菊粉對(duì)血脂代謝的影響機(jī)制進(jìn)展

嚴(yán) 銳，謝 萍

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院心內(nèi)1科，甘肅 蘭州 730000)

菊粉對(duì)血脂代謝的影響機(jī)制進(jìn)展

嚴(yán) 銳1，謝 萍2△

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院心內(nèi)1科，甘肅 蘭州 730000)

高脂血癥是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素，與冠心病、中風(fēng)及股動(dòng)脈狹窄等病癥息息相關(guān)，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康，現(xiàn)有研究表明菊粉果聚糖調(diào)節(jié)高脂血癥的作用，其機(jī)理復(fù)雜，對(duì)菊粉果聚糖調(diào)節(jié)高脂血癥作用及機(jī)理進(jìn)行了綜述。

高脂血癥；菊粉；心血管疾病

高脂血癥是一種常見(jiàn)的疾病，其臨床表現(xiàn)為高膽固醇血癥（TC升高）和高甘油三酯（TG升高）血癥，或二者兼有，近期人類(lèi)基因組研究表明人類(lèi)有95個(gè)基因位點(diǎn)與脂質(zhì)代謝有關(guān)[1],研究表明，血脂異?？蓪?dǎo)致全身動(dòng)脈粥樣硬化，是冠心病，腦卒中等心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素[2]，流行病學(xué)研究表明，每年約有700萬(wàn)人死于心腦血管疾病，占全球每年死亡總?cè)丝诘?9%[3]，預(yù)計(jì)至2030年，患有心血管疾病的人數(shù)將高達(dá)2330萬(wàn)之多[4]。

目前發(fā)現(xiàn)的治療心血管疾病的藥物因制作成本高，副作用多，導(dǎo)致患者依從性差而不能廣泛應(yīng)用。那些富含Ω3脂肪酸[5]、抗氧化劑[6]、膳食纖維[7]和益生菌[8]的功能性食品以其成本低、副作用少的特點(diǎn)受到學(xué)者們的關(guān)注且已被廣泛用于防治由高脂血癥引起的心血管疾病[9,10]中去，菊粉果聚糖以其可直接作用血脂代謝過(guò)程而作為食品中脂質(zhì)成分的替代品[11]。此外菊粉果聚糖因其存在很多制作工藝和營(yíng)養(yǎng)優(yōu)勢(shì)被食品廣泛應(yīng)用[12]。本文就菊粉調(diào)節(jié)高脂血癥作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 菊粉的結(jié)構(gòu)

菊粉,又名菊糖，由1-70個(gè)D-果糖經(jīng) (1→2)糖苷鍵連接而成的鏈狀多糖，其末端常含一個(gè)葡萄糖基[11]，菊粉中所含果聚糖以聚合程度分為三類(lèi)：高聚合度菊粉（Highpolymerization ilulin，HPI），低聚果糖（oligfructose,OFS）,混合型果糖[11,13]。

菊粉是一種非消化性寡糖(NDO)。在自然界中大約有36000種植物,包括雙子葉植物中的菊科、橘?？啤埬懣频?1個(gè)科以及單子葉植物中的百合科、禾本科,都含有豐富的菊粉[14]據(jù)Letexier等[15]報(bào)道，菊粉果聚糖所帶來(lái)的調(diào)節(jié)血脂的作用依賴(lài)于加入食品中菊粉果聚糖的種類(lèi)和研究中動(dòng)物或人的生理狀況。

2 菊粉降血脂的作用機(jī)制

2.1 降低肝內(nèi)脂肪生成

研究表明，服用含有菊粉的食品的動(dòng)物或人可降低血清中的甘油三脂的含量[15-18]，其機(jī)制為：菊粉果聚糖可以抑制參與脂質(zhì)合成的相關(guān)酶類(lèi)在肝臟中的表達(dá)，減少脂肪酸的從頭合成[19]。Delzenne和Kok等[20]發(fā)現(xiàn)經(jīng)菊粉飼養(yǎng)的大鼠肝臟中脂肪酸合成酶的mRNA數(shù)量減少了40%，肝臟中乙酰輔酶A羧化酶、脂肪酸合成酶、蘋(píng)果酸酶、ATP-檸檬酸裂解酶和葡萄糖-6磷酸脫氫酶等參與脂質(zhì)合成過(guò)程的酶活性顯著降低[20,21]。而酶的基因表達(dá)的增減與其活性的高低呈正相關(guān)[19]，這些結(jié)果可以證實(shí)菊粉果聚糖可改變參與肝臟甘油三酯合成的酶的基因表達(dá)從而降低甘油三酯的水平。

2.2 增加肝外組織對(duì)血脂的分解作用：

Delzenne等[20]發(fā)現(xiàn)，因?yàn)闊o(wú)法改變?nèi)鈮A轉(zhuǎn)運(yùn)酶的活性，菊粉不能促進(jìn)肝臟對(duì)脂肪的水解，卻可以通過(guò)肝外組織對(duì)脂肪的分解從而降低血清甘油三酯水平的假設(shè)[22,23]。

Everard等[17]發(fā)現(xiàn)菊粉可降低ob/ob大鼠血清和

肌肉中的甘油三酯含量，其機(jī)制為：菊粉可增加肌肉組織中脂蛋白酶活性，而脂蛋白酶是存在于脂蛋白微粒中分解甘油三酯分子的酶[17]。

2.3 促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)基因腸肽的產(chǎn)生

研究表明菊粉可促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)基因胃腸肽的產(chǎn)生進(jìn)而降低脂質(zhì)含量[16,24,25]。

胰高血糖素原由腸粘膜上的L細(xì)胞產(chǎn)生并通過(guò)酶原轉(zhuǎn)化酶I（prohormone convertase I,PCI）[26]轉(zhuǎn)化為胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide1，GLp-1）和胰高血糖素樣肽-2（glucagon-like peptide2,GLP-2），腸黏膜上的K細(xì)胞合成胃抑肽（gastric inhibitory polypeptide,GIP）[19,26],胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和胃抑素（GIP）的主要功能是刺激餐后胰腺β細(xì)胞對(duì)胰島素的分泌，影響血糖與血脂的代謝[26]。另外，胃抑素可直接影響脂肪細(xì)胞中脂蛋白酶（LPL）和脂肪酸合成酶（FAS）的活性和胰高血糖素樣肽的產(chǎn)生和分泌[20,23]。這種肽具有調(diào)節(jié)食物攝入的活性，胰高血糖素樣肽-2（GLP-2）的主要功能作用于腸道局部，與細(xì)胞增殖有關(guān)并可抑制胃排空，因而也起到攝食的調(diào)節(jié)作用[27]。這些生物活性肽均易受到由腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生的二肽基肽酶IV（dipeptidyl peptidase-IV,DPP-IV）的抑制作用[26]。

Cani等[27]發(fā)現(xiàn)以菊粉可增加動(dòng)物近端結(jié)腸局部及血清中的胰高血糖素樣肽-1含量而降低二肽基肽酶IV的含量。同時(shí)，經(jīng)過(guò)鏈霉素結(jié)合喂食低聚果糖的糖尿病動(dòng)物血清胰高血糖素樣肽-1的濃度比單純使用鏈霉素治療的動(dòng)物高出4倍，而體重則較單純鏈霉素治療組下降60%。

2.4 對(duì)血糖和胰島素水平的調(diào)節(jié)

眾所周知，高血糖可增加脂肪酸合酶的基因表達(dá)，從而對(duì)血脂有強(qiáng)大的影響[20]由此導(dǎo)致的胰島素分泌增加對(duì)脂肪的合成也有很大影響，它們?cè)谘逯械乃皆礁咄ǔ１砻魇寡拇x能力越差。

Cani等[16]發(fā)現(xiàn)菊粉可提高動(dòng)物糖耐量和餐后胰島素水平，降低餐后血糖。其機(jī)制可能菊粉促進(jìn)短鏈脂肪酸丁酸鹽合成有關(guān)，丁酸鹽是一種可以抑制糖原異生過(guò)程的物質(zhì)，它可轉(zhuǎn)化為甲基丙二酰輔酶A和枸櫞酸輔酶A，并可抑制焦葡萄糖羧激酶的活性。這種短鏈脂肪酸也可以通過(guò)減少肝臟枸櫞酸鹽加強(qiáng)葡萄糖的酵解，枸櫞酸鹽是一種抑制磷酸果糖激酶的物質(zhì)[29]。

2.5 增加糞便中膽汁鹽和膽固醇的排出

人體膽固醇最主要的排出方式是膽汁酸，因?yàn)槟懝檀际呛铣赡懼岬闹饕煞?，隨著膽汁酸排出的增加，僅有極少的膽固醇和膽汁酸通過(guò)腸肝循環(huán)回收入肝進(jìn)行膽汁酸的從頭合成。因而，膽汁酸的合成有助于降低血清及肝臟中膽固醇的含量。

實(shí)驗(yàn)證明，菊粉可增加膽汁酸的排出，其機(jī)制為：菊粉可經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)生有機(jī)酸，降低腸道PH值，使膽汁酸酸變得不可溶解，并隨糞便排出減少腸道對(duì)膽汁酸的重吸收[30-32]。

Trautwein等[33]對(duì)以菊粉喂養(yǎng)后的動(dòng)物膽囊中膽汁酸成分進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與甘氨酸結(jié)合的膽汁酸較牛磺酸結(jié)合的膽汁酸的比例高，脫氧牛磺酸的比例較未服用的動(dòng)物低，根據(jù)研究者們發(fā)現(xiàn)，脫氧?；撬崮懼釋?duì)肝臟合成膽汁有很強(qiáng)的抑制作用。

2.6 增加短鏈脂肪酸合成

短鏈脂肪酸（丙酸鹽、丁酸鹽和乙酸鹽）是非消化性碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵的最終產(chǎn)物[34]，例如菊粉，所產(chǎn)生的短鏈脂肪酸的多少取決于于參與發(fā)酵過(guò)程的果糖種類(lèi)和微生物類(lèi)型[35]。

Daubioul等[20]發(fā)現(xiàn)，菊粉可增加Zuck大鼠肝門(mén)靜脈中短鏈脂肪酸丙酸鹽的含量，從而抑制脂肪的合成[20]。根據(jù)Arora等[36]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)丙酸鹽達(dá)到0.1mmol/ L時(shí)在可抑制膽固醇和甘油三酯的合成。其機(jī)制是，丙酸鹽可抑制3-羥基-甲基-3-戊二?；o酶A（MHC-COA）還原酶的活性而降低血清膽固醇的水平，重新分配血漿中的膽固醇入肝，也能通過(guò)刺激7-α羥檸檬酸輔酶A的活性增加膽汁酸的合成與分泌。還可抑制參與腸道膽固醇生物合成酶的基因的表達(dá)[36]。同時(shí)短鏈脂肪酸也與細(xì)胞質(zhì)基因胃腸肽合成的增加有關(guān)并且可以改善血糖和胰島素的水平[29]。

2.7 影響多胺類(lèi)物質(zhì)的合成

菊粉果聚糖不僅能增加短鏈脂肪酸的合成，而且可以增加某些胃腸多胺類(lèi)的產(chǎn)生[23]，這些分子通常與維持腸道細(xì)胞穩(wěn)態(tài)有關(guān)，并由鳥(niǎo)氨酸脫羧酶活化[37]，其機(jī)制是，機(jī)制是菊粉果聚糖可以通過(guò)增加短鏈脂肪酸的合成增加腸壁酶（如鳥(niǎo)氨酸脫氫酶）的活性改變腸道多胺類(lèi)的產(chǎn)生[37]。

Delzenne等[37]發(fā)現(xiàn)，10%菊粉可降低大鼠肝門(mén)靜

脈的精胺濃度，這與肝臟甘油三酯合成的降低相關(guān)因?yàn)榫房稍黾痈视?3-磷酸脂?；D(zhuǎn)移酶和磷酸水解酶的活性，促進(jìn)脂肪酸酯化。

2.8 增加雙歧桿菌的數(shù)量：

雙歧桿菌是腸道微生物中的一種厭氧菌，眾所周知，雙歧桿菌對(duì)人體有很多益處，如免疫激活、抗癌活性、抑制腸道病原微生物的生長(zhǎng)，產(chǎn)生短鏈脂肪酸，維生素及氨基酸等[38]，并可抑制初級(jí)膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級(jí)膽汁酸。

菊粉可增加腸道雙歧桿菌的數(shù)量進(jìn)而增加短鏈脂肪酸的合成，人體和動(dòng)物的相關(guān)研究都證實(shí)了菊粉果聚糖可增加雙歧桿菌在腸道微生物中的比例[17,39]。

Roberfroid等[13]發(fā)現(xiàn)，發(fā)酵過(guò)程中，菊粉的劑量、時(shí)期，和部位（近端或遠(yuǎn)端結(jié)腸）及腸道微生物的種類(lèi)都是直接影響腸道微環(huán)境的重要因素。這些因素直接導(dǎo)致不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

3 展望

綜上所述菊粉降低血脂的基本作用機(jī)制有：減少負(fù)責(zé)血脂從頭合成的肝酶基因的表達(dá)，促進(jìn)外周組織對(duì)脂質(zhì)的分解，促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)基因肽的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)血糖和胰島素水平，增加糞便中膽汁鹽和膽固醇的排出，促進(jìn)雙歧桿菌的數(shù)量和短鏈脂肪酸的合成等。但尚無(wú)明確的定論。

菊粉可促進(jìn)血脂及血糖的代謝，為以高脂血癥為主要臨床表現(xiàn)的具備多種心血管疾病的患者的非藥物控制血脂及防治其引起的動(dòng)脈粥樣硬化提供了新的靶點(diǎn)及治療策略。但是對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，適合于防治高脂血癥的菊粉種類(lèi)及劑量、劑型的選擇尚無(wú)定論， 需要對(duì)其成分進(jìn)一步量化并進(jìn)行深入的臨床觀察以得出明確的結(jié)論。

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△通訊作者：謝萍，甘肅省人民醫(yī)院心內(nèi)1科主任，Pingxie66@163.com。