高頻rTMS對(duì)慢性精神分裂癥陰性癥狀的遠(yuǎn)期康復(fù)作用

徐清，張玉琦，程灶火

精神分裂癥患者很多遷延不愈，最后發(fā)展為慢性精神分裂癥，主要以陰性癥狀為主，抗精神病藥治療陰性癥狀的療效欠佳[1]，研究發(fā)現(xiàn)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)能改善精神分裂癥患者陰性癥狀[2-5]，其中較多研究采用高頻10Hz rTMS模式[2-4]，但觀察時(shí)間較短，一般僅觀察4周即結(jié)束，鮮有報(bào)道10Hz rTMS模式的遠(yuǎn)期療效。本研究隨訪14周來(lái)研究高頻10Hz rTMS模式對(duì)慢性精神分裂癥陰性癥狀的康復(fù)作用，探討其遠(yuǎn)期療效及安全性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年2月～2014年10月在無(wú)錫市精神衛(wèi)生中心住院的慢性精神分裂癥患者60例。均符合中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(CCMD-3)精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；年齡18～65周歲，性別不限；病程至少持續(xù)2年；近1月病情及用藥相對(duì)穩(wěn)定；陽(yáng)性與陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)的陽(yáng)性癥狀因子總分<24 分，陰性癥狀因子總分≥20 分，其中N1-N7 中至少有一項(xiàng)≥4分(代表中度或重度)或者陰性癥狀評(píng)定量表(Scale for the Assessment of Negative Symptoms，SANS)≥35分[7]；受試者或監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。排除體內(nèi)有金屬物品的；做過(guò)導(dǎo)管支架介入手術(shù)者、耳蝸植入物者；合并其他嚴(yán)重精神疾??；1個(gè)月內(nèi)有腦卒中者；有腦外傷史、有癲癇史；患有嚴(yán)重或不穩(wěn)定的軀體疾病；入組前一個(gè)月內(nèi)進(jìn)行過(guò)改良電抽搐治療；試驗(yàn)開(kāi)始前30天內(nèi)酗酒或者試驗(yàn)前6個(gè)月內(nèi)存在酒精或藥物依賴者。本研究通過(guò)無(wú)錫市精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。60例隨機(jī)分為2組各30例。①觀察組，男15例，女15例；年齡(46.81±6.67)歲；病程(11.62±3.71)年；藥物治療劑量(折合氯丙嗪等價(jià)劑量)平均(277.52±14.15)mg/d。②對(duì)照組，男17例，女13例；年齡(44.70±6.43)歲；病程(12.82±3.48)年；藥物治療劑量(折合氯丙嗪等價(jià)劑量)平均(275.19±15.50)mg/d。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法 2組患者使用原有抗精神病藥物種類(lèi)和劑量不變，采用丹麥Tonica Elektvonik A/S公司生產(chǎn)的MagPro R30型經(jīng)顱磁刺激器，線圈為蝶形線圈MCF-B65，線圈表面產(chǎn)生1.2T的磁場(chǎng)。線圈正面放在左側(cè)前額葉皮質(zhì)區(qū)(dorsolateral prefrontal codex，DLPFC)部位并與治療部位頭皮相切。觀察組刺激頻率為10Hz，每個(gè)序列連續(xù)刺激50次，每個(gè)序列刺激時(shí)間4.9s，使用50個(gè)治療序列，序列間隔10s，每次治療共計(jì)2500次刺激，刺激強(qiáng)度為80%運(yùn)動(dòng)閾值(motor threshold,MT)；對(duì)照組采用假刺激，即反轉(zhuǎn)刺激磁頭，與頭皮成180°，其他參數(shù)的設(shè)置方法和觀察組一致。以上治療均每天1次，每周5次，共2周。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 采用PANSS量表和SANS量表評(píng)定療效[8]，由不參加治療且有經(jīng)驗(yàn)的2名主治醫(yī)師在治療前1天、治療后2周、治療后14周各評(píng)定1次。一致性檢驗(yàn)kappa值為PANSS 0.86、SANS 0.91。PANSS總分包括陽(yáng)性因子分、陰性因子分和一般精神病理因子分，每個(gè)條目均從無(wú)癥狀到極嚴(yán)重，按1～7級(jí)評(píng)分。SANS量表共24項(xiàng)，每項(xiàng)按0～5級(jí)評(píng)分。上述兩個(gè)量表分?jǐn)?shù)越低，表示效果越好。入組患者治療前后分別檢查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、腦電圖各1次。每次治療前及治療結(jié)束時(shí)測(cè)心率、血壓。

2 結(jié)果

治療2周后及隨訪14周后，觀察組PANSS總分及陰性因子分、SANS總分均較治療前及對(duì)照組明顯降低(均P<0.01)，觀察組治療前后各時(shí)間點(diǎn)PANSS陽(yáng)性因子分及一般精神病理因子分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)照組治療前后各時(shí)間點(diǎn)PANSS總分及各因子分、SANS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

在治療過(guò)程中，2組腦電圖較治療前無(wú)明顯變化，未發(fā)現(xiàn)明顯棘波、慢波等，未有癲癇發(fā)作發(fā)生，偶有短期一過(guò)性頭部不適(觀察組1例，對(duì)照組1例)外，未見(jiàn)有其他不適反應(yīng)。2組每次治療前后血壓、心率均無(wú)明顯異常。

表1 2組PANSS、SANS量表評(píng)分治療前后比較 分，

與治療前及對(duì)照組比較，aP<0.01

3 討論

精神分裂癥患者嚴(yán)重的陰性癥狀導(dǎo)致患者社會(huì)功能減退，給家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。rTMS是在經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的新的神經(jīng)電生理治療技術(shù)。將rTMS作用于特定的大腦皮層區(qū)域，能改善局部腦血流，進(jìn)而改善腦代謝。目前認(rèn)為大腦前額葉區(qū)的多巴胺代謝功能低下與精神分裂癥患者的陰性癥狀有關(guān)。有研究顯示TMS能夠調(diào)節(jié)大腦的多種生化遞質(zhì)、酶的代謝及遞質(zhì)受體結(jié)合力等，如多巴胺、多巴胺受體、γ-氨基丁酸(γ-GABA)及5-羥色胺(5-HT)[9-10]。Zangen等[11]發(fā)現(xiàn)TMS可以增加大鼠額葉區(qū)多巴胺和谷氨酸的釋放，但不會(huì)影響乙酰膽堿的釋放。rTMS還可以改變個(gè)體大腦的興奮/抑制性遞質(zhì)水平，例如能直接調(diào)節(jié)GABA類(lèi)神經(jīng)元相關(guān)運(yùn)動(dòng)中樞的興奮性[9]。當(dāng)個(gè)體谷氨酸濃度含量很低時(shí)，短期和長(zhǎng)期rTMS都可以明顯增加谷氨酸的濃度[12]。這些研究就在一定程度上解釋了為什么rTMS能改善精神分裂癥患者陰性癥狀。

目前研究發(fā)現(xiàn)10Hz rTMS、20Hz rTMS、θ短陣快速脈沖模式均能改善精神分裂癥患者陰性癥狀[2-5]，但遠(yuǎn)期療效如何，未見(jiàn)隨訪報(bào)道。rTMS刺激頻率越高，刺激間隔時(shí)間越短，刺激串?dāng)?shù)越多，甚至有些研究嘗試大腦雙側(cè)刺激，安全性就越差。故本研究嘗試采用10Hz頻率rTMS改善精神分裂癥的陰性癥狀，觀察其遠(yuǎn)期康復(fù)作用，發(fā)現(xiàn)其在高頻10Hz rTMS治療后14周，陰性癥狀未明顯加重，PANSS量表陰性因子分、SANS總分較治療前仍明顯降低，提示10Hz頻率rTMS改善慢性精神分裂癥的陰性癥狀遠(yuǎn)期療效可。在本研究中，有2例一過(guò)性頭部不適，可能與頭皮肌肉緊張性收縮有關(guān)，持續(xù)時(shí)間不長(zhǎng)，說(shuō)明rTMS作為一種無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛的治療手段，有較好的安全性。

綜上所述，10Hz rTMS模式能改善慢性精神分裂癥患者陰性癥狀，有一定的遠(yuǎn)期療效，安全性較好，但本研究的樣本數(shù)量較少，隨訪的時(shí)間有限，今后需大樣本、更長(zhǎng)的隨訪進(jìn)一步驗(yàn)證rTMS對(duì)精神分裂癥患者陰性癥狀及遠(yuǎn)期康復(fù)作用。

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