膽汁反流相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

程曉麗　丁士剛

北京大學(xué)第三醫(yī)院消化內(nèi)科1(100191)　山東省青島療養(yǎng)院2

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膽汁反流相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

程曉麗1,2丁士剛1*

北京大學(xué)第三醫(yī)院消化內(nèi)科1(100191)山東省青島療養(yǎng)院2

摘要膽汁反流可導(dǎo)致胃炎、食管炎、咽炎、聲帶炎、甚至氣管炎和肺炎等多種疾病，并與殘胃潰瘍、殘胃癌、胃黏膜腸化生、異型增生甚至癌變相關(guān)。膽汁反流的相關(guān)危險(xiǎn)因素包括胃部不同手術(shù)方式、不同吻合方式、膽囊結(jié)石和膽囊切除術(shù)以及多種非手術(shù)因素，如年齡、性別、過(guò)敏、精神心理、先天性因素等。本文就此作一綜述。

關(guān)鍵詞膽汁反流；危險(xiǎn)因素；胃炎

Advances in Study on Risk Factors Related to Bile Reflux

CHENGXiaoli1,2,DINGShigang1.

1DepartmentofGastroenterology,PekingUniversityThirdHospital,Beijing(100191);2QingdaoSanatoriumofShandongProvince,Qingdao,ShandongProvince

Correspondence to: DING Shigang, Email: dingshigang222@163.com

AbstractBile reflux is not only related to diseases such as gastritis, esophagitis, pharyngitis, chorditis, bronchitis and pneumonia, but also related to residual gastric ulcer, residual gastric cancer, intestinal metaplasia, dysplasia and carcinogenesis. Risk factors related to bile reflux include various operation modes, various anastomosis methods, gallbladder stone, cholecystectomy and various non-operative factors such as age, gender, allergy, mental and psychological factors, congenital factors. This article reviewed the advances in study on risk factors related to bile reflux.

Key wordsBile Reflux;Risk Factors;Gastritis

膽汁由肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞產(chǎn)生，非消化期間存于膽囊中，消化期間由肝臟和膽囊經(jīng)膽管排至十二指腸降部，參與脂類食物的消化，并促進(jìn)脂溶性維生素的吸收。當(dāng)各種因素引起膽汁反流時(shí)，可導(dǎo)致胃炎、食管炎、咽炎、聲帶炎、甚至氣管炎和肺炎，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀，影響患者生活質(zhì)量。有研究還認(rèn)為膽汁反流與殘胃潰瘍、殘胃癌、胃黏膜腸化生[1]、異型增生甚至癌變有關(guān)。因此，加強(qiáng)對(duì)膽汁反流危險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)，可有利于更好地預(yù)防和減少膽汁反流。本文就引起膽汁反流相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究作一綜述。

一、手術(shù)相關(guān)因素

1. 不同手術(shù)方式的影響：最早在胃潰瘍或胃癌患者中行胃大部切除術(shù)后發(fā)現(xiàn)殘胃膽汁反流，之后逐漸發(fā)現(xiàn)幽門(mén)成形術(shù)、迷走神經(jīng)切斷術(shù)、膽囊切除術(shù)等亦可引起膽汁反流。Buxbaum[2]對(duì)2 563例接受胃鏡檢查者進(jìn)行分析，107例診斷膽汁反流性胃炎，其中51%為膽囊切除術(shù)后，24%為胃手術(shù)后，11%為膽囊切除和胃手術(shù)后，14%未行手術(shù)，其中36%合并膽系結(jié)石。Stavraka等[3]采用99mTC核素成像發(fā)現(xiàn)，迷走神經(jīng)切斷術(shù)、幽門(mén)成形術(shù)、畢Ⅰ式、畢Ⅱ式和膽囊切除術(shù)患者膽汁反流程度均顯著高于對(duì)照組。Radovanovic'等[4]隨訪了13例因潰瘍胃出口梗阻而行高選擇性迷走神經(jīng)切斷術(shù)和胃空腸吻合術(shù)的患者，術(shù)后3年復(fù)查胃鏡，其中2例出現(xiàn)膽汁反流。上述研究提示手術(shù)破壞了幽門(mén)的解剖結(jié)構(gòu)或?qū)е挛父]、幽門(mén)的運(yùn)動(dòng)失調(diào)，造成頻繁、大量、持久的十二指腸內(nèi)容物反流至胃，保留幽門(mén)可預(yù)防或減少膽汁反流。Hotta等[5]發(fā)現(xiàn)早期胃癌患者保留幽門(mén)的手術(shù)方式的反流發(fā)生率較畢Ⅰ式胃切除明顯減少；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[6]亦顯示保留幽門(mén)的手術(shù)方式可減少大鼠術(shù)后膽汁反流并減少殘胃吻合口側(cè)黏膜增生。

手術(shù)本身也是治療膽汁反流的方法之一，對(duì)癥狀嚴(yán)重、不能耐受的膽汁反流患者可行手術(shù)處理。Madura[7]對(duì)31例診斷原發(fā)性膽汁反流性胃炎的患者給予Roux-en-Y(RY)膽總管十二指腸吻合術(shù)治療，但不切除胃或切斷迷走神經(jīng)，結(jié)果顯示27例癥狀完全緩解，且無(wú)任何胃腸不適。

2. 不同吻合方式的影響：多項(xiàng)研究比較了RY、畢Ⅰ、畢Ⅱ三種吻合術(shù)式對(duì)膽汁反流和殘胃炎的影響，但結(jié)論不盡一致。Kubo等[8]發(fā)現(xiàn)RY、畢Ⅰ、畢Ⅱ三種吻合方式對(duì)早期胃癌患者膽汁反流發(fā)生的影響無(wú)明顯差異，但Osugi等[9]認(rèn)為RY吻合可降低十二指腸胃反流的發(fā)生。RY吻合還可減輕膽汁酸反流和膽汁反流性胃炎的癥狀，但并不改變胃排空的形式和最大排酸量，在改善膽汁反流方面具有優(yōu)勢(shì)。Chan等[10]將因胃癌或消化性潰瘍行遠(yuǎn)端胃切除術(shù)的60例患者分為RY組、畢Ⅱ(BⅡ)組、畢Ⅱ+Braun腸腸吻合(BⅡ+B)組，并隨訪12個(gè)月。結(jié)果顯示RY組空腹和餐后反流發(fā)生率分別為5.3%和21.1%，明顯低于其余兩組(BⅡ組分別為62.1%和93.1%，BⅡ+B組分別為50.0%和91.7%)。Shim等[11]對(duì)81例接受完全腹腔鏡下遠(yuǎn)端胃癌根治術(shù)(TLDG)的患者分別行RY和畢Ⅱ式，結(jié)果顯示，與畢Ⅱ組相比，RY組殘胃炎和膽汁反流的程度均顯著減輕(P<0.001)。Kitagami等[12]研究了TLDG術(shù)后三角吻合(Delta)和RY兩種吻合方式的影響，術(shù)后1年隨訪胃鏡，結(jié)果顯示Delta組膽汁反流發(fā)生率較RY組顯著增加。Wang等[13]的meta分析比較了胃切除術(shù)后RY伴貯袋重建(RYP)和空腸間置伴貯袋重建(JIP)的差異，共納入166例患者，結(jié)果顯示，兩種吻合方式的膽汁反流發(fā)生率無(wú)明顯差異(OR=0.19, 95% CI: 0.04～0.94)，該結(jié)論還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

Sasaki等[14]比較了胃遠(yuǎn)端切除術(shù)后Boomerang空腸間置(BJI)和畢Ⅰ式兩種吻合方式對(duì)66例患者的影響，隨訪5年發(fā)現(xiàn)，BJI組燒心和口苦的發(fā)生率均顯著低于畢Ⅰ式組(30%對(duì)0，P=0.000 9；33%對(duì)6%，P=0.011 2)，對(duì)膽汁反流的改善程度明顯增強(qiáng)，但兩者安全性相當(dāng)。

近年腹腔鏡下迷你胃旁路術(shù)(MGBP)成為熱點(diǎn)，可降低膽汁反流的發(fā)生。Clarke等[15]對(duì)156例MGBP患者平均隨訪35個(gè)月(6～72個(gè)月)，45.5%的患者出現(xiàn)晚期并發(fā)癥，其中膽汁反流發(fā)生率為10.3%。一項(xiàng)多中心研究[16]對(duì)818例患者進(jìn)行隨訪，其中74例(9%)出現(xiàn)了晚期并發(fā)癥，主要發(fā)生于術(shù)后1年，其中有癥狀且經(jīng)內(nèi)鏡證實(shí)的膽汁反流性胃炎8例(0.9%)，均無(wú)需再次行手術(shù)處理。

Narayanan等[17]的meta分析比較了膽總管囊腫切除術(shù)后肝管十二指腸吻合術(shù)與肝管空腸吻合術(shù)的差異，結(jié)果顯示肝管十二指腸吻合術(shù)膽汁反流的發(fā)生率高于肝管空腸吻合術(shù)。Xu等[18]對(duì)因壺腹癌行胰管十二指腸切除術(shù)加改良RY吻合術(shù)(將膽管吻合從胰、胃或空腸吻合中分離出來(lái))的171例患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示無(wú)1例患者發(fā)生膽汁反流性胃炎，但該方法還需隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

3. 膽囊結(jié)石和膽囊切除術(shù)：除胃部手術(shù)外，膽囊結(jié)石和膽囊切除術(shù)亦是引起膽汁反流的重要因素。Atak等[19]對(duì)85例腹腔鏡下行膽囊切除術(shù)的患者進(jìn)行研究，術(shù)后6個(gè)月復(fù)查胃鏡，7例出現(xiàn)了膽汁反流性胃炎。膽囊切除術(shù)是導(dǎo)致患者胃腸動(dòng)力紊亂和解剖結(jié)構(gòu)異常的因素，因膽囊缺失，貯存、濃縮膽汁和調(diào)節(jié)膽管壓力的功能喪失，膽汁腸肝循環(huán)速度加快，因而提高了膽汁中膽酸含量，破壞Oddi括約肌正常調(diào)節(jié)膽汁的功能。膽總管壓力相對(duì)增高，膽汁異常排放，引起十二指腸逆蠕動(dòng)和幽門(mén)異常開(kāi)放，加重了膽汁反流。膽汁反流至胃內(nèi)，呈低酸或無(wú)酸環(huán)境，導(dǎo)致細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，使結(jié)合膽酸轉(zhuǎn)變成毒性作用更強(qiáng)的游離膽酸，胃黏膜的生化完整性受損，導(dǎo)致胃黏膜充血、水腫、出血和潰瘍形成。行膽囊切除術(shù)者的膽囊收縮素血清含量顯著升高，更利于Oddi括約肌的松弛。同時(shí)，膽囊收縮素的分泌增加，抑制胃排空，降低了胃防止反流的動(dòng)力，更易使膽汁反流發(fā)生。

并非所有胃和膽囊術(shù)后患者均出現(xiàn)膽汁反流相關(guān)的癥狀和胃炎改變。有研究指出，因良性疾病行胃切除術(shù)者術(shù)后殘胃發(fā)生腺癌的風(fēng)險(xiǎn)逐年降低，而因惡性疾病行手術(shù)者發(fā)生殘胃癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，推測(cè)這可能與后者術(shù)后膽汁反流對(duì)殘胃的影響不同于前者有關(guān)[20]，具體機(jī)制需進(jìn)一步研究。

二、非手術(shù)因素

1. 年齡：Vere等[21]對(duì)230例膽汁反流性胃炎患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，平均發(fā)病年齡為58.39歲，51～80歲為高發(fā)年齡。有研究認(rèn)為年輕患者亦為易發(fā)人群。Hermans等[22]對(duì)6例無(wú)典型反流癥狀且對(duì)經(jīng)典抗酸治療無(wú)效的患者(年齡4.5～16.5歲，中位年齡13.5歲)行24 h胃內(nèi)膽汁濃度監(jiān)測(cè)，結(jié)果均提示過(guò)量膽汁反流，其發(fā)病多與胃運(yùn)動(dòng)功能紊亂有關(guān)。

2. 性別：有研究發(fā)現(xiàn)膽汁反流男性較多見(jiàn)，男女發(fā)病之比為1.5∶1。男性膽汁反流多與胃部手術(shù)有關(guān)，胃鏡下以急性炎癥、幽門(mén)螺桿菌感染、胃息肉和良性潰瘍多見(jiàn)，而女性患者多與膽系手術(shù)有關(guān)，胃鏡下以紅斑和發(fā)育不良多見(jiàn)[21]。

3. 過(guò)敏：Slaoui等[23]對(duì)不同組別胃黏膜組織中免疫球蛋白種類進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示膽汁反流性胃炎組IgA、IgM、IgG、 IgD、IgE分別占51%、16%、18.5%、2.5%和12%，其中IgE比例明顯高于正常對(duì)照組，提示過(guò)敏反應(yīng)可能參與膽汁反流的發(fā)病過(guò)程。對(duì)速發(fā)型超敏反應(yīng)患者行胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)，超過(guò)50%合并膽汁反流[24]。

4. 精神心理因素：實(shí)驗(yàn)應(yīng)激性潰瘍可引起膽汁反流，提示心理因素與膽汁反流有關(guān)。Buxbaum[2]發(fā)現(xiàn)107例膽汁反流性胃炎患者中，合并精神問(wèn)題的比例較高，進(jìn)一步證實(shí)了精神心理對(duì)膽汁反流的影響。因此，有研究[25]運(yùn)用焦慮自評(píng)量表(SAS)和抑郁自評(píng)量表(SDS)對(duì)膽汁反流性胃炎患者進(jìn)行分析，結(jié)果提示膽汁反流性胃炎患者焦慮和抑郁障礙患病率高，推測(cè)其導(dǎo)致膽汁反流的機(jī)制可能為異常情緒活動(dòng)通過(guò)腦-腸軸反饋，調(diào)節(jié)胃腸激素釋放，引起胃腸功能特別是幽門(mén)功能紊亂，給予精神心理干預(yù)配合藥物治療可減輕癥狀。有研究[26]對(duì)術(shù)后膽汁反流患者進(jìn)行焦慮抑郁評(píng)分，對(duì)高評(píng)分患者隨機(jī)分組，分別給予常規(guī)治療和常規(guī)治療加服氟哌噻噸美利曲辛片，結(jié)果顯示加用氟哌噻噸美利曲辛片治療可有效提高療效，改善患者的生活質(zhì)量。

5. 先天性因素：有文獻(xiàn)報(bào)道了1例膽汁反流性胃炎患者，經(jīng)電子胃鏡、超聲內(nèi)鏡、ERCP、MRCP等檢查，最終診斷為先天性異位左肝內(nèi)膽管引流入胃(congenital ectopic left intrahepatic bile duct draining into the stomach)導(dǎo)致的膽汁反流性胃炎[27]。

總之，膽汁反流除與手術(shù)有關(guān)，還受性別、年齡、精神狀態(tài)等其他因素的影響，其與胃炎的關(guān)系以及具體機(jī)制尚需行更多、更深入的研究證實(shí)。

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(2015-04-21收稿；2015-06-19修回)

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.03.010

*本文通信作者，Email: dingshigang222@163.com