肥胖對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)生的影響及其相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展*

楊若明 楊 林 田字彬

青島大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(266003)

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·綜 述·

肥胖對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)生的影響及其相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展*

楊若明#楊 林&田字彬

青島大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(266003)

目前肥胖率在全球范圍內(nèi)呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，已成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題。流行病學(xué)資料證明肥胖可增加多種疾病包括消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。深入了解肥胖促癌的分子機(jī)制，將為肥胖相關(guān)消化系統(tǒng)腫瘤的防治提供新思路。本文就肥胖對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)生的影響及其相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展作一綜述。

肥胖癥； 食管腫瘤； 胃腫瘤； 結(jié)直腸腫瘤； 癌，肝細(xì)胞

Carcinoma, Hepatocellular

世界衛(wèi)生組織對(duì)超重和肥胖的定義為：可損害健康的異?；蜻^量脂肪累積，“超重”界定為體質(zhì)指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2，“肥胖”界定為BMI≥30 kg/m2。肥胖率在全球范圍內(nèi)呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)，已成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題，歐洲人約25%為肥胖者，美國(guó)成人肥胖率為30%～35%，中國(guó)成人1989—2009年的肥胖年增長(zhǎng)率高達(dá)38.1%[1-2]。大量流行病學(xué)調(diào)查和研究證明，肥胖可增加多種疾病包括消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究[3]顯示BMI與17種常見惡性腫瘤相關(guān)，包括肝細(xì)胞癌(HCC)、結(jié)腸癌、膽囊癌、食管癌、胃癌等消化系統(tǒng)腫瘤。本文就肥胖對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)生的影響及其相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展作一綜述。

一、肥胖促進(jìn)腫瘤發(fā)生的一般機(jī)制

1. 胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)：肥胖者通常伴有胰島素抵抗、高胰島素血癥和IGF-1活性增高，可破壞細(xì)胞增殖與凋亡之間的平衡，是最可能的促癌機(jī)制。胰島素受體與IGF-1受體具有同源性，因此胰島素與IGF-1在肥胖促癌機(jī)制中可能存在交互作用。血清IGF-1水平小幅升高即可增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，低胰島素和IGF-1水平對(duì)腫瘤則相對(duì)起保護(hù)作用[4]。研究顯示胰島素/IGF軸可激活PI3K/Akt、MAPK、STAT3、mTOR等多個(gè)信號(hào)途徑，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、存活、血管生成和腫瘤侵襲[5-6]，參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展。

2. 瘦素(leptin)：瘦素是由肥胖基因編碼、主要由白色脂肪組織分泌的一種肽類激素。肥胖者脂肪組織豐富，瘦素處于高表達(dá)狀態(tài)。瘦素具有廣泛的生物學(xué)功能，可抑制攝食、增加能量消耗，參與代謝調(diào)節(jié)、激素分泌、生殖、免疫等多種生物學(xué)過程。瘦素及其受體(Ob-R)在一些腫瘤組織中呈高表達(dá)，研究[7]顯示腫瘤組織中瘦素高水平表達(dá)和有Ob-R表達(dá)者腫瘤侵襲性更強(qiáng)，易發(fā)生血行、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。瘦素可募集單核細(xì)胞并促使其分化為巨噬細(xì)胞，從而產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)，促進(jìn)前脂肪細(xì)胞增殖并抑制其成熟，進(jìn)而促進(jìn)肥胖者脂肪組織中的血管在缺氧環(huán)境下生長(zhǎng)[8]。因此，瘦素可能在肥胖背景下刺激腫瘤血管生成，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移。此外，脂肪組織或腫瘤細(xì)胞中的瘦素還可通過誘導(dǎo)多種炎癥因子和趨化因子間接發(fā)揮促癌作用。

3. 炎癥與免疫反應(yīng)：肥胖是由不同炎癥因子誘導(dǎo)產(chǎn)生的一種全身性慢性低度炎癥狀態(tài)，與皮下脂肪相比，此種慢性炎癥在內(nèi)臟脂肪中表現(xiàn)地更為明顯。慢性炎癥被認(rèn)為是多種腫瘤形成的前提條件，如胃炎之于胃癌、炎癥性腸病之于結(jié)直腸癌以及胰腺炎之于胰腺癌。肥胖者脂肪細(xì)胞因子環(huán)境的改變可直接影響腫瘤微環(huán)境和細(xì)胞免疫。NF-κB在炎癥與腫瘤之間起媒介作用，其可上調(diào)促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-17、IL-22、TNF-α等，進(jìn)而影響腫瘤微環(huán)境[9]。這些炎癥因子可通過多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和存活。環(huán)氧合酶-2(COX-2)亦為腫瘤相關(guān)炎癥介質(zhì)，其在炎癥細(xì)胞、大多數(shù)腫瘤組織以及上皮源性腫瘤血管中呈中等至強(qiáng)陽性表達(dá)，可能參與細(xì)胞增殖與凋亡失衡以及腫瘤血管生成[10]。因此，控制炎癥可作為抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展的手段之一。

二、肥胖在不同消化系統(tǒng)器官中的促癌機(jī)制

肥胖在不同組織器官中的促癌機(jī)制不盡相同。鑒于肥胖與消化系統(tǒng)關(guān)系密切，而我國(guó)又是消化系統(tǒng)惡性腫瘤高發(fā)國(guó)家，研究肥胖對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤的影響及其相關(guān)機(jī)制具有重要臨床意義。

1. 食管腺癌(EAC)：近數(shù)十年來，發(fā)達(dá)國(guó)家EAC發(fā)病率大幅上升，在相同時(shí)間段內(nèi)，肥胖率亦明顯升高。肥胖尤其是腹型肥胖，已被證明是EAC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。據(jù)報(bào)道，BMI每增加5 kg/m2，EAC風(fēng)險(xiǎn)增加約50%[11]。腹型肥胖通過機(jī)械壓力(腹內(nèi)壓升高)引起下食管括約肌松弛，直接導(dǎo)致胃食管反流，使胃十二指腸內(nèi)的酸和膽汁反流進(jìn)入食管。而大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，酸或膽汁可通過刺激食管上皮細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡以及產(chǎn)生自由基而促進(jìn)EAC發(fā)生。此外，內(nèi)臟脂肪的代謝活性與血清脂肪細(xì)胞因子如IL-6、TNF-α水平顯著相關(guān)，亦可能在胃食管反流病及其相關(guān)癌變過程中發(fā)揮重要作用[12]。研究[13]顯示，EAC患者腫瘤周圍脂肪細(xì)胞體積增大直接與瘦素表達(dá)、腫瘤血管和淋巴管生成以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，機(jī)制研究提示腫瘤周圍脂肪組織可能通過旁分泌作用直接促進(jìn)EAC進(jìn)展，瘦素在此過程中起關(guān)鍵作用。文獻(xiàn)報(bào)道，67%的EAC患者腫瘤組織中Ob-R表達(dá)上調(diào)，其上調(diào)與腹型肥胖、進(jìn)展期腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)[14]。然而，亦有研究[15]顯示EAC患者的Ob-R表達(dá)與腫瘤臨床病理特征和肥胖狀態(tài)無關(guān)。

2. 胃癌：肥胖可增加胃癌風(fēng)險(xiǎn)并影響其發(fā)生、發(fā)展。一項(xiàng)以人群為基礎(chǔ)的病例對(duì)照研究[16]顯示賁門胃腺癌風(fēng)險(xiǎn)隨BMI增高而增加，非賁門胃腺癌風(fēng)險(xiǎn)則與BMI無關(guān)。予飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠和瘦小鼠接種小鼠賁門癌細(xì)胞，前者腫瘤發(fā)生、腫瘤體積和瘤體內(nèi)脂肪細(xì)胞體積均明顯高于后者，腫瘤細(xì)胞增殖增加，凋亡減少[17]。研究[18]發(fā)現(xiàn)瘦素及其受體可通過激活STAT3、ERK1/2信號(hào)途徑以及上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞增殖。胃腸道微生物亦參與了肥胖對(duì)胃癌的影響。幽門螺桿菌(Hp)感染是公認(rèn)的胃癌致癌原。在貓螺桿菌(H.felis)感染小鼠中，肥胖可能通過增強(qiáng)促炎免疫應(yīng)答加速胃癌發(fā)生，同時(shí)H.felis感染所致的胃炎又可放大肥胖引起的內(nèi)臟脂肪組織炎癥，由細(xì)胞因子介導(dǎo)的胃炎與脂肪組織間的交互影響在其中起關(guān)鍵作用[19]。肥胖人群Hp感染率增高，其罹患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加，因此在肥胖人群中，根除Hp可能有助于預(yù)防胃癌發(fā)生[20]。

3. 結(jié)直腸癌：結(jié)直腸癌是與肥胖最具相關(guān)性的癌癥類型，高肥胖率國(guó)家的結(jié)直腸癌發(fā)病率往往很高。研究[21]發(fā)現(xiàn)予高脂飲食小鼠注射結(jié)腸癌細(xì)胞，其腫瘤體積顯著大于正常飲食小鼠；源自高脂飲食小鼠的內(nèi)臟脂肪組織與結(jié)腸癌細(xì)胞共培養(yǎng)，其瘦素水平顯著高于單獨(dú)培養(yǎng)的脂肪組織，而以內(nèi)臟脂肪組織條件培養(yǎng)基培養(yǎng)的結(jié)腸癌細(xì)胞耗氧率和線粒體基因表達(dá)均降低，表明脂肪組織與結(jié)腸癌細(xì)胞之間存在交互作用，該作用至少部分是由JNK/STAT3信號(hào)途徑所介導(dǎo)。肥胖者處于一種慢性氧化應(yīng)激狀態(tài)，可促進(jìn)炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)又進(jìn)一步加重氧化應(yīng)激，形成惡性循環(huán)。據(jù)報(bào)道，以果蔬、魚類、谷物、豆類和橄欖油為主的地中海飲食結(jié)構(gòu)，即使不限制熱量攝入，亦可減少氧化應(yīng)激，改善胰島素抵抗，進(jìn)而預(yù)防結(jié)直腸癌發(fā)生[22]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)男性肥胖者結(jié)腸癌風(fēng)險(xiǎn)增加30%～70%，女性肥胖者中則未發(fā)現(xiàn)此種相關(guān)性[23]，提示性激素可能在肥胖相關(guān)結(jié)直腸癌中起一定作用。腸道菌群與肥胖之間亦存在相互影響。研究[24]發(fā)現(xiàn)予無菌小鼠高脂飲食并不引起肥胖，然而小鼠接受腸菌移植后，體脂含量在14 d內(nèi)增加60%，并出現(xiàn)胰島素抵抗，機(jī)制研究提示腸道菌群可影響宿主的能量吸收和儲(chǔ)存，從而參與肥胖發(fā)生。此外，肥胖者腸道菌群收集過多的能量可導(dǎo)致腸道和全身性低度炎癥反應(yīng)[25]，而炎癥為肥胖促癌的關(guān)鍵因素之一。

4. HCC：肥胖可使HCC風(fēng)險(xiǎn)增加1.5～2.4倍[26]。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是肥胖與HCC之間的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，肥胖還能與其他危險(xiǎn)因素如肝炎病毒感染和飲酒協(xié)同促進(jìn)HCC進(jìn)展[27]。HCC患者血清瘦素水平升高，并與AFP呈正相關(guān)，體外實(shí)驗(yàn)表明瘦素在HCC的增殖、轉(zhuǎn)移和血管生成中起重要作用[28]。有研究[29]發(fā)現(xiàn)肥胖者游離脂肪酸(FFA)水平升高，可通過CD36促進(jìn)HCC的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，因此降低FFA水平和應(yīng)用CD36化學(xué)抑制劑可能阻礙肥胖相關(guān)HCC的發(fā)生、發(fā)展。此外，肥胖引起腸道革蘭陽性菌增加，細(xì)菌代謝產(chǎn)物或其毒素進(jìn)入腸肝循環(huán)，可觸發(fā)肝星狀細(xì)胞衰老相關(guān)分泌表型，進(jìn)而促進(jìn)HCC進(jìn)展[30]。

三、結(jié)語

在肥胖尤其是腹型肥胖人群中，控制體質(zhì)量對(duì)于預(yù)防肥胖相關(guān)消化系統(tǒng)腫瘤具有重要意義，而減輕體質(zhì)量亦可能在一定程度上使已罹患消化系統(tǒng)腫瘤的肥胖患者獲益。然而，肥胖對(duì)惡性腫瘤的影響是一個(gè)多因素共同參與的復(fù)雜過程，該過程中是否還有其他因素，如激素、遺傳、年齡、飲食結(jié)構(gòu)等參與，有待進(jìn)一步研究。深入了解肥胖促癌的分子機(jī)制，將有助于發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)，為肥胖相關(guān)消化系統(tǒng)腫瘤的防治提供新思路。

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(2015-12-28收稿；2016-02-25修回)

Progress in Research on Effect of Obesity on Digestive System Tumorigenesis and its Potential Mechanism

YANGRuoming,YANGLin,TIANZibin.

DepartmentofGastroenterology,theAffiliatedHospitalofQingdaoUniversity,Qingdao,ShandongProvince(266003)

YANG Lin, Email: bobotony@126.com

Obesity is growing rapidly and becomes an important public health problem worldwide. Epidemiologic data revealed that obesity increased the risk of a variety of disease, including digestive system tumor. Therefore, investigating the molecular mechanism of carcinogenic effect of obesity may provide new clues for management of obesity-associated digestive system tumor. In this article, the progress in research on effect of obesity on digestive system tumorigenesis and its potential mechanism were summarized.

Obesity; Esophageal Neoplasms; Stomach Neoplasms; Colorectal Neoplasms;

10.3969/j.issn.1008-7125.2016.10.009

國(guó)家自然科學(xué)基金(81572320)

#Email: yangrm2014@126.com

&本文通信作者，Email: bobotony@126.com