索拉非尼在中晚期肝細(xì)胞肝癌治療中的臨床價值

戴峰，朱西琪

(1.東南大學(xué)附屬第二醫(yī)院 介入科，江蘇 南京　210003;

2.東南大學(xué)附屬第二醫(yī)院 放射科，江蘇 南京　210003)

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索拉非尼在中晚期肝細(xì)胞肝癌治療中的臨床價值

戴峰1，朱西琪2

(1.東南大學(xué)附屬第二醫(yī)院 介入科，江蘇 南京210003;

2.東南大學(xué)附屬第二醫(yī)院 放射科，江蘇 南京210003)

[摘要]目的:探討索拉非尼在中晚期肝細(xì)胞肝癌聯(lián)合治療中的臨床價值。方法:回顧性分析21例口服索拉非尼的中晚期肝細(xì)胞肝癌患者的臨床資料，其中12例患者單純行經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療，2例患者行超聲聚焦刀和生物治療，4例患者行TACE結(jié)合微波消融治療，3例患者行TACE、微波消融和生物綜合治療。結(jié)果:21例患者中完全緩解(CR)2例(9.5%)，部分緩解(PR)3例(14.3%)，疾病穩(wěn)定(SD)10例(47.6%)，疾病進(jìn)展(PD)6例(28.6%)，臨床獲益率(CBR)為71.4%。結(jié)論:索拉非尼在中晚期肝細(xì)胞肝癌綜合治療中明顯提高患者臨床獲益率，延長腫瘤進(jìn)展時間。

[關(guān)鍵詞]肝細(xì)胞肝癌; 索拉非尼; 經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)

肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma， HCC)占原發(fā)性肝癌的85%，致死率世界范圍內(nèi)位居第三位。由于起病隱襲，僅有30%HCC患者能早期確診，積極地給予外科切除、肝移植或局部消融等根治性治療；超過50%HCC患者更多地接受經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization， TACE)、局部消融和放化療等姑息性治療[1- 2]。索拉非尼作為一種新型的分子靶向腫瘤治療藥物，通過抑制腫瘤血管生成而阻止腫瘤生長，經(jīng)全球多中心三期臨床試驗(yàn)研究證實(shí)能有效提高中晚期HCC患者的生存率[3]。作者回顧性分析2012年1月以來本院21例HCC采用索拉非尼聯(lián)合多學(xué)科綜合治療病例，初步評價索拉非尼在治療中晚期HCC中的療效。

1資料與方法

1.1一般資料

2012年1月至2013年2月我院肝膽外科、腫瘤科和消化科中晚期HCC服用索拉非尼隨訪患者21例，其中男15例，女6例，中位年齡48(31~82)歲，所有HCC患者臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)符合原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2011版。服用索拉非尼前患者肝臟功能分級均為Child- Pugh A或B級，7例為外科根治切除后，余14例為單純行TACE治療后。

1.2治療與評估

索拉非尼服用劑量為400 mg(200 mg×2片)，2次·d-1，對于出現(xiàn)難以耐受的不良反應(yīng)(如嚴(yán)重手足皮膚反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)等)的患者給予減量(即每日1次200 mg)或暫停服藥1~2周后根據(jù)不良反應(yīng)減輕程度決定是否繼續(xù)服藥及服藥劑量。全組21例HCC患者服藥時間均超過3個月，服藥期間HCC患者根據(jù)病灶變化情況，給予TACE、超聲聚焦刀、無水酒精注射和生物等綜合治療，其中12例患者單純行TACE治療，2例患者行超聲聚焦刀和生物治療，4例患者行TACE結(jié)合微波消融治療，3例患者行TACE、微波消融和生物綜合治療。每3周為1個治療周期，在每個治療周期患者均行血常規(guī)、肝腎電解質(zhì)和血清甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)等實(shí)驗(yàn)室檢測，2～3個治療周期給予動態(tài)CT和MRI增強(qiáng)掃描。療效按照世界衛(wèi)生組織(WHO)實(shí)體瘤近期療效評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價。完全緩解(CR)：病灶完全消失維持4周；部分緩解(PR)：病灶最長徑縮小大于30%；疾病進(jìn)展(PD)：病灶最大長徑增加大于20%；穩(wěn)定(SD)：變化介于PR和PD之間。臨床獲益率(CBR)=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2結(jié)果

21例口服索拉非尼患者隨訪時間為5~13個月，患者中2例完全緩解(9.5%)，3例部分緩解(14.3%)，10例穩(wěn)定(47.6%)，6例疾病進(jìn)展(28.6%)，臨床獲益率為71.4%。21例患者中2例在服藥后1個月左右出現(xiàn)嚴(yán)重手足和胃腸道反應(yīng)，后經(jīng)停藥1周后緩解，繼續(xù)服藥并進(jìn)入隨訪，1例服藥2周后出現(xiàn)進(jìn)行性黃疸停藥，嚴(yán)重不良反應(yīng)率為14.3%(3/21)。

3討論

原發(fā)性HCC位于常見癌癥的第五位，死亡率位于第三位，HCC確診時多系中晚期。因此超過50%的患者更多地接受TACE、局部消融和放化療等綜合性治療。但由于腫瘤新生血管以及腫瘤耐藥等原因，如何有效聯(lián)合分子靶向藥物抑制HCC復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移成為各方關(guān)注的焦點(diǎn)。

索拉非尼作為抑制腫瘤血管生成的分子靶向藥物，被列為中晚期HCC治療的標(biāo)準(zhǔn)用藥。其作用機(jī)制是通過作用于Ras/Raf/MEK/ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制ERK的磷酸化，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖；同時抑制新生血管生成和腫瘤相關(guān)酪氨酸激酶受體活性，如VEGFR- 2、VEGFR- 3、PDGFR- B等抑制腫瘤新生血管生成[4- 5]。目前針對歐洲人群的SHARP和針對亞洲人群的Oriental大樣本研究表明索拉非尼能夠顯著延長晚期HCC患者的生存期，其中位總生存時間(overall survival,OS)分別為10.7個月和6.5個月，中位疾病進(jìn)展時間(time to progression， TTP)分別為5.5個月和2.8個月[3，6]。

為了臨床如何篩選索拉非尼治療患者以達(dá)到治療最大化目的，對HCC患者服藥前行肝功能和腫瘤綜合評估至關(guān)重要。本組21例患者中大部分Child- A級評分患者臨床用藥后副反應(yīng)耐受和療效明顯，其中1例患者盡管出現(xiàn)肝內(nèi)和兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移，但是服藥3個月后AFP恢復(fù)正常，肝內(nèi)和兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移灶消失；而其中4例Child- B級評分較差患者服藥后肝臟功能惡化嚴(yán)重，不能耐受或病情惡化而終止用藥。與相關(guān)研究大致相仿，即盡管存在門靜脈侵犯、淋巴結(jié)或肝外轉(zhuǎn)移，Child- Pugh A- B級，首選索拉非尼治療。肝功能較好的患者更能通過索拉非尼治療獲益，且盡越用藥獲益更好[7]。

目前口服索拉非尼治療最常見的不良反應(yīng)為手足皮膚反應(yīng)、高血壓、胃腸道反應(yīng)如腹瀉、惡心和食欲減退等。本組腹瀉和手足皮膚反應(yīng)為最主要的不良反應(yīng)，與多數(shù)研究結(jié)果[8- 9]相近，表明中晚期HCC患者綜合治療同時結(jié)合索拉非尼是安全的。

本研究回顧性分析了21例中晚期HCC患者聯(lián)合索拉非尼治療病例，存在無對照研究及樣本量較小、同時隨訪時間相對較短等不足。但是通過我們的觀察發(fā)現(xiàn)，對于肝功能儲備良好的中晚期HCC患者，早期聯(lián)合索拉非尼治療能安全、有效地控制腫瘤細(xì)胞生長增殖，穩(wěn)定或緩解HCC腫瘤進(jìn)程。

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The clinical value of sorafenib in treatment for advanced hepatocellular carcinoma

DAI Feng1,ZHU Xi- qi2

(1.DepartmentofInterventional，theSecondAffiliatedHospialofSoutheastUniveersity，Nanjing210003，China;2.DepartmentofRadiology，theSecondAffiliatedHospitalofSoutheastUniversity，Nanjing210003，China)

[Abstract]Objective: To investigate the clinical value of sorafenib in combination treatment for advanced hepatocellular carcinoma. Methods: 21 advanced hepatocellular carcinoma patients receiving sorafenib were retrospectively analyzed， in which 12 patients were only treated with transcatheter arterial chemoembolization(TACE)， 2 patients were treated with biotherapy and high intensity focused ultrasound， 4 patients were treated with TACE and radio frequency current ablation， 3 patients were treated with TACE ， biotherapy and radio frequency current ablation. Results: 2 patients achieved a complete response (CR 9.5%)， 3 patients achieved a partial response (PR 14.3%)， 10 patients had stable disease (SD 47.6%)， 6 patients had progressive disease (PD 28.6%)， and clinical benefit rate (CBR) was 71.4%. Conclusion: Sorafenib in combination treatment for advanced hepatocellular carcinoma can increase clinical benefit rate and prolong the time to tumor progression．

[Key words]hepatocellular carcinoma; sorafenib; transcatheter arterial chemoembolization

doi:10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.01．024

[中圖分類號]R735.7

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1671- 6264(2016)01- 0106- 03

[作者簡介]戴峰(1976-)，男，江蘇南京人，主治醫(yī)師，在讀博士研究生。E- mail:13851560575@163.com

[收稿日期]2015- 07- 10[修回日期] 2015- 11- 17

[引文格式] 戴峰，朱西琪.索拉非尼在中晚期肝細(xì)胞肝癌治療中的臨床價值[J].東南大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2016，35(1)：106- 108.

·論著·