鋁碳酸鎂對(duì)實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍的療效及其機(jī)制探討

?

鋁碳酸鎂對(duì)實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍的療效及其機(jī)制探討

沈飛1,2冀子中1陳淑潔2王嵐2方燕飛2姒健敏2*

嘉興市第一醫(yī)院消化內(nèi)科1(嘉興市醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科 胃腸病學(xué) 學(xué)科編號(hào)：04-Z-12)(314001)

浙江大學(xué)胃腸病研究所2

*本文通信作者，Email: sijm@zju.edu.cn

背景：鋁碳酸鎂已用于胃潰瘍的治療，但其具體機(jī)制尚不明確。目的：探討鋁碳酸鎂對(duì)實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍大鼠的療效及其作用機(jī)制。方法：建立實(shí)驗(yàn)性乙酸致大鼠胃潰瘍模型，成模后分為對(duì)照組、鋁碳酸鎂低劑量組、鋁碳酸鎂高劑量組，分別給予0.9% NaCl溶液、880 mg·kg-1·d-1和1 230 mg·kg-1·d-1鋁碳酸鎂灌胃。14 d后，行大體評(píng)估，以HE、CD31、VG染色評(píng)估再生黏膜組織成熟度，AB-PAS染色、氨基己糖水平、免疫組化染色和血清表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、前列腺素(PG)E2評(píng)估功能成熟度。結(jié)果：與對(duì)照組相比，鋁碳酸鎂高劑量組潰瘍指數(shù)(UI)明顯降低(P<0.05)；鋁碳酸鎂低、高劑量組再生黏膜厚度增加(P<0.05)，囊狀擴(kuò)張腺體數(shù)量明顯減少(P<0.01)，微血管密度(MVD)明顯增加(P<0.01)，膠原纖維明顯增多(P<0.05)；中性黏液分泌量和氨基己糖水平明顯升高(P<0.01)，黏膜EGF、EGF受體(EGFR)和PGE2表達(dá)均明顯增強(qiáng)(P<0.01)，血清EGF、PGE2水平明顯升高(P<0.01)。結(jié)論：鋁碳酸鎂能明顯提高潰瘍?cè)偕つそM織和功能的成熟度，提高潰瘍愈合質(zhì)量，其機(jī)制可能為中和胃酸，增強(qiáng)黏液-HCO3-屏障，上調(diào)EGF、PGE2表達(dá)。

關(guān)鍵詞胃潰瘍；鋁碳酸鎂；潰瘍愈合質(zhì)量；治療

Therapeutic Effect and Mechanism of Hydrotalcite on Experimental Gastric UlcerSHENFei1,2,JIZizhong1,CHENShujie2,WANGLan2,FANGYanfei2,SIJianmin2.1DepartmentofGastroenterology,JiaxingFirstHospital,Jiaxing,ZhejiangProvince(314001);2InstituteofGastroenterology,ZhejiangUniversity,Hangzhou

Correspondence to: SI Jianmin, Email: sijm@zju.edu.cn

Background: Hydrotalcite has been used in the treatment of gastric ulcer, but its mechanism is not clear. Aims: To investigate the efficacy and mechanism of hydrotalcite on experimental gastric ulcer in rats. Methods: Experimental acetic acid-induced gastric ulcer model was established in rats. Model rats were randomly assigned into control group, low and high dose hydrotalcite groups, and 0.9% NaCl solution, 880 mg·kg-1·d-1, 1 230 mg·kg-1·d-1hydrotalcite were intragastrically administrated, respectively. After 14 days, macroscopic examination was performed; and HE staining, CD31 staining and VG staining were used to evaluate the histological maturity, AB-PAS staining, level of hexosamine, immunohistochemical staining, serum levels of epidermal growth factor (EGF), prostaglandin E2(PGE2) were used to evaluate the functional maturity.Results: Compared with control group, ulcer index (UI) was significantly decreased in high dose hydrotalcite group (P<0.05). Thickness of restored mucosa was significantly increased (P<0.05), number of cystically dilated gland was significantly decreased (P<0.01), microvessel density (MVD), collagen fiber, secretion of mucus, level of hexosamine, expressions of EGF, EGR receptor (EGFR) and PGE2, serum levels of EGF and PGE2were significantly increased in low and high hydrotalcite groups (P<0.05,P<0.01). Conclusions: Hydrotalcite could obviously improve the histological and functional maturity of regenerative mucosa, as well as the quality of ulcer healing. The mechanism might be related to the neutralization of gastric acid, enhancement of mucus-HCO3-barrier and up-regulation of expressions of EGF and PGE2.

Key wordsStomach Ulcer;Hydrotalcite;Quality of Ulcer Healing;Therapy

胃潰瘍因胃黏膜攻擊因子與防御修復(fù)因子平衡失調(diào)而引發(fā)[1]。僅通過(guò)抑制胃酸分泌和(或)根除幽門(mén)螺桿菌(Hp)不足以完全消除潰瘍底部炎癥，難以實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量愈合[2]，容易導(dǎo)致復(fù)發(fā)。Si等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，質(zhì)子泵抑制劑治療后潰瘍年復(fù)發(fā)率為7.09%，在Hp感染患者中可達(dá)23.33%，根除Hp后復(fù)發(fā)率仍高達(dá)6.45%。以往鋁碳酸鎂主要用于治療消化不良、胃酸過(guò)多等，現(xiàn)因其黏膜保護(hù)作用已用于治療糜爛性食管炎、胃潰瘍等。最初認(rèn)為鋁碳酸鎂促進(jìn)潰瘍愈合的機(jī)制是中和胃酸，但近期有研究表明其對(duì)胃潰瘍的治療作用可能還存在其他途徑[4]。本研究通過(guò)給予實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍大鼠鋁碳酸鎂，旨在探討其對(duì)胃潰瘍的療效及其具體機(jī)制。

材料與方法

一、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和主要藥物、試劑

SPF級(jí)Wistar大鼠64只，體質(zhì)量0.20～0.22 kg，雌雄各半(上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限責(zé)任公司)。

鋁碳酸鎂(拜耳醫(yī)藥保健有限公司)；BCA蛋白試劑盒(碧云天生物技術(shù)公司)；大鼠表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、前列腺素(PG)E2ELISA試劑盒(上海拜沃生物科技有限公司)；Anti-EGFR 抗體、Anti-PGE2抗體、CD31抗體(Abcam公司)；Anti-EGF 抗體(Biorbyt公司)；羊抗兔、羊抗鼠免疫組化二步法試劑盒(北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司)。

二、研究方法

1. 模型制備和實(shí)驗(yàn)分組：參考Kobayashi等[5]的研究，水合氯醛腹膜麻醉后，從腹腔移出胃，將0.02 mL 99.5%的乙酸注射至胃竇部后壁漿膜下近肌層處，出現(xiàn)直徑約3 mm的半透明白斑后，將胃送還腹腔。制模3 d后選取已禁食24 h的16只大鼠，將胃取出后沿胃大彎剪開(kāi)，在胃小彎后壁發(fā)現(xiàn)一典型的黏膜缺損，表面覆白苔，周圍黏膜水腫，確認(rèn)實(shí)驗(yàn)性胃潰瘍大鼠模型成功建立。將剩余48只造模成功的大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、鋁碳酸鎂低、高劑量組3組，每組各16只。對(duì)照組大鼠給予1 mL 0.9% NaCl溶液灌胃，鋁碳酸鎂低、高劑量組分別給予880 mg·kg-1·d-1和1 230 mg·kg-1·d-1鋁碳酸鎂灌胃[6](按臨床使用劑量換算成大鼠等效劑量)。

2. 標(biāo)本采集和處理：治療14 d后，麻醉大鼠，腹主動(dòng)脈取血，刮取胃潰瘍周邊黏膜，-80 ℃保存，用于后續(xù)實(shí)驗(yàn)。

3. 大體檢查：觀察胃竇部潰瘍的大小、深淺、基底清潔度、有無(wú)覆白苔等情況，計(jì)算潰瘍指數(shù)(UI)和抑制率[7]。UI(mm2)=潰瘍最長(zhǎng)徑×最大寬徑。潰瘍抑制率(%)=(1-給藥組UI均值/對(duì)照組UI均值)×100%。

4. 潰瘍愈合質(zhì)量組織成熟度相關(guān)指標(biāo)觀察

①HE染色：光學(xué)顯微鏡(×40)下定標(biāo)后，測(cè)量切片中再生黏膜上皮細(xì)胞表面到黏膜肌層之間的距離(μm)。高倍鏡(×200)下，隨機(jī)選取1個(gè)視野，計(jì)數(shù)再生黏膜內(nèi)呈囊狀擴(kuò)張的腺體數(shù)量。

②CD31染色：光學(xué)顯微鏡(×200)下找到血管高密度區(qū)，隨機(jī)選取5個(gè)視野，計(jì)數(shù)肉芽組織中已形成管腔結(jié)構(gòu)的毛細(xì)血管(不計(jì)數(shù)已形成明顯肌層的毛細(xì)血管)，取均值，作為該潰瘍基底肉芽組織的微血管密度(MVD)。

③VG染色：光學(xué)顯微鏡(×200)下隨機(jī)選取5個(gè)視野，測(cè)量切片中VG染色陽(yáng)性的面積，計(jì)算該陽(yáng)性面積占肉芽組織總面積的百分比和平均光密度，取均值，以此評(píng)估該潰瘍?nèi)庋拷M織膠原纖維含量。

5. 潰瘍愈合質(zhì)量功能成熟度相關(guān)指標(biāo)觀察

①AB-PAS染色：光學(xué)顯微鏡(×200)下選取5個(gè)視野，測(cè)量中性黏液PAS染色陽(yáng)性面積，計(jì)算該陽(yáng)性面積占再生黏膜總面積的百分比和平均光密度，取均值，以此評(píng)估再生黏膜中性黏液含量。

②胃黏膜組織氨基己糖水平：參考馮敬池等[8]的方法，測(cè)定胃黏膜組織氨基己糖水平。

③免疫組化染色：以免疫組化法檢測(cè)胃黏膜EGF、EGFR、PGE2表達(dá)。

④血清EGF、PGE2檢測(cè)：使用ELISA法，按照試劑說(shuō)明書(shū)步驟檢測(cè)血清EGF、PGE2水平。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié)果

一、胃黏膜大體檢查

對(duì)照組、鋁碳酸鎂低、高劑量組分別有13、10、9只大鼠肉眼可見(jiàn)潰瘍。對(duì)照組潰瘍面巨大，其上被覆白苔，潰瘍底較污穢，周圍黏膜水腫隆起；鋁碳酸鎂低、高劑量組潰瘍均較表淺，底面有淺白苔，周圍黏膜水腫隆起較淺(圖1)。鋁碳酸鎂高劑量組UI明顯低于對(duì)照組，潰瘍抑制率明顯高于鋁碳酸鎂低劑量組(表1)。

二、潰瘍愈合質(zhì)量組織成熟度相關(guān)指標(biāo)觀察

與對(duì)照組相比，鋁碳酸鎂高劑量組再生黏膜厚度明顯增加(P<0.05)，低劑量組無(wú)明顯差異；鋁碳酸鎂低、高劑量組囊狀擴(kuò)張的腺體數(shù)量均明顯減少(P<0.01)，MVD明顯增加(P<0.01)，VG染色平均光密度明顯增加(P<0.05)。而鋁碳酸鎂低、高劑量組之間各指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

三、潰瘍愈合質(zhì)量功能成熟度相關(guān)指標(biāo)觀察

與對(duì)照組相比，鋁碳酸鎂低、高劑量組AB-PAS陽(yáng)性染色面積百分比和平均光密度明顯升高(P<0.05，P<0.01)，胃黏膜組織中氨基己糖水平明顯升高(P<0.01)，EGF陽(yáng)性染色面積百分比和平均光密度均明顯升高(P<0.01)，EGFR陽(yáng)性染色面積百分比和平均光密度均明顯升高(P<0.01)，PGE2陽(yáng)性染色面積百分比和平均光密度明顯增加(P<0.01，P<0.05)；血清EGF和PGE2水平明顯升高(P<0.01)。而鋁碳酸鎂低、高劑量組之間上述指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2、表3)。

表1　各組胃黏膜UI和潰瘍抑制率比較

*與對(duì)照組比較，P<0.05

A：模型組；B：對(duì)照組；C：鋁碳酸鎂低劑量組；D：鋁碳酸鎂高劑量組

組別例數(shù)▲再生黏膜厚度(μm)囊狀擴(kuò)張的腺體數(shù)量MVDVG陽(yáng)性染色面積百分比(%)平均光密度對(duì)照組16/8354.5±141.35.9±3.164.2±9.527.2±6.40.43±0.04鋁碳酸鎂低劑量組16/8412.9±141.13.3±2.7**93.0±17.2**36.3±6.1*0.50±0.06*鋁碳酸鎂高劑量組16/8494.7±161.0*1.9±1.8**103.4±15.4**33.4±5.90.49±0.05*

▲檢測(cè)再生黏膜厚度、囊狀擴(kuò)張的腺體數(shù)量的大鼠數(shù)量為16只，檢測(cè)MVD、VG陽(yáng)性染色面積百分比、平均光密度的大鼠數(shù)量為8只；與對(duì)照組比較，*P<0.05，**P<0.01

A：對(duì)照組；B：鋁碳酸鎂低劑量組；C鋁碳酸鎂高劑量組

有研究指出，潰瘍經(jīng)治療后，即使內(nèi)鏡下愈合，仍存在組織學(xué)和超微結(jié)構(gòu)異常，如再生黏膜厚度較正常黏膜降低、腺體數(shù)量減少、腺體結(jié)構(gòu)相對(duì)紊亂且呈囊狀擴(kuò)張、微血管數(shù)目減少等，其防御能力降低，從而成為潰瘍復(fù)發(fā)的基礎(chǔ)[9]。該研究首次提出潰瘍愈合質(zhì)量的概念，認(rèn)為潰瘍愈合不僅需要黏膜缺失的修復(fù)，更需要黏膜下組織結(jié)構(gòu)的修復(fù)重建，形態(tài)學(xué)的修復(fù)并不能代表組織學(xué)和功能學(xué)的完全恢復(fù)，必須兼顧組織和功能的恢復(fù)。

常用的評(píng)價(jià)組織結(jié)構(gòu)成熟度的指標(biāo)包括[10-12]：①上皮組織：以再生黏膜厚度、腺體的高度和數(shù)量、腺體排列狀況、腺體囊狀擴(kuò)張程度以及腺細(xì)胞的形態(tài)、分化程度來(lái)衡量；②肉芽組織：以成纖維細(xì)胞數(shù)量、新生血管數(shù)量、分布構(gòu)象、膠原纖維以及黏膜肌層的再生狀況、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)程度來(lái)衡量。

±s)

與對(duì)照組比較，*P<0.05，**P<0.01

再生黏膜厚度可代表上皮的增生程度，再生黏膜內(nèi)呈囊狀擴(kuò)張的腺體數(shù)量可代表腺體的重構(gòu)和成熟狀況，肉芽組織中的微血管數(shù)和膠原纖維含量則說(shuō)明了黏膜下結(jié)構(gòu)的重建情況。由此可見(jiàn)，高質(zhì)量愈合的潰瘍?cè)偕つず穸雀?、囊狀擴(kuò)張腺體數(shù)量少，新生毛細(xì)血管網(wǎng)豐富，且肉芽組織膠原纖維含量高。本研究結(jié)果顯示鋁碳酸鎂能增加再生黏膜厚度、減少囊狀擴(kuò)張腺體數(shù)量，同時(shí)能明顯促進(jìn)肉芽組織膠原纖維和微血管生成，說(shuō)明鋁碳酸鎂可明顯提高潰瘍愈合的組織成熟度。

可通過(guò)以下指標(biāo)評(píng)價(jià)再生黏膜功能的成熟度[10-12]：①微循環(huán)狀況：測(cè)定黏膜血流；②糖蛋白含量測(cè)定和糖構(gòu)成分析；③細(xì)胞因子如PG、EGF、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子水平測(cè)定以及三磷酸腺苷、二磷酸腺苷定量分析；④再生黏膜上皮細(xì)胞分泌黏液的功能；⑤受體表達(dá)，如多巴胺受體、EGFR等。

黏液是由胃上皮細(xì)胞和胃腺頸黏液細(xì)胞分泌的具有黏滯性的糖蛋白凝膠，覆蓋于胃黏膜表面和小凹表面，具有稀釋有毒物質(zhì)的作用。黏液可與胃黏膜組成黏膜屏障，保護(hù)黏膜免受腔內(nèi)H+、胃蛋白酶、微生物等損害，同時(shí)隨著潰瘍的修復(fù)，其分泌量逐漸增加，黏膜防御功能隨之提高，因此黏液的分泌量是評(píng)價(jià)再生黏膜功能成熟度的指標(biāo)之一[13]。氨基己糖為胃黏液中糖蛋白的主要組成成分，可客觀反映胃黏液的分泌情況，作為判斷胃黏膜屏障功能、確定藥物療效的重要生化指標(biāo)[14]。

EGF為存在于各種腺體、胃液、血液中的一種多肽，不僅具有抑制胃酸分泌，增加胃黏膜血流量，促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞增殖的作用，而且能促進(jìn)表面上皮細(xì)胞透明質(zhì)酸酶的合成、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)以及膠原產(chǎn)生。EGFR屬跨膜受體酪氨酸蛋白激酶家族，胃黏膜受損時(shí)，EGF與細(xì)胞膜上EGFR結(jié)合，促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖、分化和移行，并刺激肉芽組織內(nèi)微血管形成，改善微循環(huán)，同時(shí)抑制胃酸分泌。

PGE2為公認(rèn)的細(xì)胞保護(hù)因子，其保護(hù)機(jī)制為：①抑制胃壁細(xì)胞的胃酸分泌，不僅對(duì)基礎(chǔ)胃酸分泌有抑制作用，對(duì)組胺、五肽胃泌素等引起的胃酸分泌同樣具有抑制作用；②刺激黏膜基底細(xì)胞向表面移行，促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞再生；③擴(kuò)張血管，增加黏膜血流量，促進(jìn)胃黏膜受損上皮細(xì)胞的重建和增殖；④促進(jìn)淺表細(xì)胞黏液和碳酸氫鹽的分泌，增強(qiáng)胃黏膜細(xì)胞對(duì)損傷因子的抵抗力；⑤激活環(huán)磷酸腺苷酶，促進(jìn)表面活性磷脂的釋放，維持黏膜巰基化合物，穩(wěn)定溶酶體和細(xì)胞膜；⑥刺激多種生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生而促進(jìn)組織修復(fù)。

本研究結(jié)果顯示鋁碳酸鎂能明顯提高血清EGF和PGE2水平、胃潰瘍?cè)偕つぬ嶦GF、EGFR、PGE2表達(dá)、胃黏膜組織中黏液和氨基己糖水平，說(shuō)明鋁碳酸鎂可明顯提高潰瘍愈合的功能成熟度。

目前國(guó)內(nèi)有關(guān)鋁碳酸鎂對(duì)胃潰瘍的療效及其作用機(jī)制的研究鮮見(jiàn)報(bào)道，國(guó)外Schmassmann等[15]發(fā)現(xiàn)，在奧美拉唑治療的基礎(chǔ)上加用鋁碳酸鎂可明顯改善潰瘍愈合的結(jié)構(gòu)成熟度。且鋁碳酸鎂可促進(jìn)再生黏膜中EGF和EGFR表達(dá)[6]，但未進(jìn)行全面系統(tǒng)分析。本研究進(jìn)一步從組織和功能成熟度兩方面分析鋁碳酸鎂對(duì)潰瘍愈合的作用機(jī)制，結(jié)果顯示鋁碳酸鎂能明顯促進(jìn)潰瘍愈合和提高潰瘍抑制率，其可能機(jī)制為中和胃酸，增強(qiáng)黏液-HCO3-屏障，上調(diào)EGF、PGE2表達(dá)以達(dá)到其對(duì)胃黏膜的細(xì)胞保護(hù)作用。其中提高血液EGF、PGE2水平，增加再生黏膜EGF、EGFR、PGE2表達(dá)可能為其促進(jìn)潰瘍愈合的分子學(xué)基礎(chǔ)。這對(duì)在胃潰瘍患者治療中應(yīng)用鋁碳酸鎂具有重要指導(dǎo)意義。但由于本研究為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，無(wú)法得知胃潰瘍相關(guān)癥狀是否得到緩解；且僅進(jìn)行了對(duì)照組與鋁碳酸鎂組的比較，未進(jìn)行大鼠治療前后自身比較，無(wú)法得知胃潰瘍的病程是否縮短。此外，根據(jù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物結(jié)果不等同于臨床結(jié)果，還有待于進(jìn)一步深入探索和驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)

1 Tarnawski AS. Cellular and molecular mechanisms of gastrointestinal ulcer healing[J]. Dig Dis Sci, 2005, 50 Suppl 1: S24-S33.

2 姒健敏, 吳加國(guó), 曹倩. 胃潰瘍愈合質(zhì)量初探[J]. 中華消化雜志, 2003, 23 (6): 374-376.

3 Si JM, Jin YY, Wu JG. The relationship between ulcer recurrence andHelicobacterpylori: a prospective one-year follow-up study in China[J]. J Zhejiang Univ (Sci), 2000, 1 (2): 227-228.

4 Tarnawski A, Ahluwalia A, Jones MK. Gastric cytoprotection beyond prostaglandins: cellular and molecular mechanisms of gastroprotective and ulcer healing actions of antacids[J]. Curr Pharm Des, 2013, 19 (1): 126-132.

5 Kobayashi T, Ohta Y, Yoshino J, et al. Teprenone promotes the healing of acetic acid-induced chronic gastric ulcers in rats by inhibiting neutrophil infiltration and lipid peroxidation in ulcerated gastric tissues[J]. Pharmacol Res, 2001, 43 (1): 23-30.

6 Tarnawski AS, Tomikawa M, Ohta M, et al. Antacid talcid activates in gastric mucosa genes encoding for EGF and its receptor. The molecular basis for its ulcer healing action[J]. J Physiol Paris, 2000, 94 (2): 93-98.

7 Berenguer B, Alarcón de la Lastra C, Moreno FJ, et al. Chronic gastric ulcer healing in rats subjected to selective and non-selective cyclooxygenase-2 inhibitors[J]. Eur J Pharmacol, 2002, 442 (1-2): 125-135.

8 馮敬池, 馮麗英, 宮心鵬. 胃黏膜氨基己糖測(cè)定方法的研究及臨床應(yīng)用[J]. 陜西醫(yī)學(xué)檢驗(yàn), 2001, 16 (1): 22-24.

9 Tarnawski A, Stachura J, Krause WJ, et al. Quality of gastric ulcer healing: a new, emerging concept[J]. J Clin Gastroenterol, 1991, 13 Suppl 1: S42-S47.

10Tarnawski A, Tanoue K, Santos AM, et al. Cellular and molecular mechanisms of gastric ulcer healing. Is the quality of mucosal scar affected by treatment? [J]. Scand J Gastroenterol Suppl, 1995, 210: 9-14.

11Takemoto T, Sasaki N, Tada M, et al. Evaluation of peptic ulcer healing with a highly magnifying endoscope: potential prognostic and therapeutic implications[J]. J Clin Gastroenterol, 1991, 13 Suppl 1: S125-S128.

12Tarnawski A, Douglass TG, Stachura J, et al. Quality of gastric ulcer healing: histological and ultrastructural assessment[J]. Aliment Pharmacol Ther, 1991, 5 Suppl 1: 79-90.

13余善強(qiáng), 周福生, 崔琦珍, 等. 潰瘍愈合質(zhì)量研究進(jìn)展[J]. 華人消化雜志, 1998, 6 (11): 1010-1011.

14錢(qián)偉, 侯曉華, 謝小平, 等. 消化性潰瘍與胃黏膜中氨基己糖含量的關(guān)系[J]. 中華消化雜志, 1993, 13 (14): 232.

15Schmassmann A, Tarnawski A, Gerber HA, et al. Antacid provides better restoration of glandular structures within the gastric ulcer scar than omeprazole[J]. Gut, 1994, 35 (7): 896-904.

(2015-11-10收稿；2015-12-10修回)

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.03.004