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    5-氨基水楊酸在炎癥性腸病中的應(yīng)用

    2016-03-13 16:00:14李世榮盛劍秋
    胃腸病學(xué) 2016年4期
    關(guān)鍵詞:炎癥性腸病治療

    李 舒 李世榮 盛劍秋

    北京軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科(100700)

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    5-氨基水楊酸在炎癥性腸病中的應(yīng)用

    李舒李世榮盛劍秋*

    北京軍區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科(100700)

    摘要5-氨基水楊酸(5-ASA)為治療炎癥性腸病(IBD)的一線藥物,其治療輕、中度潰瘍性結(jié)腸炎具有安全、有效、耐受性良好等特點。近年5-ASA新制劑和新劑型不斷涌現(xiàn),進一步擴大了治療適應(yīng)證。本文就各種5-ASA制劑的特點及其臨床應(yīng)用作一綜述。

    關(guān)鍵詞氨基水楊酸類;炎癥性腸?。恢委?/p>

    炎癥性腸病(IBD)是一種病因未明的慢性非特異性炎癥性腸道疾病,包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。目前IBD的藥物治療主要用于控制炎癥。5-氨基水楊酸(5-ASA)一直為治療輕、中度UC的一線藥物,療效顯著;但對CD的療效和防止復(fù)發(fā)的作用有較大爭論。

    近年,UC的治療目標(biāo)從最初的癥狀控制和臨床緩解轉(zhuǎn)變?yōu)槟壳暗酿つび?、維持緩解、提高生活質(zhì)量以及避免傷殘[1],其中黏膜愈合[2]和維持治療在IBD治療中的重要性已引起重視。以往普遍認(rèn)為緩解期UC患者出現(xiàn)癥狀時才需治療,目前越來越多的研究支持正確的維持治療才可獲得長期緩解。臨床實踐提示,癥狀通常不能代表腸黏膜的恢復(fù)情況,癥狀消失而黏膜病變并未消失,而癥狀存在也不一定說明疾病處于活動期。雖然5-ASA治療IBD的作用已得到肯定,但其在誘導(dǎo)和維持緩解方面仍有許多值得討論之處,需深入了解5-ASA的不同制劑和不同類型的適應(yīng)證,把握藥物的使用方法,從而提高療效。

    一、5-ASA制劑特點及其臨床適用范圍

    最先用于UC治療的5-ASA類藥物為柳氮磺吡啶(sulfasalazine, SASP),其一度是輕、中度UC誘導(dǎo)和維持緩解的一線藥物,口服后大部分到達(dá)結(jié)腸,經(jīng)細(xì)菌分解為5-ASA和磺胺吡啶。然而,由于磺胺的毒性作用,15%~45%的患者出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)[3],甚至不能耐受而難以長期服用,因此,SASP僅適合輕度UC患者短期服用。

    臨床應(yīng)用最多的不含磺胺的5-ASA制劑為美沙拉嗪,常見劑型為腸溶控釋型,當(dāng)腸道pH接近7時釋放5-ASA,使其在回腸末端和近端結(jié)腸發(fā)揮作用,適合病變位于回腸末端和右半結(jié)腸的患者。另一種美沙拉嗪控釋劑型是以纖維素膜包裹的5-ASA微球,可在整個腸道持續(xù)釋放,適用于小腸病變者。5-ASA前體藥物系5-ASA與不活躍的前體藥物相結(jié)合的腸溶制劑,口服達(dá)到結(jié)腸后,釋放5-ASA,適用于控釋劑型效果不佳的患者。此外,近年已有以Apriso和Lialda為代表的新型制劑,分別在pH≥6和7時釋放,最大優(yōu)勢為可在結(jié)腸均勻釋放,每天僅需服用一次。

    二、5-ASA在UC中的應(yīng)用

    較早的meta分析[4]包括了8項隨機對照試驗,共納入1 007例輕中度UC患者,分別口服5-ASA和安慰劑,結(jié)果顯示口服5-ASA超過2 g者的臨床緩解率較安慰劑更高。有研究[5]對口服不同劑量5-ASA患者腸道同一部位取材,口服高劑量的患者腸道黏膜5-ASA濃度高于低劑量者。而黏膜內(nèi)5-ASA濃度與黏膜炎癥呈負(fù)相關(guān)[6]。口服5-ASA劑量從1.2 g/d增至2.4 g/d,組織內(nèi)藥物濃度相應(yīng)升高,且療效明顯提高[7]。近期研究顯示,中度UC患者口服4.8 g/d美沙拉嗪的效果明顯優(yōu)于口服2.4 g/d者[8],且這兩種劑量對輕度UC的療效相似[9]。Lichtenstein等[10]的研究表明,以高劑量美沙拉嗪(4.8 g/d)治療UC 6周,腸黏膜愈合率較高(80%)。因此,高劑量5-ASA有利于癥狀緩解和黏膜愈合。但由于個體差異、腸道傳輸時間、pH狀態(tài)、黏膜滲透能力、疾病活動度、腸內(nèi)酶活性、藥物穿透力、藥物劑型均可影響?zhàn)つ?nèi)藥物濃度,故療效欠佳并不完全決定于藥物劑量。

    此外,臨床上常忽略不同患病部位的療效與所用藥物劑型的關(guān)系,常一概選擇口服途徑。據(jù)研究顯示,遠(yuǎn)端UC局部應(yīng)用美沙拉嗪的效果遠(yuǎn)優(yōu)于口服用藥[11]。我國最新治療指南(2012年版)特別提出遠(yuǎn)端UC的治療方式:病變局限于直腸或直乙結(jié)腸者,強調(diào)局部用藥;結(jié)腸兩端受累者,應(yīng)口服與局部聯(lián)合用藥。栓劑僅在直腸持續(xù)釋放,美沙拉嗪泡沫劑可達(dá)近端乙狀結(jié)腸,而液體灌腸劑則可達(dá)結(jié)腸脾曲。因此,UC患者可根據(jù)病變范圍選擇局部用藥的種類。

    近年研究[5]發(fā)現(xiàn),腸黏膜5-ASA濃度與UC內(nèi)鏡、組織學(xué)評分和sIL-2R呈負(fù)相關(guān),鏡下黏膜愈合者的黏膜內(nèi)5-ASA濃度明顯高于活動期患者。栓劑或灌腸液能使藥物直接作用于病變部位的黏膜和黏膜下層,局部藥物濃度高,能最大程度改善腸黏膜炎性狀態(tài)和損傷黏膜的微循環(huán),有助于損傷愈合。

    IBD活動期的治療終點是達(dá)到內(nèi)鏡下黏膜愈合,而疾病進入緩解期后,提高用藥依從性是防止疾病復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。一項回顧性研究[12]納入了13 062例UC患者,中位隨訪6.1年,結(jié)果顯示依從性較低者UC復(fù)發(fā)風(fēng)險增加1.17倍。因此,強調(diào)5-ASA維持治療對減少UC復(fù)發(fā)尤其重要。

    三、5-ASA在CD中的應(yīng)用

    5-ASA對活動期CD患者的療效存在爭議,可能與其局部作用于腸道黏膜而不能達(dá)到CD累及深度有關(guān)。一項口服美沙拉嗪治療活動期CD與安慰劑比較的研究[13]發(fā)現(xiàn),美沙拉嗪組CDAI評分明顯降低,緩解率更高。一項meta分析[14]顯示,5-ASA可防止CD術(shù)后緩解者的復(fù)發(fā)。5-ASA預(yù)防CD復(fù)發(fā)的效果不如硫唑嘌呤,但硫唑嘌呤可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)[15],故多選擇美沙拉嗪用于CD緩解期的維持治療。但有研究[16]表明5-ASA維持CD緩解的療效并不優(yōu)于空白對照組。另一項meta分析[17]顯示5-ASA對活動期CD誘導(dǎo)緩解和預(yù)防復(fù)發(fā)的作用尚不明確。推測上述研究結(jié)論的差異可能與各研究納入患者的病情異質(zhì)性較大有關(guān)。

    四、5-ASA預(yù)防IBD癌變的作用

    一項meta分析[18]結(jié)果顯示,5-ASA有預(yù)防IBD癌變的作用,但該結(jié)論尚存爭議。IBD相關(guān)性結(jié)腸癌是IBD患者的重要死亡原因,其發(fā)生與IBD病變范圍、患病時間、炎癥反應(yīng)程度、發(fā)病年齡、結(jié)直腸癌家族史等因素有關(guān)。UC病程越長,發(fā)生結(jié)直腸癌的風(fēng)險越大,10年病程者癌變率為2%,20年者為8%,30年者高達(dá)18%[19]。目前多種藥物在治療IBD的同時,可能對IBD相關(guān)性結(jié)腸癌有預(yù)防作用,包括5-ASA、葉酸、硫唑嘌呤、巰嘌呤等,但研究結(jié)論并不一致。

    五、多基質(zhì)系統(tǒng)(MMX)美沙拉嗪的應(yīng)用

    目前我國現(xiàn)有的美沙拉嗪劑量為250~500 mg,需每天多次口服,可能導(dǎo)致患者的依從性降低,從而影響疾病活動和緩解期的治療。因此,應(yīng)研發(fā)一種每片具有較高劑量的藥物。MMX美沙拉嗪每片藥物中5-ASA劑量為1.2 g,每天口服一次,相當(dāng)于其他美沙拉嗪劑型一天的藥量,且療效相近[20],這與2012年的歐洲共識一致。MMX美沙拉嗪可避免胃酸的破壞以達(dá)到在全結(jié)腸的持續(xù)釋放,當(dāng)藥物表面的薄膜瓦解后,腸液作用于藥片使之膨脹并形成黏性膠團,隨著藥片在結(jié)腸內(nèi)的逐漸推進,部分含有5-ASA的外層膠團從藥片中釋放至結(jié)腸黏膜,繼而發(fā)揮藥效。其中的親脂賦形劑穿插于片芯中,可降低水分對5-ASA的分解率。在一項伽馬掃射法的研究[21]中,口服一片MMX美沙拉嗪7.5 h后可觀察到示蹤劑分子分布于整個結(jié)腸。此外,有研究[22]發(fā)現(xiàn),MMX美沙拉嗪不同劑量(2.4或4.8 g/d)治療8周的緩解率相似。

    六、5-ASA的不良反應(yīng)

    5-ASA類藥物治療IBD的安全性較高,不良反應(yīng)少見。研究顯示僅10%~20%不能耐受SASP的患者在口服美沙拉嗪時出現(xiàn)同樣的不良反應(yīng)[23]。5-ASA較輕的不良反應(yīng)包括腹瀉、頭痛、惡心、消化不良和皮疹,中斷藥物后均可得到緩解[24],其中腹瀉的發(fā)生率約4%~6%,且多發(fā)生于口服奧沙拉嗪者[23]。5-ASA的嚴(yán)重不良反應(yīng)臨床極少見。一項研究[25]對1991~1998年間報告的美沙拉嗪嚴(yán)重不良反應(yīng)進行了統(tǒng)計,共280萬例患者口服美沙拉嗪,其中28例發(fā)生間質(zhì)性腎炎,18例胰腺炎,12例皮膚反應(yīng),8例肝炎。由此可見,美沙拉嗪具有較高的安全性,但仍不能放松對嚴(yán)重不良反應(yīng)的警惕。

    七、小結(jié)

    5-ASA類藥物治療輕、中度UC具有較好的療效,能誘導(dǎo)UC緩解和維持治療。目前5-ASA有多種不同的劑型,臨床醫(yī)師應(yīng)掌握各種劑型的特點、作用范圍和有效劑量,并結(jié)合患者的疾病特點和病變范圍選擇合適的劑型、治療劑量?;颊哌M入緩解期后應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用該藥的適合劑型和劑量以維持緩解。美沙拉嗪在CD患者中的療效尚不明確,臨床醫(yī)師需根據(jù)患者的個人情況以及意愿謹(jǐn)慎使用。

    參考文獻(xiàn)

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    (2015-05-11收稿;2015-08-02修回)

    Application of 5-Aminosalicylic Acid in Inflammatory Bowel Disease

    LIShu,LIShirong,SHENGJianqiu.

    DepartmentofGastroenterology,BeijingArmyGeneralHospital,Beijing(100700)

    Correspondence to: SHENG Jianqiu, Email: jianqiu@263.com

    Abstract5-aminosalicylic acid (5-ASA) is a first-line drug in the treatment of inflammatory bowel disease (IBD). It is a highly effective, safe, and well-tolerated drug for treatment of mild to moderate ulcerative colitis. As the emerging of new formulations of 5-ASA in recent years, the clinical indication has been extended. This article reviewed the characteristics of various formulations and clinical application of 5-ASA.

    Key wordsAminosalicylic Acids;Inflammatory Bowel Disease;Therapy

    DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.04.011

    *本文通信作者,Email: jianqiu@263.com

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