Progress of Research on Stress-related Intestinal Barrier Dysfunction

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·綜述·

Progress of Research on Stress-related Intestinal Barrier Dysfunction

WANGXiaoteng,CHENChaoying,ZHANGMeng,LüBin.

DepartmentofGastroenterology,theFirstAffiliatedHospitalofZhejiangChineseMedicalUniversity,Hangzhou(310006)

Correspondence to: Lü Bin, Email: lvbin@medmail.com.cn

AbstractIntestinal barrier is formed by intestinal mucous layer, epithelial cells, cellular tight junction, enterocyte membrane, submucosal lamina propria and immunologic factors, and plays a pivotal role in maintaining gastrointestinal function. Different types of stress can induce intestinal barrier dysfunction and increased intestinal permeability, leading to a series of gastrointestinal diseases. This article reviewed the progress of research on pathological changes and mechanism of stress-related intestinal barrier dysfunction.

Key wordsStress;Intestinal Barrier Function;Permeability

腸黏膜屏障包括由腸上皮細胞與細胞間連接構(gòu)成的機械屏障、腸道菌群及其代謝產(chǎn)物構(gòu)成的生物屏障、腸道固有層淋巴細胞分泌的IgA、IgM、IgE與多種免疫細胞構(gòu)成的免疫屏障。腸上皮結(jié)構(gòu)由完整上皮細胞、脂質(zhì)雙分子層和細胞間連接組成，而腸上皮細胞間的緊密連接是維持腸黏膜屏障功能的基礎(chǔ)。應(yīng)激是機體對外界刺激的非特異性適應(yīng)性反應(yīng)，長期處于應(yīng)激狀態(tài)會引發(fā)應(yīng)激性疾病。近年越來越多的證據(jù)表明應(yīng)激可引起腸上皮細胞間緊密連接減少，黏膜通透性增高，腸屏障功能破壞[1-2]。本文就應(yīng)激相關(guān)腸屏障功能損傷的病理變化以及發(fā)生機制的研究進展作一綜述。

一、應(yīng)激狀態(tài)下腸屏障功能的變化

1. 腸黏膜通透性變化：腸上皮細胞間連接包括緊密連接、縫隙連接、橋粒連接等，其中以緊密連接最為重要。細胞間緊密連接主要由緊密連接蛋白組成，包括咬合蛋白occludin、閉合蛋白claudin家族、帶狀閉合蛋白(ZO)家族以及連接黏附分子(JAM)等，在維持腸黏膜通透性中發(fā)揮關(guān)鍵作用。腸上皮細胞損傷以及腸上皮結(jié)構(gòu)的破壞是腸黏膜通透性變化的主要原因。Vanuytsel等[2]的研究發(fā)現(xiàn)，急性心理應(yīng)激可上調(diào)正常人乳果糖/甘露醇比值，引起腸黏膜通透性升高。Zhong等[3]發(fā)現(xiàn)，乙醇誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激可引起人結(jié)直腸癌Caco-2細胞緊密連接蛋白ZO-1表達下降，伴右旋糖酐FD-4的通透性升高。Keita等[4]的研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激可升高辣根過氧化酶通透性，引起腸屏障功能損傷。近來一項研究[5]結(jié)果進一步證實，急性應(yīng)激可上調(diào)腸黏膜通透性，同時下調(diào)腸道緊密連接蛋白表達。

2. 腸道菌群易位和改變：完整的腸屏障僅允許小分子物質(zhì)通過，而細菌和內(nèi)毒素等大分子物質(zhì)無法通過。應(yīng)激條件下，腸道內(nèi)病原體和細菌跨過腸上皮進入黏膜固有層，進而引起腸道免疫激活和慢性炎癥。同時，應(yīng)激可引起神經(jīng)遞質(zhì)和促炎因子水平發(fā)生變化，導(dǎo)致腸道菌群改變。研究發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)激可引起腸道菌群的種群結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，菌群多樣性的降低使宿主對各類病原體更易感[6]。腸道菌群、宿主免疫系統(tǒng)以及腦-腸軸間的相互關(guān)系在應(yīng)激引起腸道菌群易位和改變中起重要作用，其可能的機制包括直接作用于腸上皮細胞、免疫細胞介導(dǎo)以及神經(jīng)末梢信息轉(zhuǎn)導(dǎo)。

3. 腸道分泌功能改變：正常情況下腸腔表面由一層含有抗菌肽和消化酶的黏液覆蓋，起防止腸道細菌、病原體附著和入侵的作用。黏液層的主要成分黏蛋白MUC2由腸道杯狀細胞分泌，而Paneth細胞通過識別細菌和分泌抗菌肽，在腸道先天性免疫中起重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激可使杯狀細胞和Paneth細胞數(shù)量減少，腸道內(nèi)分泌細胞數(shù)量增多，改變腸道內(nèi)分泌功能，使宿主對細菌、病原體的抵抗力減弱，最終導(dǎo)致腸屏障功能損傷[1]。Da Silva等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，急性應(yīng)激可通過影響?zhàn)さ鞍滋腔鹉c道黏液分泌功能改變，進而導(dǎo)致腸屏障功能損傷。此外，應(yīng)激可增加腸道水和離子的分泌，有助于防止病原體和有害物質(zhì)的附著，并通過稀釋和沖刷腸道黏膜降低相關(guān)物質(zhì)的滲透吸收。

4. 腸上皮增殖與凋亡變化：各類理化因素引起的機體代謝應(yīng)激通常會導(dǎo)致腸上皮細胞增殖與凋亡能力的改變。腸上皮細胞內(nèi)活性氧含量增高、ATP水平下降、線粒體內(nèi)鈣離子負荷以及細胞凋亡因子的激活，均會抑制腸上皮增殖能力，激活凋亡，最終引起腸屏障的破壞[8]。一項研究[9]發(fā)現(xiàn)，慢性心理應(yīng)激處理后的小鼠腸上皮細胞增殖與凋亡能力降低，腸黏膜分泌IgA、IL-6、TNF、IFN-γ以及CD3、CD4的能力明顯下降，這可能與慢性心理應(yīng)激后引起腸黏膜免疫功能抑制有關(guān)。

二、應(yīng)激相關(guān)腸屏障功能損傷的發(fā)生機制

腸屏障功能的調(diào)節(jié)主要由自主神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)以及下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)等共同完成。目前認為應(yīng)激引起腸屏障功能損傷與腦-腸軸密切相關(guān)，主要包括交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)、HPA軸以及腸黏膜免疫-腸道菌群交互作用，而各類神經(jīng)內(nèi)分泌細胞、神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥因子亦與應(yīng)激相關(guān)腸屏障功能損傷的發(fā)生存在一定聯(lián)系。

1. 交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)：應(yīng)激情況下，交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮，腸道血管收縮，血流量減少，腸黏膜組織供血供氧不足，加之組織代謝率升高，耗氧量增加，使腸黏膜組織缺氧，腸上皮細胞內(nèi)酸中毒，ATP合成減少，繼而引起線粒體功能障礙。ATP合成不足導(dǎo)致的細胞能量代謝障礙誘導(dǎo)活性氧生成，又進一步消耗ATP，加重線粒體功能障礙程度，兩者相互作用最終導(dǎo)致腸屏障功能損傷[8,10]。Lyte等[11]的系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激條件下交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)可促進分泌型免疫球蛋白(s-IgA)的表達與分泌，而后者在抵御病原體、保護腸黏膜中發(fā)揮重要作用。此外，兒茶酚胺類物質(zhì)與腸道菌群之間亦存在復(fù)雜的聯(lián)系，因此，應(yīng)激條件下交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)對腸屏障的作用可能更為復(fù)雜，有待進一步研究加以證實。

2. HPA軸：機體受到應(yīng)激刺激時，HPA軸興奮，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)合成增加，通過作用于垂體前葉促進促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)分泌，后者促進腎上腺皮質(zhì)分泌糖皮質(zhì)激素(GC)，完成經(jīng)典的應(yīng)激-HPA軸通路。HPA軸通過與中樞神經(jīng)、腸道免疫、腸道菌群間復(fù)雜的相互作用，影響腸屏障功能的完整。

①促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)：作為應(yīng)激反應(yīng)的重要介質(zhì)之一，CRF的作用一部分以激素形式通過HPA軸實現(xiàn)；另一部分則通過神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮作用。CRF廣泛分布于胃腸道，其受體CRF-R1主要分布于腸神經(jīng)叢、黏膜下神經(jīng)叢以及腸黏膜固有層，CRF-R2則在結(jié)腸黏膜以及黏膜下血管中表達較多[12]。CRF-R1的激活可引起腸道動力改變，在腸道通透性增加和腸道高敏感中發(fā)揮重要作用；激活CRF-R2可導(dǎo)致胃排空減慢，并通過調(diào)節(jié)CRF-R1介導(dǎo)的腸道動力改變而降低腸黏膜通透性。動物模型實驗[4,13]發(fā)現(xiàn)，急性應(yīng)激可激活CRF和乙酰膽堿信號通路，通過作用于肥大細胞(MC)，CRF-R1引起MC增生和高分泌狀態(tài)，CRF-R2改變黏膜通透性，促進腸道病原體黏附滲透，從而引起腸屏障功能的破壞。Vanuytsel等[2]發(fā)現(xiàn)急性心理應(yīng)激可引起腸黏膜通透性升高，外周注射CRF能取得相同結(jié)果，而注射MC膜穩(wěn)定劑可阻斷這一作用。事實上，CRF與MC聯(lián)系緊密，兩者間的相互作用需包括TNF-α、肌球蛋白輕鏈激酶、蛋白酶激活受體-2、神經(jīng)生長因子等在內(nèi)的一系列相關(guān)介質(zhì)的介導(dǎo)[14-15]。有研究認為嗜酸性粒細胞以及神經(jīng)肽P物質(zhì)(SP)在CRF-MC相互聯(lián)系中亦發(fā)揮重要作用，急性應(yīng)激誘導(dǎo)SP分泌釋放，通過介導(dǎo)腸道嗜酸性粒細胞，表達CRF作用于MC，引起腸屏障功能的損傷[16]。此外，應(yīng)激狀態(tài)下CRF-R1、CRF-R2能通過抑制腸道分泌細胞(以杯狀細胞和Paneth細胞為主)的合成，減少黏蛋白分泌，從而引起腸屏障功能受損[1]。CRF-R1、CRF-R2表達變化的不同趨勢，說明兩者在應(yīng)激相關(guān)胃腸道功能改變中的作用不同。

②ACTH：垂體ACTH的分泌受多種因素調(diào)節(jié)，包括CRF以及精氨酸血管加壓素(AVP)，其中前者起主要作用。有關(guān)ACTH與應(yīng)激相關(guān)腸屏障功能損傷的研究并不多，其作用可能更多通過HPA軸實現(xiàn)。Füchsl等[17]的研究顯示，應(yīng)激可引起小鼠垂體過度興奮，表現(xiàn)為垂體ACTH細胞增生以及血漿ACTH表達升高，而隨著應(yīng)激的持續(xù)，機體對ACTH的反應(yīng)性逐漸降低，垂體CRF-R1相關(guān)蛋白的表達降低，AVP逐漸取代CRF成為影響ACTH分泌的主要因子，同時伴隨下游糖皮質(zhì)激素受體(GR)表達下調(diào)，GC分泌減少。機體的這種反饋性調(diào)節(jié)，主要作用于HPA軸的垂體-腎上腺環(huán)節(jié)，有助于防止靶器官過度興奮，而其對應(yīng)激狀態(tài)下腸屏障功能的影響是否通過CRF-R1和GR表達的變化實現(xiàn)，仍需進一步深入研究。

③GC：作為經(jīng)典HPA軸的最后一環(huán)，GC主要通過相關(guān)受體發(fā)揮作用。大量分泌的皮質(zhì)醇激活細胞質(zhì)基質(zhì)GR，ATP合成增加的同時伴隨過氧化物的合成增多。正常情況下，過氧化物可通過銅鋅過氧化物歧化酶(Cu，Zn-SOD)轉(zhuǎn)化為H2O2，進而在過氧化氫酶或谷胱甘肽過氧化物酶幫助下轉(zhuǎn)化為H2O和O2。應(yīng)激條件下，過氧化物、H2O2以及羥基自由基合成大量增加，引起細胞氧化應(yīng)激，導(dǎo)致細胞膜結(jié)構(gòu)破壞，細胞通透性增加等一系列改變[18]。有研究[19]發(fā)現(xiàn)，幼年應(yīng)激可導(dǎo)致大鼠腸上皮對GC的敏感性增加，進而引起相關(guān)腸屏障結(jié)構(gòu)的破壞。也有研究認為GC改變腸上皮通透性的作用并不單一，具體表現(xiàn)為可通過抑制肌球蛋白輕鏈激酶的轉(zhuǎn)錄，改善腸屏障功能。Matsuo等[20]推測，GC誘導(dǎo)的腸屏障功能破壞與脂多糖有關(guān)，該過程需HSP70介導(dǎo)模式識別受體(TLR)4的活化和表達。因此，GC在應(yīng)激相關(guān)腸屏障功能改變中的作用可能較為多樣，機制也更為復(fù)雜。

3. MC：MC與神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)關(guān)系密切，是應(yīng)激相關(guān)腸屏障功能損傷過程中重要的中間環(huán)節(jié)?？傮w而言，應(yīng)激狀態(tài)下各種神經(jīng)介質(zhì)作用于MC并引起活化，釋放各類細胞因子、趨化因子等免疫活性物質(zhì)，導(dǎo)致腸屏障功能改變，腸黏膜通透性增高。一方面，應(yīng)激引起的MC活化主要與CRF相關(guān)，Overman等[14]發(fā)現(xiàn)CRF-MC信號通路能通過激活NF-κB，增加TNF-α和蛋白酶的釋放，從而引起腸上皮結(jié)構(gòu)紊亂，腸黏膜通透性改變。一項臨床試驗[2]證實了CRF-MC信號通路在應(yīng)激相關(guān)腸屏障功能改變中的重要作用。雖然機制尚未清楚闡明，SP在應(yīng)激條件MC活化中所起的作用仍需引起注意?，F(xiàn)有觀點認為SP能誘導(dǎo)MC釋放血管活性物質(zhì)，導(dǎo)致腸道分泌功能以及通透性增加，在非CRF介導(dǎo)的MC活化途徑中可能發(fā)揮主要作用[21]。另一方面，活化的MC本身釋放的各類免疫活性物質(zhì)，包括類胰蛋白酶、組胺、5-HT以及神經(jīng)生長因子，均在應(yīng)激相關(guān)腸屏障功能改變中起一定作用。

4. 腸道菌群：腸道正常菌群在宿主腸道營養(yǎng)吸收、腸屏障功能維持以及腸生態(tài)穩(wěn)定方面起重要作用。Bailey等[6]的研究發(fā)現(xiàn)長期束縛應(yīng)激可明顯改變大鼠腸道菌群數(shù)量和種群組成。這可能與某些細胞因子的改變有關(guān)，主要表現(xiàn)為血清IL-6和MCP-1水平升高。腸道菌群的改變導(dǎo)致腸生態(tài)紊亂，腸道菌群與宿主之間微妙的平衡關(guān)系被打破，出現(xiàn)腸黏膜炎癥反應(yīng)以及腸屏障功能障礙。Xu等[22]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激大鼠腸道菌群改變的同時，伴隨各類炎癥因子水平升高，腸黏膜通透性增加以及腸上皮緊密連接蛋白表達的降低。說明應(yīng)激相關(guān)腸道菌群改變與腸黏膜炎癥反應(yīng)、腸屏障功能障礙和腸道高敏感密切相關(guān)。Ait-Belgnaoui等[5]在小鼠應(yīng)激模型基礎(chǔ)上采用益生菌制劑干預(yù)，發(fā)現(xiàn)其能通過降低HPA軸和各類信號通路的活性，改善應(yīng)激引起的腸屏障功能損傷。

5. 谷氨酰胺(Gln)：Gln作為合成腸上皮細胞間緊密連接結(jié)構(gòu)糖蛋白所必需的成分，在供應(yīng)腸上皮組織細胞能量代謝、促進腸道細胞增殖以及維持腸上皮緊密連接結(jié)構(gòu)中起關(guān)鍵作用。各類應(yīng)激條件下，Gln的合成受到抑制，組織丟失增加，消耗超過內(nèi)源性合成，造成Gln的缺乏。Gln缺乏引起腸屏障功能障礙的機制可能與PI3K/AKT信號通路上調(diào)，引起腸上皮緊密連接蛋白claudin-1含量下降有關(guān)[23]。此外，在應(yīng)激條件下，Gln可能通過上調(diào)HSP70表達，減少腸屏障功能的破壞；通過增加緊密連接蛋白occludin表達和抑制腸上皮細胞凋亡，降低腸黏膜通透性；通過抑制mTOR和p38MAPK信號通路，誘導(dǎo)細胞自噬，抑制腸屏障結(jié)構(gòu)的破壞；在胞內(nèi)氨基酸、生長因子缺乏的情況下，PI3K/AKT信號通路受抑制，轉(zhuǎn)錄因子FOXOs進入核內(nèi)，增加Gln合成酶表達，介導(dǎo)Gln合成，從而誘導(dǎo)細胞自噬，更好地適應(yīng)應(yīng)激環(huán)境[24-26]。

6. 其他：各類活性激酶、信號通路在腸上皮緊密連接結(jié)構(gòu)的形成、分解以及維持過程中起重要作用。MAPK為機體對應(yīng)激作出應(yīng)答的重要胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一。He等[27]認為應(yīng)激可誘導(dǎo)細胞骨架結(jié)構(gòu)的重建，而MAPK和NF-κB信號通路的激活最終引起腸屏障功能損傷。Yu等[28]的研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激可通過差異性激活MAPK信號通路，引起腸屏障功能障礙，其中JNK與p38的激活與腸上皮細胞凋亡、腸屏障破壞有關(guān)，而ERK1/2的激活可能起一定的細胞保護作用。此外，應(yīng)激可引起腸黏蛋白MUC糖基化，而MUC結(jié)構(gòu)的改變則進一步影響腸屏障功能的完整[7]。應(yīng)激引起的鋅缺乏亦是導(dǎo)致腸屏障功能損傷的原因之一，其機制可能與鋅缺乏引起的氧化應(yīng)激破壞腸上皮緊密連接蛋白結(jié)構(gòu)有關(guān)[3]。

三、總結(jié)

綜上所述，各類心理或生理性應(yīng)激事件可引起腸屏障各個方面的改變。應(yīng)激相關(guān)腸屏障功能損傷的機制尚未清楚闡明，涉及神經(jīng)內(nèi)分泌細胞、神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥因子、信號通路、腸道菌群等各方面。目前的研究多停留在分子細胞機制水平，神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫三者間的交互作用以及應(yīng)激相關(guān)腸屏障功能損傷與疾病之間的聯(lián)系均為未來進一步研究的方向。

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(2015-03-18收稿；2015-04-01修回)

應(yīng)激相關(guān)腸屏障功能損傷的研究進展*

王霄騰陳超英張夢呂賓#

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科(310006)

摘要腸屏障主要由腸黏液層、腸上皮細胞、細胞間緊密連接、腸上皮基底膜、黏膜下固有層以及相關(guān)免疫因子構(gòu)成，對維持胃腸道功能發(fā)揮重要作用。各類應(yīng)激事件可引起腸屏障功能受損以及腸黏膜通透性增高，進而導(dǎo)致一系列胃腸道疾病的產(chǎn)生。本文就應(yīng)激相關(guān)腸屏障功能損傷的病理變化以及發(fā)生機制的研究進展作一綜述。

關(guān)鍵詞應(yīng)激；腸屏障功能；通透性

*基金項目：國家自然科學(xué)基金項目(81170348)

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.01.011

#本文通信作者，Email: lvbin@medmail.com.cn