肥胖對骨質(zhì)疏松調(diào)節(jié)機(jī)制的研究進(jìn)展

曾春艷 梁秀文 邱珺 朱磊 王桂卿

（呼倫貝爾市人民醫(yī)院 內(nèi)蒙古 海拉爾 021008）

引言

肥胖癥與骨質(zhì)疏松癥這兩類代謝性疾病是目前國內(nèi)外熱點關(guān)注的問題。二者嚴(yán)重影響患者健康、生活質(zhì)量及工作能力和壽命。越來越多的研究顯示：遺傳因素、環(huán)境因素可導(dǎo)致肥胖的同時也是誘發(fā)骨質(zhì)疏松的高危因素，且肥胖與骨量減少關(guān)系密切[1]。既往大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為肥胖是骨量的保護(hù)因素，但近年來越來越多的學(xué)者認(rèn)為肥胖對骨質(zhì)疏松的影響是多因素共同作用的，不能單純的將肥胖看作是骨量的保護(hù)性因素，應(yīng)從多方面進(jìn)行分析。例如Zhao等[2]通過對1998名中國人及4489名高加索白種人進(jìn)行研究，認(rèn)為在排除體質(zhì)量和機(jī)械負(fù)荷對骨量的影響后，脂肪和骨密度是呈負(fù)相關(guān)。肥胖與骨質(zhì)疏松的關(guān)系尚存在爭議，本文就肥胖對骨質(zhì)疏松的影響的相關(guān)研究做一綜述。

1.肥胖與骨質(zhì)疏松概述

肥胖癥（obesity）是體內(nèi)脂肪堆積過多和（或）分布異常、體重增加，是遺傳因素、環(huán)境因素等多種因素相互作用所引起的慢性代謝性疾病。體重指數(shù)（BMI）是評價肥胖的常用指標(biāo)。骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量降低和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨脆性增加和易于骨折的代謝性骨病。臨床上主要表現(xiàn)為骨痛和肌無力，負(fù)重能力下降或不能負(fù)重。重者可于輕微活動、創(chuàng)傷、彎腰、負(fù)重、擠壓或摔倒后發(fā)生骨折，臨床上部分患者可表現(xiàn)為駝背和胸廓畸形[3]。骨密度(bone mineral density, BMD)是評價骨質(zhì)疏松的金標(biāo)準(zhǔn)。

2.肥胖對骨質(zhì)疏松的調(diào)節(jié)機(jī)制

2.1 激素及細(xì)胞因子調(diào)節(jié)機(jī)制

2.1.1 瘦素

瘦素是肥胖基因編碼的16KD的蛋白質(zhì)，參與了體脂儲存、食物攝取與能量消耗之間的轉(zhuǎn)換，具有潛在的保護(hù)骨組織的作用，屬于白色脂肪分泌的一類激素[4]。Tang等認(rèn)為瘦素是很強(qiáng)的中樞性骨形成抑制劑，且可透過血腦屏障，通過激活下丘腦肥胖基因-Rb受體，或是通過調(diào)控NPY和Y2受體，導(dǎo)致下丘腦抑制成骨細(xì)胞因子的釋放，而這些受體是通過調(diào)節(jié)自身功能而影響骨形成，本身不會造成明顯內(nèi)分泌失衡[5]。在外周神經(jīng)系統(tǒng)中，瘦素可直接刺激骨髓質(zhì)細(xì)胞向骨細(xì)胞分化，抑制其向脂肪細(xì)胞分化。其亦能激活成骨細(xì)胞上的β2腎上腺受體，通過核轉(zhuǎn)錄因子-RANK配體途徑刺激破骨細(xì)胞的分化[6]，即通過交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)骨代謝。瘦素對骨密度影響復(fù)雜多樣，既可通過中樞系統(tǒng)間接調(diào)控，又可通過外周系統(tǒng)直接影響骨形成，瘦素與骨密度的關(guān)系尚未明確。

2.1.2 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素在脂肪細(xì)胞合成，具有抗動脈硬化、調(diào)節(jié)能量平衡、抗炎及調(diào)控骨代謝的作用。其作用機(jī)理可能如下：（1）脂聯(lián)素可以抑制破骨細(xì)胞的活性；（2）脂聯(lián)素通過誘導(dǎo)成骨細(xì)胞的分化和增殖來減少骨吸收；（3）通過脂聯(lián)素受體（AdipoR）/p38，絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，激活RANK-RANKL信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而促進(jìn)破骨細(xì)胞的激活，抑制成骨細(xì)胞骨保護(hù)素的產(chǎn)生[7]。此外，脂聯(lián)素還可通過其他方式影響骨代謝，如通過產(chǎn)生RAN-L和骨保護(hù)素、激活并且抑制NF-Kβ等方式調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞活性，阻止骨髓骨成脂獲得前脂肪細(xì)胞影響骨髓環(huán)境，這些均與骨形成有關(guān)[4]。Basurto等[23]研究結(jié)果顯示：在排除了年齡、性別、種族及吸煙和糖尿病的影響后，發(fā)現(xiàn)血清脂聯(lián)素與 BMD呈負(fù)相關(guān)，且進(jìn)一步證實脂聯(lián)素與 BMD的聯(lián)系比瘦素更緊密。

2.1.3 雌激素

雌激素不僅分布在性腺組織中，在脂肪組織中也有分布，它具有調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)換和減少破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收的作用。絕經(jīng)后婦女因卵巢功能衰退，無法分泌雌激素，則需由脂肪細(xì)胞分泌的芳香酶作用下將雄激素合成雌激素。早期骨髓基質(zhì)干細(xì)胞可直接刺激骨形成，抑制脂肪細(xì)胞分化，而雌激素的含量與骨髓基質(zhì)干細(xì)胞數(shù)量稱正相關(guān)[4]。賴玉金等[8]的研究也顯示雌二醇（E2）與BMD含量呈正向相關(guān)。E2是雌性激素中生物活性最強(qiáng)的一種，E2可通過成骨細(xì)胞的受體結(jié)合抑制破骨細(xì)胞，可直接抑制造血細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，進(jìn)而剌激破骨細(xì)胞前體增殖[9]。卵巢合成E2，E2能促進(jìn)骨鈣沉積、減少皮質(zhì)骨、松質(zhì)骨的丟失。有研究表明，婦女從更年期以后,卵巢功能減退明顯, E2水平明顯降低從而影響骨的代謝[10]。

2.1.4 其它

肥胖對骨質(zhì)疏松的影響，除以上幾種因素外，還有其他因素作用，如：胰島素能夠直接作用于成骨細(xì)胞上的受體，促進(jìn)骨細(xì)胞的生成。并且胰島素增加脂肪對骨的保護(hù)作用。其他胰源性激素如：胰淀素直接刺激成骨細(xì)胞的增殖，抑制破骨細(xì)胞和骨吸收。再如：Preptin具有刺激骨細(xì)胞的分化，增殖和生存的作用，但并不影響破骨細(xì)胞的活動。IGF-1能刺激成骨細(xì)胞活動，隨后促進(jìn)基質(zhì)形成并且抑制骨膠原降解，故瘦素與 IGF-1可做為婦女骨質(zhì)疏松早期篩查的指標(biāo)，其改變可較骨密度明顯減少早20年左右[4]。

2.2 肥胖的非激素因素對骨質(zhì)疏松的影響

骨質(zhì)疏松癥與肥胖的關(guān)系是多種因素共同介導(dǎo)的，不僅與脂肪量有關(guān)，同樣與脂肪的分布有十分密切的關(guān)系。而脂肪的分布與性別也有一定的相關(guān)性，在男性脂肪分布多見于“腹型”或“中心性”肥胖。女性肥胖多為“外周性”肥胖[3]。馬春明等[11]對肥胖患者與骨質(zhì)疏松的關(guān)系進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)腹型肥胖與骨礦鹽質(zhì)量（BMC）呈負(fù)相關(guān)，而軀干脂肪質(zhì)量/總體脂肪與BMD呈負(fù)相關(guān)，并提出向心性的脂肪分布可影響并導(dǎo)致骨量減少。沈蕓等[12]研究也發(fā)現(xiàn)，中青年人群的腰圍及腰臀比是與BMD呈負(fù)相關(guān)；而在老年人群，腰圍及腰臀比與BMD無相關(guān)性，進(jìn)而提示腹型肥胖可能是骨質(zhì)疏松的高危因素。

2.2.1 腹型肥胖中腰周脂肪與髖周脂肪對比

徐君翔等[1]提出脂肪的分布部位不同，而腹型肥胖中脂肪沉積的部位對骨密度的影響也存在一定的差異。在控制了年齡及體重等相關(guān)變量后，對 12285名體檢人員的髖部及腰椎部脂肪分布與骨密度進(jìn)行分析，其結(jié)果顯示髖部的脂肪比與骨密度的負(fù)相關(guān)性顯著。而腰椎脂肪比與骨密度的相關(guān)性比較復(fù)雜，在男性BMI較小的人群中，腰椎周圍脂肪比和腰椎骨密度甚至呈正相關(guān)；而男性腰周周圍脂肪比例高的人群，其骨密度平均值較低。徐君翔認(rèn)為：“這可能是由于腰椎和髖部周圍脂肪的組成成分不同，髖部的脂肪是以皮下脂肪為主，腰椎所在的腹部脂肪層包括了腹腔內(nèi)的內(nèi)臟脂肪和腹部的皮下脂肪兩部分，其原因可能是由于皮下脂肪較腹腔內(nèi)的脂肪有更多的性激素受體，能結(jié)合更多的性激素，造成髖部皮下脂肪多的人體內(nèi)游離的性激素水平低，直接影響骨量的形成”[1]。而腹部的脂肪其分泌激素及細(xì)胞因子對骨密度的影響仍沒有定論。

2.2.2 皮下脂肪與內(nèi)臟脂肪對比

近年來的諸多研究顯示：皮下脂肪組織（subcutaneous adipose tissue, SCAT）與內(nèi)臟脂肪（visceral adipose tissue, VAT）對骨質(zhì)疏松的影響是有顯著差異的[13-14]。人體的后背、臀部及腹前壁等組織的脂肪組織占總脂肪量的 80%以上，以SCAT為主；分布在大網(wǎng)膜及腸系膜的VAT則不足20%。但VAT的血流供應(yīng)及神經(jīng)分布遠(yuǎn)較SCAT豐富，SCAT的靜脈回流入體靜脈。而VAT產(chǎn)生的FFA和脂肪因子可通過門靜脈回流到達(dá)肝臟。另外，VAT的脂肪細(xì)胞還可分泌多種激素及細(xì)胞因子，如：瘦素、脂聯(lián)素、炎性因子如如 IL-1、腫瘤壞死因子及IL-6等。Campos RM等[15]的研究結(jié)果表明：內(nèi)臟脂肪與骨密度呈負(fù)相關(guān)。Ackerman KE等[16]也證實青年女性骨密度與皮下脂肪呈正相關(guān)，而與內(nèi)臟脂肪呈負(fù)相關(guān)。在國內(nèi)，楊威等人[17]就骨質(zhì)疏松癥患者內(nèi)臟脂肪面積與骨密度相關(guān)性進(jìn)行研究，結(jié)果顯示：SCAT、體質(zhì)指數(shù)均與骨密度呈正相關(guān)，其中SCAT與骨密度相關(guān)性較體質(zhì)指數(shù)高，VAT與骨密度呈負(fù)相關(guān)[17]。楊威等研究結(jié)果與國外部分學(xué)者的研究結(jié)果，即中心性肥胖可導(dǎo)致骨量減少和骨質(zhì)疏松的觀點是一致的[22]。

2.2.3 肥胖患者性別對骨質(zhì)疏松的影響

性別的差異也會影響脂肪與骨密度之間的關(guān)系。徐君翔的研究顯示，“在BMI高的組中，女性髖部脂肪比和骨密度的負(fù)相關(guān)性更顯著，在BMI＜20kg/㎡組中，兩者之間無有統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性；在BMI＞25kg/㎡組中，髖部的脂肪比和髖部骨密度間負(fù)相關(guān)，髖部的脂肪比和腰椎骨密度之間的負(fù)相關(guān)均為最顯著；但在男性中，髖部的脂肪比和腰椎骨密度的負(fù)相關(guān)性在BMI較小的組中更為顯著”[1]。提示髖部脂肪比和骨密度之間的關(guān)系存在性別差異。（這種差異的原因可能是女性體重的增加是以脂肪增多為主，髖部及腰椎周圍的脂肪比與BMI的增加成正相關(guān)。男性BMI的升高的同時，腹部的脂肪明顯高于髖部的脂肪增高，且髖部脂肪的比例變化較小，同時又肌肉組織的增加。肌肉組織對骨密度的作用大于脂肪對于骨密度的作用，因而，在男性中，BMI高的人群，髖部脂肪比例增加，但體重、肌肉組織等有利骨密度的因素部分抵消了脂肪對骨密度的不利效應(yīng)。

2.2.4 體質(zhì)量中的不同組成成分對骨質(zhì)疏松的影響

“大量研究雖已證實體質(zhì)量是BMD的預(yù)測因子，但不能簡單地將肥胖看為骨骼的保護(hù)因子”[11]。目前研究顯示臨床評估肥胖的常用指標(biāo)BMI有較大的局限性。人體重量主要由肌肉和脂肪等軟組織組成（大約占 95%），其中肌肉組織占據(jù)了很大的比例，而BMI無法對兩者進(jìn)行區(qū)分，故有學(xué)者認(rèn)為BMI高，存在兩種狀況：脂肪為主的肥胖和肌肉為主的強(qiáng)壯。既往研究顯示：“BMI高的人骨密度值也高，提示BMI高是骨量的保護(hù)性因素。但不同體成分與BMD關(guān)系尚無一致結(jié)論，有學(xué)者認(rèn)為脂肪是BMD的主要影響因素”[18-19]，也有學(xué)者認(rèn)為：“肌肉組織與BMD的關(guān)系更顯著，提示肌肉組織對于骨密度有保護(hù)作用，主要肌肉組織存在就會有收縮牽拉作用力，這種機(jī)械應(yīng)力和體重機(jī)械負(fù)荷一同促進(jìn)骨密度增加”[20]。還有學(xué)者認(rèn)為：“此關(guān)系存在性別差異，男性全身BMD增高與肌肉量增加有關(guān)，而女性BMD增加則主要與脂肪量有關(guān)”[21]。故 BMI高的患者骨密度值是由于肌肉還是由于脂肪組織目前仍有待進(jìn)一步研究。

3.小結(jié)

本文對國內(nèi)外多項研究結(jié)果進(jìn)行整理分析，發(fā)現(xiàn)肥胖仍是骨質(zhì)疏松的高危因素，并且多種激素及因子對骨質(zhì)疏松均有一定影響，影響機(jī)制較明確，尤其是在肥胖患者中這種影響更明顯。但臨床尚缺乏有關(guān)肥胖與骨質(zhì)疏松相關(guān)性的預(yù)測指標(biāo)或是生物學(xué)因子檢測，臨床仍主要以影像學(xué)評估骨質(zhì)疏松，其準(zhǔn)確性受多種因素影響，如骨量、脂肪含量等，尤其是對肥胖患者骨密度的評估不能單純依靠影像學(xué)指標(biāo)，故臨床亟需能全面反映患者全身骨質(zhì)情況的檢測指標(biāo)，以期能早期預(yù)測骨質(zhì)疏松發(fā)生風(fēng)險。

肥胖與骨質(zhì)疏松的關(guān)系復(fù)雜多樣，兩者之間共享著某些環(huán)境因素和遺傳因素。而且肥胖也與多種疾病并存，并提示可能與 2型糖尿病、血脂異常、高血壓、冠心病、卒中、腫瘤等密切相關(guān)，這些不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量、降低患者壽命，并且增加骨質(zhì)疏松的發(fā)生風(fēng)險。因此，在今后的肥胖與骨質(zhì)疏松的相關(guān)性研究中，上述因素同樣需要引起重視。