日本《消化性潰瘍循證臨床實踐指南(2015年)》解讀

劉文忠

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科(200001)

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·特約文稿·

日本《消化性潰瘍循證臨床實踐指南(2015年)》解讀

劉文忠

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科(200001)

摘要2015年，日本胃腸病學(xué)會修訂了消化性潰瘍循證臨床實踐指南。修訂的內(nèi)容包括以下幾項：出血性胃和十二指腸潰瘍、幽門螺桿菌(Hp)根除治療、非根除Hp治療、藥物誘發(fā)的潰瘍、非Hp-非非甾體消炎藥(NSAID)潰瘍和外科手術(shù)治療。該指南詳細(xì)陳述了上述內(nèi)容，是我們臨床實踐中良好的參考材料。為此，本文對該指南作詳細(xì)解讀。

關(guān)鍵詞消化性潰瘍；出血；幽門螺桿菌；消炎藥，非甾類；低劑量阿司匹林；質(zhì)子泵抑制劑；

內(nèi)鏡治療；預(yù)防

Interpretation of Japan “Evidence-based Clinical Practice Guidelines for Peptic Ulcer Disease 2015”

LIUWenzhong.

DivisionofGastroenterologyandHepatology,RenJiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai(200001)

AbstractThe Japanese Society of Gastroenterology revised the evidence-based clinical practice guidelines for peptic ulcer disease in 2015. The revised guidelines consist of the following items: bleeding gastric and duodenal ulcers,Helicobacterpylori(Hp) eradication therapy and non-eradication therapy, drug-induced ulcer, non-Hp/non-nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID)-induced ulcer, and surgical treatment. This guideline describes the abovementioned content in detail and is a good reference for clinical practice. A full interpretation of this guideline was performed in this paper.

Key wordsPeptic Ulcer;Hemorrhage;Helicobacterpylori;Anti-Inflammatory Agents, Non-Steroidal;

Low-Dose Aspirin;Proton Pump Inhibitors;Endoscopic Therapy;Prevention

日本胃腸病學(xué)會制訂的《消化性潰瘍循證臨床實踐指南(2015年)》英文版于2016年3月正式發(fā)表[J Gastroenterol, 2016, 51 (3): 177-194.]。消化性潰瘍是臨床常見病，該指南基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，從七個方面全面地羅列了各種情況下消化性潰瘍的處理原則，主要是關(guān)于治療。推薦強度分為1(強推薦)和2(弱推薦)二級；證據(jù)水平分為A(高)、B(中)、C(低)和D(很低)四級；≥70%的參會者同意定義為達(dá)成共識。這一指南對我國同行有較高參考價值，為此特作詳細(xì)解讀。

一、胃潰瘍和十二指腸潰瘍出血的內(nèi)鏡治療

【問題1】消化性潰瘍出血內(nèi)鏡治療有效嗎？

【回答】消化性潰瘍出血的內(nèi)鏡治療在初步止血和再出血預(yù)防方面的療效優(yōu)于單純藥物治療。與單純藥物治療相比，內(nèi)鏡治療降低了手術(shù)需要和死亡率(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。

多數(shù)消化性潰瘍出血并不需要內(nèi)鏡治療，但基于Forrest分類屬高風(fēng)險消化性潰瘍出血者行內(nèi)鏡治療對于降低手術(shù)率和死亡率有很重要的作用。

【問題2】何種類型的消化性潰瘍出血是內(nèi)鏡止血指征？

【回答】活動性出血和可見非出血性血管裸露是內(nèi)鏡止血的良好指征(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。

潰瘍出血的Forrest分類分為Ⅰa(活動性噴射出血)、Ⅰb(活動性滲血)、Ⅱa(非出血性血管裸露)、Ⅱb(附著血凝塊)、Ⅱc(平坦黑褐色點)和Ⅲ(潔凈基底)。一般將前4種表現(xiàn)作為高風(fēng)險出血征象，后2種表現(xiàn)作為低風(fēng)險出血征象，噴射性出血和滲血作為活動性出血。Ⅱb屬于高風(fēng)險出血征像，但內(nèi)鏡治療的獲益尚有爭議，因此本指南中未予推薦。

【問題3】內(nèi)鏡證實止血(復(fù)查)有必要嗎？

【回答】推薦對高?；颊邚?fù)查內(nèi)鏡以證實出血復(fù)發(fā)(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。

有高風(fēng)險出血征象的消化性潰瘍患者內(nèi)鏡治療后24 h內(nèi)再次行內(nèi)鏡檢查(second-look endoscopy)曾是消化性潰瘍出血內(nèi)鏡治療的常規(guī)策略之一。Meta分析結(jié)果顯示，這一策略能降低再出血風(fēng)險，但未能降低手術(shù)率或死亡風(fēng)險。當(dāng)時這一策略并未與內(nèi)鏡治療后給予高劑量質(zhì)子泵抑制劑(PPI)治療充分結(jié)合，而后者作為常規(guī)策略可進一步降低內(nèi)鏡治療后的再出血率。目前認(rèn)為一般患者不需要在24 h內(nèi)行常規(guī)內(nèi)鏡復(fù)查，但有出血臨床證據(jù)的患者應(yīng)重復(fù)內(nèi)鏡檢查，有高風(fēng)險出血征象者應(yīng)再次行內(nèi)鏡止血治療。

【問題4】出血性消化性潰瘍內(nèi)鏡治療后是否有必要使用抑酸劑治療？

【回答】強烈推薦出血性消化性潰瘍內(nèi)鏡治療后使用抑酸劑治療(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。

Meta分析結(jié)果顯示，內(nèi)鏡止血成功后，對潰瘍有活動性出血、非出血性血管裸露或附著血凝塊的潰瘍患者給予PPI 80 mg靜脈推注，然后以8 mg/h的速率持續(xù)輸注72 h的處理策略，可顯著降低再出血率，降低手術(shù)率和死亡率。

【問題5】應(yīng)用抗凝劑或抗血小板藥物的出血性消化性潰瘍患者如何處理？

【回答】對停藥后相關(guān)血栓栓塞風(fēng)險高的患者，強烈推薦繼續(xù)抗血小板治療；對停藥后相關(guān)血栓栓塞風(fēng)險高的患者，提議將抗凝劑調(diào)換成肝素，或在證實出血停止后盡可能快地恢復(fù)抗凝劑(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。

消化性潰瘍出血患者是否停止或恢復(fù)抗凝劑或抗血小板藥物治療問題的關(guān)鍵是需要在潰瘍“出血”和心血管血栓“栓塞”事件的風(fēng)險之間進行平衡。對血栓栓塞風(fēng)險高的患者，因消化性潰瘍出血而停用抗凝劑或抗血小板藥物會增加心血管事件或死亡風(fēng)險。日本消化內(nèi)鏡學(xué)會定義的“停藥后相關(guān)血栓栓塞高風(fēng)險患者”見表1。

【問題6】出血性消化性潰瘍患者需要根除幽門螺桿菌(Hp)預(yù)防再出血嗎？

【回答】強烈推薦對保守治療愈合的Hp感染出血性消化性潰瘍行根除Hp治療(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。

1994年美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)達(dá)成國際上首個《幽門螺桿菌感染處理共識報告》，推薦對Hp陽性的消化性潰瘍，包括胃潰瘍和十二指腸潰瘍行根除Hp治療。因為當(dāng)時已有足夠的證據(jù)顯示根除Hp可以促進潰瘍愈合、降低潰瘍復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率。隨后的Maastricht共識則強調(diào)，不論潰瘍是否活動、有無并發(fā)癥史，均應(yīng)根除Hp。

表1日本內(nèi)鏡學(xué)會定義的與抗血栓治療停藥相關(guān)的血栓栓塞高風(fēng)險狀況*

與停止抗血小板藥物相關(guān)的高風(fēng)險狀況 冠狀動脈金屬裸支架后2個月(內(nèi)) 冠狀動脈藥物洗脫支架后12個月(內(nèi)) 頸動脈血管重建后2個月(內(nèi)) 缺血性中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作,顱內(nèi)動脈狹窄>50% 近期有缺血性中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作 阻塞性外周動脈疾病≥Fontaine3級(靜息痛) 頸動脈超聲檢查和頭頸部MRI血管造影提示停藥存在血栓栓塞高風(fēng)險與停止抗凝劑相關(guān)的高風(fēng)險狀況 心源性腦栓塞史 房顫伴隨心臟瓣膜病 房顫、無心臟瓣膜疾病,但具有較高中風(fēng)風(fēng)險 機械性二尖瓣置換術(shù)后 機械性瓣膜置換術(shù)后有血栓栓塞史 抗磷脂抗體綜合征 深靜脈血栓形成/肺栓塞

*Dig Endosc, 2014, 26 (1): 1-14.

二、根除Hp治療

1. 初始治療

【問題7】Hp陽性的活動性胃或十二指腸潰瘍患者根除Hp和根除治療后行愈合潰瘍的額外治療有必要嗎？

【回答】因為根除Hp可以加速胃或十二指腸潰瘍愈合，因此Hp陽性的活動性胃或十二指腸潰瘍初始治療時應(yīng)根除Hp(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。根除Hp治療后推薦行愈合潰瘍的額外治療(胃潰瘍：推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A；十二指腸潰瘍：推薦2，同意率100%，證據(jù)水平C)。

根除Hp作為消化性潰瘍的初始治療，根除Hp療程結(jié)束后是否需要繼續(xù)抗?jié)冎委熒杏幸欢幾h。非根除治療例如以PPI治療活動性潰瘍，一般推薦的療程是十二指腸潰瘍4周，胃潰瘍6～8周，可使90%或以上的潰瘍得到愈合。根除Hp的療程一般為1～2周。根除Hp可以促進潰瘍愈合。目前一般認(rèn)為，十二指腸潰瘍?nèi)鐭o并發(fā)癥史、潰瘍面積較小且抗Hp治療后癥狀消失，可不再繼續(xù)抗?jié)冎委?；有潰瘍并發(fā)癥史、潰瘍面積較大或抗Hp治療結(jié)束時癥狀未緩解者，應(yīng)在抗Hp治療結(jié)束后繼續(xù)使用抗酸分泌劑治療2～3周，總療程達(dá)到約4周。胃潰瘍在根除Hp治療后仍應(yīng)繼續(xù)抗酸分泌治療4～6周。

2. 根除方案

【問題8】什么是有效的根除Hp一線方案？

【回答】PPI+阿莫西林+克拉霉素三聯(lián)療法是有效的一線根除Hp方案(推薦2，同意率100%，證據(jù)水平A)。高劑量PPI增加三聯(lián)療法的根除率(推薦2，同意率100%，證據(jù)水平A)。不同PPI(奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑和埃索美拉唑)之間的根除率無明顯差異(推薦2，同意率100%，證據(jù)水平A)。在初次治療患者中，序貫療法與伴同療法根除Hp療效相同(推薦2，同意率100%，證據(jù)水平A)。

日本仍然推薦標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法作為一線根除Hp方案。由于目前我國克拉霉素耐藥率已超過15%～20%，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案的Hp根除率已遠(yuǎn)低于80%，因此我國《第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》推薦PPI+鉍劑+2種抗菌藥物的四聯(lián)療法。

目前推薦的所有根除Hp方案中均含有PPI，高劑量PPI可提高Hp根除率，尤其是在應(yīng)用酸性環(huán)境下抗菌活性顯著降低的阿莫西林、克拉霉素和(或)左氧氟沙星時。

應(yīng)用不同PPI(抗菌藥物相同)方案之間的Hp根除率是否存在差異尚有爭議，但在一些PPI快代謝個體(約占20%)中，受宿主細(xì)胞色素P450(CYP)2C19基因多態(tài)性影響較小的PPI，如埃索美拉唑或雷貝拉唑療效會更高一些。我國的共識未推薦序貫療法和伴同療法。

3. 二線根除治療

【問題9】選擇何種方案作為根除Hp的二線治療？

【回答】建議使用含莫西沙星的三聯(lián)方案(推薦2，同意率100%，證據(jù)水平A)。在日本也推薦應(yīng)用PPI+阿莫西林+甲硝唑三聯(lián)方案(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。

日本氟喹諾酮類藥物和甲硝唑耐藥率均較低，所以二線方案推薦了2種含這些抗菌藥物的三聯(lián)方案。這些抗菌藥物在我國耐藥率均很高，不推薦這些三聯(lián)方案。

4. 三線根除治療

【問題10】選擇何種方案作為根除Hp的三線治療？

【回答】無推薦的方案。

需要個體化治療，必要時可參考藥敏試驗結(jié)果，具體方案難以推薦。

5. 預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)

【問題11】根除Hp可預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)嗎？

【回答】根除Hp作為預(yù)防消化性潰瘍復(fù)發(fā)的措施被推薦(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。

根除Hp可顯著降低消化性潰瘍復(fù)發(fā)率，是消化性潰瘍治療史上的第二次革命(Marshall和Warren 獲得2005年度諾貝爾醫(yī)學(xué)獎)。H2受體拮抗劑(H2RA)西咪替丁(cimetidine)的問世是消化性潰瘍治療史上的第一次革命(Black獲得1988年度諾貝爾醫(yī)學(xué)獎)。

6. 根除Hp后潰瘍復(fù)發(fā)

【問題12】成功根除Hp后潰瘍復(fù)發(fā)率如何？如何預(yù)防？

【回答】成功根除Hp后僅0%～2%的患者潰瘍復(fù)發(fā)。我們應(yīng)該消除潰瘍復(fù)發(fā)的可能原因，如Hp再感染、吸煙、攝入非甾體消炎藥(NSAID)(推薦2，同意率100%，證據(jù)水平B)。

常規(guī)抗酸分泌劑治療后愈合的潰瘍，停藥后潰瘍年復(fù)發(fā)率為50%～70%。根除Hp可使十二指潰瘍和胃潰瘍的年復(fù)發(fā)率降至3%以下。大樣本(1 000例)出血性消化性潰瘍患者根除Hp后潰瘍復(fù)發(fā)率研究結(jié)果顯示，隨訪2年共有5例潰瘍復(fù)發(fā)，其中3例復(fù)發(fā)者服用NSAID，2例有Hp再感染。根除Hp可以徹底改變消化性潰瘍易復(fù)發(fā)的自然史。

三、非根除Hp治療

1. 初始治療

【問題13】什么是胃潰瘍初始非根除治療的一線藥物？

【回答】推薦PPI(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。如果不能處方PPI，推薦H2RA(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平B)。如果不能處方PPI，還推薦其他藥物如哌侖西平(pirenzepine)、硫糖鋁、米索前列醇(推薦2，同意率100%，證據(jù)水平B)。

盡管胃潰瘍和十二指腸潰瘍在發(fā)病機制上有不同之處, 前者主要是防御/修復(fù)因素減弱, 后者主要是侵襲因素增強。但無論是胃潰瘍還是十二指腸潰瘍，其最終發(fā)生均是胃酸/胃蛋白酶自身消化的結(jié)果。胃蛋白酶活性受到胃酸的制約，因此抑制胃酸是消化性潰瘍治療的主要措施。PPI的抑酸作用顯著強于H2RA，故PPI愈合潰瘍的療效顯著高于H2RA(約高10%～20%)。除非藥物不良反應(yīng)，不能處方PPI的情況罕見。因此包括H2RA在內(nèi)的其他藥物已較少用于消化性潰瘍的初始治療。哌侖西平是一種選擇性抗膽堿藥物，在我國早已退出消化性潰瘍的治療。

【問題14】對于胃潰瘍初始的非根除Hp治療，胃酸分泌抑制劑和黏膜保護劑聯(lián)合治療有效嗎？

【回答】對于PPI，推薦單一PPI治療(推薦2，同意率100%，證據(jù)水平C)。對于H2RA，推薦聯(lián)合治療，如西咪替丁和乙呱侖鈉(egualen sodium)(推薦2，同意率100%，證據(jù)水平A)、雷尼替丁和替普瑞酮(推薦2，同意率100%，證據(jù)水平C)、西咪替丁和依卡倍特鈉(推薦2，同意率100%，證據(jù)水平C)。

與歐美國家相比，日本是胃黏膜保護劑生產(chǎn)和使用“大國”，因此要給胃黏膜保護劑一定地位。問題13回答中已明確指出，推薦PPI作為胃潰瘍的一線治療藥物，如果不能處方PPI，再考慮其他藥物。本問題回答推薦PPI單一藥物治療胃潰瘍，但“推薦2和證據(jù)水平C” 似乎與“同意率100%”有矛盾。在歐美國家已很少推薦H2RA+胃黏膜保護劑治療胃潰瘍。

【問題15】什么是十二指腸潰瘍初始非根除治療的一線藥物？

【回答】推薦PPI(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。如果不能處方PPI，推薦H2RA(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平B)。如果不能處方PPI，還推薦其他藥物如哌侖西平、硫糖鋁、米索前列醇(推薦2，同意率100%，證據(jù)水平B)。

十二指腸潰瘍的愈合與酸分泌抑制強度和抑制時間成正比，最佳抑酸治療為24 h中胃pH值>3.0 的時間>16 h。標(biāo)準(zhǔn)劑量PPI 每日1次口服就基本能夠達(dá)到上述目標(biāo)，而其他藥物治療難以達(dá)到。因此，除非不能處方PPI，一般不考慮以其他藥物治療十二指腸潰瘍。

【問題16】對于十二指腸潰瘍初始非根除Hp治療，胃酸分泌抑制劑和黏膜保護劑聯(lián)合治療有效嗎？

【回答】對于PPI，推薦單一PPI治療(推薦2，同意率100%，證據(jù)水平C)。對于H2RA，推薦西咪替丁和尿囊素鋁(aldioxa)聯(lián)合治療(推薦2，同意率100%，證據(jù)水平C)。

本問題回答中也推薦以單一PPI治療十二指腸潰瘍，但“推薦2，證據(jù)水平C”似乎與事實不符，因為以單一PPI治療十二指腸潰瘍愈合率高已有充分證據(jù)。

2. 維持治療

【問題17】非根除Hp治療愈合的胃潰瘍患者需要維持治療嗎？

【回答】維持治療對預(yù)防胃潰瘍復(fù)發(fā)有效，推薦維持治療(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。

維持治療曾是預(yù)防消化性潰瘍復(fù)發(fā)的主要措施，非根除Hp治療愈合的胃潰瘍停藥后潰瘍年復(fù)發(fā)率達(dá)30%～50%，維持治療可使其年復(fù)發(fā)率降至15%～20%。目前已清楚，消化性潰瘍愈合后容易復(fù)發(fā)的是非Hp-非NSAID潰瘍(見下文)，Hp陽性的消化性潰瘍根除Hp后很少復(fù)發(fā)，NSAID誘發(fā)的潰瘍，停止NSAID治療后也很少復(fù)發(fā)，這些患者一般不需要維持治療。真正需要維持治療的對象是：①難以停服NSAID/阿司匹林者(見下文)；②非Hp-非NSAID潰瘍；③Hp難以根除；④有潰瘍出血并發(fā)癥史；⑤高齡、伴有其他嚴(yán)重疾病而對潰瘍復(fù)發(fā)難以承受者。

【問題18】胃潰瘍維持治療使用何種藥物？

【回答】推薦H2RA和硫糖鋁(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。

日本推薦的維持治療藥物與歐美國家有所不同，歐美國家推薦PPI和H2RA，一般不推薦硫糖鋁。

【問題19】非根除Hp治療愈合的十二指腸潰瘍有必要維持治療嗎？

【回答】維持治療對預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)有效，推薦維持治療(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。

解讀同“問題和回答17”。

【問題20】十二指腸潰瘍維持治療使用何種藥物？

【回答】推薦PPI、H2RA和硫糖鋁(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。

日本的推薦與歐美國家有所不同，歐美國家不推薦硫糖鋁。

四、藥物誘發(fā)的潰瘍

1. 非選擇性NSAID誘發(fā)的潰瘍

【問題21】應(yīng)該如何治療NSAID誘發(fā)的潰瘍？

【回答】推薦停服NSAID，采用抗?jié)兯幬镏委?推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)；如果不能停服NSAID，推薦給予PPI或米索前列醇(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。

這是目前所有相關(guān)共識/指南推薦的策略，有足夠的研究證據(jù)支持。米索前列醇不良反應(yīng)(腹痛、腹瀉、流產(chǎn))率稍高，安全性不如PPI，臨床少用。

【問題22】根除Hp增加NSAID誘發(fā)的潰瘍愈合率嗎？

【回答】當(dāng)NSAID誘發(fā)的潰瘍不愈合時，根除Hp并不能加速潰瘍愈合，因此不推薦根除Hp(推薦2，同意率100%，證據(jù)水平A)。

Hp感染和服用NSAID是消化性潰瘍發(fā)生的兩個獨立危險因素，但這兩個因素之間的相互作用尚不完全清楚。NSAID誘發(fā)的胃黏膜損傷是pH依賴性的(抑制胃酸可預(yù)防或降低NSAID誘發(fā)的胃黏膜損傷)，Hp感染可以增加、降低或不改變胃酸分泌，根除Hp后胃酸分泌可產(chǎn)生相反改變(增加或降低者均有可能會恢復(fù)正常)。據(jù)此推理，根除Hp有可能加快、延遲或不影響NSAID誘發(fā)潰瘍的愈合。但現(xiàn)有研究顯示，根除Hp不能提高NSAID誘發(fā)的潰瘍愈合率，反而有可能延遲其愈合，因此不予推薦。

【問題23】如果接受NSAID治療的患者Hp檢測陽性，是否應(yīng)行根除Hp治療？

【回答】開始使用NSAID治療(初次治療)的患者推薦根除Hp預(yù)防潰瘍(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。已使用NSAID治療的患者，不推薦根除Hp預(yù)防潰瘍(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。

這是目前所有相關(guān)共識/指南的觀點，因為若干臨床研究顯示，長期服用NSAID前根除Hp可降低潰瘍發(fā)生率，已使用NSAID者根除Hp則似乎不能降低潰瘍發(fā)生率。

【問題24】無消化性潰瘍病史的患者有必要預(yù)防NSAID誘發(fā)的潰瘍嗎？

【回答】有必要預(yù)防NSAID誘發(fā)的潰瘍，即使在無潰瘍病史的患者中也應(yīng)推薦(推薦2，同意率100%，證據(jù)水平A)。

無消化性潰瘍病史等其他危險因素(表2)者服用NSAID是否需要預(yù)防NSAID誘發(fā)的潰瘍存在爭議。美國的相關(guān)指南將服用NSAID者發(fā)生潰瘍的風(fēng)險分為低、中、高三級(表3)。低風(fēng)險者潰瘍發(fā)生率每年約1%，不推薦預(yù)防治療，推薦以誘發(fā)消化性潰瘍風(fēng)險低(表4，如布洛芬或雙氯芬酸)且有效的最低劑量NSAID治療。中、高級者推薦預(yù)防。而本問題和回答則不行風(fēng)險分層，一律進行預(yù)防。

表2　NSAID相關(guān)消化性潰瘍危險因素

LDA：低劑量阿司匹林(low-dose aspirin)；SSRI：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑

表3　服用NASID者發(fā)生消化性潰瘍風(fēng)險分級

表4NSAID和選擇性環(huán)氧合酶(COX)-2抑制劑胃腸道事件 相對風(fēng)險

藥物相對風(fēng)險 吲哚美辛4.14 萘普生4.10 雙氯芬酸3.34 布洛芬1.84 羅非昔布2.32 塞來昔布1.45

【問題25】在接受高劑量NSAID，或聯(lián)合抗血栓藥或糖皮質(zhì)激素或雙膦酸鹽，或高齡或有嚴(yán)重并發(fā)癥患者中，應(yīng)該如何預(yù)防NSAID誘發(fā)的潰瘍？

【回答】在NSAID和LDA聯(lián)合治療的患者中，推薦PPI或米索前列醇(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。在高齡患者中，推薦PPI或米索前列醇(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。

上述均屬發(fā)生潰瘍或潰瘍并發(fā)癥的中、高風(fēng)險患者，預(yù)防用藥可有效降低風(fēng)險，已有足夠的證據(jù)支持。米索前列醇不良反應(yīng)率高，臨床少用。

【問題26】應(yīng)該如何預(yù)防有潰瘍或潰瘍出血病史、將接受NSAID治療患者的潰瘍復(fù)發(fā)？

【回答】PPI和米索前列醇對有潰瘍病史的患者可以有效預(yù)防NSAID誘發(fā)的潰瘍，因此推薦同時服用PPI作為一線藥物(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。對有潰瘍出血史者，推薦選擇性COX-2抑制劑塞來昔布聯(lián)合PPI，以預(yù)防NSAID誘發(fā)出血性潰瘍復(fù)發(fā)(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。

PPI和米索前列醇均可有效預(yù)防有潰瘍病史者服用NSAID誘發(fā)的潰瘍復(fù)發(fā)。有潰瘍出血史者服用NSAID潰瘍復(fù)發(fā)出血風(fēng)險高，在高齡、合并有其他嚴(yán)重疾病者中可危及生命，因此是NSAID相關(guān)潰瘍預(yù)防中的重中之重。COX-2抑制劑對胃腸道黏膜的損傷較NSAID輕，再聯(lián)合PPI，可獲得高效預(yù)防。但COX-2抑制劑影響凝血導(dǎo)致的心血管系統(tǒng)不良事件的風(fēng)險較一些NSAID稍高，需要進行平衡。有消化性潰瘍出血史者屬于胃腸道高風(fēng)險者，而需要以阿司匹林預(yù)防嚴(yán)重心血管事件屬于心血管高風(fēng)險。對兩者均屬高風(fēng)險者的處理需個體化，一般推薦萘普生(非選擇性NSAID)+PPI，或低劑量COX-2抑制劑+PPI，或采用其他治療(例如采用激素短期治療胃腸道風(fēng)險低)。

2. 選擇性COX-2抑制劑誘發(fā)的潰瘍

【問題27】服用選擇性COX-2抑制劑者需要采用抗?jié)儎╊A(yù)防嗎？

【回答】既往有消化性潰瘍病史者推薦采用抗?jié)儎╊A(yù)防(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。無潰瘍病史者不推薦采用抗?jié)儎╊A(yù)防(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。

NSAID具有抑制COX的作用，COX參與前列腺素和血栓素合成。COX有COX-1和COX-2兩種同工酶，兩者作用不同。COX-2參與炎癥反應(yīng)、疼痛和發(fā)熱相關(guān)的前列腺素合成；COX-1參與胃腸保護和凝血早期階段前列腺素合成，其抑制與NSAID誘發(fā)的胃腸道損傷有關(guān)。選擇性COX-2抑制劑的抗炎、止痛效果與NSAID相同，但胃腸道黏膜損傷較輕(相對危險性1.45)。

【問題28】選擇性COX-2抑制劑可以降低NSAID誘發(fā)的潰瘍發(fā)生率嗎？

【回答】推薦選擇性COX-2抑制劑治療，因為它可以降低NSAID誘發(fā)的潰瘍發(fā)生率(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。

大樣本(13 274例)對照研究結(jié)果顯示，與應(yīng)用NSAID(雙氯芬酸或萘普生)相比，選擇性COX-2抑制劑(塞來昔布)顯著降低消化性潰瘍發(fā)生風(fēng)險(0.8/100患者年對0.1/100患者年)。

3. LDA誘發(fā)的潰瘍

【問題29】應(yīng)該如何治療LDA相關(guān)的消化性潰瘍？

【回答】推薦聯(lián)合PPI治療(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。

目前臨床上廣泛采用LDA(75～325 mg)預(yù)防高風(fēng)險患者的心血管事件。LDA可增加消化性潰瘍發(fā)生風(fēng)險，其機制與NSAID相似，但前者抑制COX不可逆，后者可逆。如同NSAID誘發(fā)的潰瘍治療一樣，在不停服阿司匹林的情況下推薦PPI治療。

【問題30】何種聯(lián)合治療可以有效降低和預(yù)防LDA相關(guān)消化性潰瘍發(fā)生率？

【回答】推薦采用抑酸治療降低和預(yù)防LDA相關(guān)消化性潰瘍的發(fā)生率(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。

日本一項大樣本(1 454例)經(jīng)內(nèi)鏡檢查證實的研究顯示，服用LDA 1個月，潰瘍和糜爛發(fā)生率分別為6.5%和29.2 %。Hp感染增加潰瘍發(fā)生風(fēng)險，腸溶劑型糜爛發(fā)生率低于緩沖劑型。

PPI可以治療LDA誘發(fā)的潰瘍(不停服阿司匹林)，當(dāng)然也能預(yù)防阿司匹林相關(guān)潰瘍發(fā)生。H2RA的療效低于PPI，日本的研究顯示，H2RA僅能預(yù)防糜爛，不能預(yù)防潰瘍。

【問題31】何種聯(lián)合治療可以有效降低和預(yù)防LDA相關(guān)消化性潰瘍出血發(fā)生？

【回答】推薦采用抑酸治療降低和預(yù)防LDA相關(guān)的消化性潰瘍出血發(fā)生率(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。

降低和預(yù)防消化性潰瘍發(fā)生，就能降低和預(yù)防LDA相關(guān)的消化性潰瘍出血發(fā)生。

【問題32】何種聯(lián)合治療可以有效降低和預(yù)防LDA相關(guān)的消化性潰瘍出血復(fù)發(fā)率？

【回答】除了根除Hp感染外，還推薦PPI(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。

上文已述，Hp感染可增加阿司匹林誘發(fā)潰瘍的風(fēng)險。若干研究證實，有消化性潰瘍病史者根除Hp可降低服用LDA的潰瘍復(fù)發(fā)風(fēng)險，但既往無潰瘍病史者是否獲益尚有爭議。有大樣本研究顯示，Hp感染+NSAID與Hp感染+阿司匹林誘發(fā)消化性潰瘍出血(既往無潰瘍病史)的風(fēng)險不同，前者有相加作用(相對危險性從2.7增至8.0)，后者則無明顯相互作用(相對危險性從2.8增至3.5)。這一結(jié)果提示根除Hp并不能降低LDA相關(guān)消化性潰瘍出血風(fēng)險。目前歐洲和美國的相關(guān)指南均推薦長期服用NSAID/LDA前，應(yīng)檢測和根除Hp。

【問題33】應(yīng)該如何預(yù)防有消化性潰瘍且服用LDA患者的潰瘍復(fù)發(fā)？

【回答】推薦以PPI減少服用LDA患者的潰瘍復(fù)發(fā)(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。

若干大樣本研究顯示，PPI可顯著降低服用LDA且有消化性潰瘍病史者的潰瘍復(fù)發(fā)。如服用埃索美拉唑20 mg qd組48周時潰瘍復(fù)發(fā)率為1.7%，而安慰劑組則為18.8%；服用雷貝拉唑10 mg 或5 mg qd組24周時潰瘍復(fù)發(fā)率為1.4%和2.8%，而作為對照的替普瑞酮組則為21.7%。

【問題34】無消化性潰瘍病史和消化性潰瘍風(fēng)險的患者是否需要預(yù)防LDA誘發(fā)的潰瘍？

【回答】對無消化性潰瘍病史者，為降低LDA相關(guān)潰瘍發(fā)生率，推薦抑酸治療(一級預(yù)防)(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。

這一問題與問題24服用NSAID類似。鑒于服用LDA主要是預(yù)防心血管事件，這些患者的年齡多>60歲，這是NSAID誘發(fā)潰瘍的危險因素之一。因此這些患者參照NSAID潰瘍預(yù)防原則至少屬于中度風(fēng)險(除阿司匹林外，還有1～2個危險因素)，推薦預(yù)防胃十二指腸潰瘍發(fā)生當(dāng)屬合理。但需要指出的是，LDA與PPI長期聯(lián)用可能會增加LDA對小腸黏膜損傷的風(fēng)險，需要綜合考慮。

【問題35】怎樣預(yù)防同時服用NSAID和阿司匹林者的消化性潰瘍？

【回答】推薦以PPI預(yù)防同時服用NSAID和阿司匹林者的消化性潰瘍(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。

NSAID聯(lián)合應(yīng)用LDA誘發(fā)的潰瘍風(fēng)險較2種藥物單獨應(yīng)用更高，有必要采用PPI預(yù)防。

五、非Hp-非NSAID潰瘍

【問題36】怎樣治療非Hp-非NSAID潰瘍？

【回答】建議以PPI治療非Hp-非NSAID潰瘍(推薦2，同意率100%，證據(jù)水平C)。

非Hp-非NSAID潰瘍也稱為特發(fā)性潰瘍，其在消化性潰瘍中的比率受到是否嚴(yán)格排除Hp感染和服用NSAID的影響。隨著Hp感染率的下降，Hp相關(guān)消化性潰瘍的發(fā)病率隨之下降，NSAID/LDA誘發(fā)的潰瘍比率增加，特發(fā)性潰瘍的比率也一定程度地上升。特發(fā)性潰瘍的病因不清，多數(shù)患者胃酸分泌增加，由于不能針對病因治療，因此主要采用抑酸治療。與Hp相關(guān)潰瘍相比，這類潰瘍易復(fù)發(fā)，出血等并發(fā)癥發(fā)生率較高。

六、外科手術(shù)治療

【問題37】什么是消化性潰瘍穿孔的手術(shù)指征？

【回答】消化性潰瘍穿孔時間已久或有大量腹水或“飽胃”穿孔者推薦早期手術(shù)(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。年齡>70歲或有系統(tǒng)性疾病或生命體征不穩(wěn)定者推薦早期手術(shù)(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平C)。

穿孔時間已久者合并感染可能性大，有大量腹水者提示彌漫性腹膜炎，“飽胃”穿孔者漏入腹腔的胃內(nèi)容物多，這些均應(yīng)該成為手術(shù)指征。高齡、合并系統(tǒng)性疾病或生命體征不穩(wěn)定者穿孔后保守治療風(fēng)險高，應(yīng)該及早手術(shù)。

【問題38】什么是消化性潰瘍出血的手術(shù)指征？

【回答】內(nèi)鏡治療不易控制出血者推薦手術(shù)，年老患者推薦早期手術(shù)(推薦1，同意率80%，證據(jù)水平B)。

內(nèi)鏡治療不易控制的消化性潰瘍出血除考慮手術(shù)外，應(yīng)該還可考慮動脈栓塞介入治療。

【問題39】什么是消化性潰瘍穿孔的最佳手術(shù)方案？

【回答】推薦腹膜引流+穿孔洞閉合+網(wǎng)膜修補(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。

這是消化性潰瘍穿孔手術(shù)的常規(guī)方案。

【問題40】什么是消化性潰瘍出血的最佳手術(shù)方案？

【回答】推薦胃造瘺+縫合止血+縫合關(guān)閉潰瘍床(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。慢性十二指腸潰瘍出血推薦Dubois手術(shù)(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平C)。

屬于外科范疇，對外科醫(yī)師有參考價值。

【問題41】什么是慢性消化性潰瘍引起的狹窄的手術(shù)方案？

【回答】推薦胃十二指腸側(cè)-側(cè)吻合(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平B)，也推薦遠(yuǎn)端胃切除(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平C)。十二指腸殘端難以閉合者推薦 Finsterer-Bancroft手術(shù)(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平C)。

屬于外科范疇，對外科醫(yī)師有參考價值。

【問題42】消化性潰瘍手術(shù)治療后需要根除Hp嗎？

【回答】如果患者消化性潰瘍手術(shù)采用網(wǎng)膜修補且Hp陽性，推薦根除Hp(推薦1，同意率100%，證據(jù)水平A)。

保留胃手術(shù)者推薦根除Hp，遠(yuǎn)端胃切除者是否根除缺乏共識。

七、穿孔和狹窄的保守治療

【問題43】消化性潰瘍穿孔的內(nèi)科治療指征是什么？

【回答】建議對輕度局限性腹膜炎者行保守治療，其標(biāo)準(zhǔn)是發(fā)病在24 h內(nèi)、“饑餓”穿孔、一般情況穩(wěn)定、腹膜刺激癥狀局限于上腹部和腹水量少(推薦2，同意率100%，證據(jù)水平D)。但年齡>70歲的患者應(yīng)優(yōu)先考慮手術(shù)治療(推薦2，同意率100%，證據(jù)水平C)。

相對于手術(shù)指征，這些均是穿孔并發(fā)的局限性腹膜炎，可暫時保守治療。需注意高齡者修復(fù)能力差，即使是局限性腹膜炎，也應(yīng)優(yōu)先考慮手術(shù)。

【問題44】消化性潰瘍穿孔從內(nèi)科治療轉(zhuǎn)向手術(shù)治療的觀察時間？

【回答】如果24 h后臨床和影像學(xué)所見未改善，建議手術(shù)治療(推薦2，同意率100%，證據(jù)水平D)。

這是人為定義的時間閾值，僅供參考，需注意個體化。

【問題45】什么是消化性潰瘍狹窄可選擇的治療？

【回答】內(nèi)鏡下球囊擴張維持(推薦2，同意率100%，證據(jù)水平D)。

消化性潰瘍瘢痕導(dǎo)致的狹窄，藥物治療無效，應(yīng)行內(nèi)鏡治療或手術(shù)治療，球囊擴張是內(nèi)鏡治療的首選。需注意擴張后仍需PPI維持治療，Hp陽性者行根除治療。

主要參考文獻

1 Satoh K, Yoshino J, Akamatsu T, et al. Evidence-based clinical practice guidelines for peptic ulcer disease 2015[J]. J Gastroenterol, 2016, 51 (3): 177-194.

2 Lanza FL, Chan FK, Quigley EM; Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications[J]. Am J Gastroenterol, 2009, 104 (3): 728-738.

3 Melcarne L, García-Iglesias P, Calvet X. Management of NSAID-associated peptic ulcer disease[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2016, Mar 2: 1-11. [Epub ahead of print]

4 Iijima K, Shimosegawa T. Risk Factors for Upper GI Damage in Low-Dose Aspirin Users and the Interaction BetweenH.pyloriInfection and Low-Dose Aspirin Use[J]. Curr Pharm Des, 2015, 21 (35): 5056-5065.

5 Sostres C, Carrera-Lasfuentes P, Benito R, et al. Peptic Ulcer Bleeding Risk. The Role ofHelicobacterPyloriInfection in NSAID/Low-Dose Aspirin Users[J]. Am J Gastroenterol, 2015, 110 (5): 684-689.

6 Endo H, Sakai E, Kato T, et al. Small bowel injury in low-dose aspirin users[J]. J Gastroenterol, 2015, 50 (4): 378-386.

7 Iwakiri R, Higuchi K, Kato M, et al. Randomised clinical trial: prevention of recurrence of peptic ulcers by rabeprazole in patients taking low-dose aspirin[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2014, 40 (7): 780-795.

8 Iijima K, Koike T, Ara N, et al. Identification of a high-risk group for low-dose aspirin-induced gastropathy by measuring serum pepsinogen inH.pylori-infected subjects[J]. J Gastroenterol, 2015, 50 (3): 305-312.

9 Sugano K, Choi MG, Lin JT, et al. Multinational, double-blind, randomised, placebo-controlled, prospective study of esomeprazole in the prevention of recurrent peptic ulcer in low-dose acetylsalicylic acid users: the LAVENDER study[J]. Gut, 2014, 63 (7): 1061-1068.

10Medlock S, Eslami S, Askari M, et al. Co-prescription of gastroprotective agents and their efficacy in elderly patients taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a systematic review of observational studies[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013, 11 (10): 1259-1269.

11Sugano K, Kinoshita Y, Miwa H, et al; Esomeprazole NSAID Preventive Study Group. Safety and efficacy of long-term esomeprazole 20 mg in Japanese patients with a history of peptic ulcer receiving daily non-steroidal anti-inflammatory drugs[J]. BMC Gastroenterol, 2013, 13: 54.

12Ho CW, Tse YK, Wu B, et al. The use of prophylactic gastroprotective therapy in patients with nonsteroidal anti-inflammatory drug- and aspirin-associated ulcer bleeding: a cross-sectional study[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2013, 37 (8): 819-824.

13Scheiman JM, Herlitz J, Veldhuyzen van Zanten SJ, et al. Esomeprazole for prevention and resolution of upper gastrointestinal symptoms in patients treated with low-dose acetylsalicylic acid for cardiovascular protection: the OBERON trial[J]. J Cardiovasc Pharmacol, 2013, 61 (3): 250-257.

14Derogar M, Sandblom G, Lundell L, et al. Discontinuation of low-dose aspirin therapy after peptic ulcer bleeding increases risk of death and acute cardiovascular events[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2013, 11 (1): 38-42.

15Hiraishi H, Oki R, Tsuchida K, et al. Frequency of nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated ulcers[J]. Clin J Gastroenterol, 2012, 5 (3): 171-176.

16Sugano K, Kinoshita Y, Miwa H, et al; Esomeprazole NSAID Preventive Study Group. Randomised clinical trial: esomeprazole for the prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-related peptic ulcers in Japanese patients[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2012, 36 (2): 115-125.

17Leung Ki EL, Chan FK. Interaction ofHelicobacterpyloriinfection and low-dose aspirin in the upper gastrointestinal tract: implications for clinical practice[J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2012, 26 (2): 163-172.

18Liu CP, Chen WC, Lai KH, et al; Formosa Acid-Related Disease (FARD) Study Group. Esomeprazole alone compared with esomeprazole plus aspirin for the treatment of aspirin-related peptic ulcers[J]. Am J Gastroenterol, 2012, 107 (7): 1022-1029.

19Laine L, Jensen DM. Management of patients with ulcer bleeding[J]. Am J Gastroenterol, 2012, 107 (3): 345-360.

20Hunt RH, Yuan Y. Acid-NSAID/aspirin interaction in peptic ulcer disease[J]. Dig Dis, 2011, 29 (5): 465-468.

21Wallace JL, Syer S, Denou E, et al. Proton pump inhibitors exacerbate NSAID-induced small intestinal injury by inducing dysbiosis[J]. Gastroenterology, 2011, 141 (4): 1314-1322.

22Scheiman JM, Devereaux PJ, Herlitz J, et al. Prevention of peptic ulcers with esomeprazole in patients at risk of ulcer development treated with low-dose acetylsalicylic acid: a randomised, controlled trial (OBERON) [J]. Heart, 2011, 97 (10): 797-802.

23Fujimoto K, Fujishiro M, Kato M, et al; Japan Gastroenterological Endoscopy Society. Guidelines for gastroenterological endoscopy in patients undergoing antithrombotic treatment[J]. Dig Endosc, 2014, 26 (1): 1-14.

24Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, et al; European Helicobacter Study Group. Management ofHelicobacterpyloriinfection -- the Maastricht Ⅳ/ Florence Consensus Report[J]. Gut, 2012, 61 (5): 646-664.

25中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會幽門螺桿菌學(xué)組/全國幽門螺桿菌研究協(xié)作組；劉文忠, 謝勇, 成虹, 等. 第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告[J]. 胃腸病學(xué), 2012, 17 (10): 618-625.

26Gisbert JP, Calvet X, Cosme A, et al;H.pyloriStudy Group of the Asociación Espaola de Gastroenterología (Spanish Gastroenterology Association). Long-term follow-up of 1,000 patients cured ofHelicobacterpyloriinfection following an episode of peptic ulcer bleeding[J]. Am J Gastroenterol, 2012, 107 (8): 1197-1204.

27Uemura N, Sugano K, Hiraishi H, et al; MAGIC Study Group. Risk factor profiles, drug usage, and prevalence of aspirin-associated gastroduodenal injuries among high-risk cardiovascular Japanese patients: the results from the MAGIC study[J]. J Gastroenterol, 2014, 49 (5): 814-824.

(2016-03-12收稿)

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.03.001