PPARα抗氧化應(yīng)激作用的研究進展

楊亞維，袁杰

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬二院 心血管內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱　150000)

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PPARα抗氧化應(yīng)激作用的研究進展

楊亞維，袁杰

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬二院 心血管內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱150000)

[摘要]過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)是核激素受體超家族的成員，近年來研究發(fā)現(xiàn)，除糖脂代謝調(diào)節(jié)作用外， PPARα在氧化應(yīng)激中起重要的調(diào)節(jié)作用。在本文中作者對PPARα抗氧化應(yīng)激作用的最新應(yīng)用研究進行綜述，旨在為研究PPARα作用機制及其開發(fā)利用提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]過氧化物酶體增殖物激活受體α； 氧化應(yīng)激； 文獻綜述

過氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferators activated receptor alpha,PPARα)是一種配體活化的轉(zhuǎn)錄因子，屬于核激素受體超家族成員，在肝臟、心臟、腎臟等脂肪酸代謝旺盛的組織中高表達，也存在于多種器官的微血管、神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)中，包括視網(wǎng)膜。PPARα有多種天然配體及合成配體，早先研究PPARα的生物學(xué)效應(yīng)多采用PPARα的特異性合成配體如吉非羅齊、苯扎貝特、氯貝特、非諾貝特和WY14643等。PPARα主要通過與類視黃醇X受體(RXR)形成異二聚體識別特定的DNA序列、調(diào)節(jié)靶基因的表達發(fā)揮作用。PPARα在調(diào)節(jié)糖脂代謝中起重要作用，近年來研究發(fā)現(xiàn)，除代謝調(diào)節(jié)作用外，PPARα及其配體對氧化應(yīng)激具有重要的調(diào)控作用，在多種疾病模型中均有治療作用。氧化應(yīng)激指當(dāng)體內(nèi)活性分子如氧自由基(OFR)產(chǎn)生過多和(或)清除減少，造成體內(nèi)活性氧類生成與抗氧化防御之間的平衡紊亂。自由基對各種細胞進行攻擊，誘發(fā)多種疾病，醫(yī)學(xué)研究證明與自由基有關(guān)的疾病有一百多種。在本文中作者搜集了近年來的研究成果，擬從PPARα抗氧化作用的最新應(yīng)用研究做一綜述報道，旨在為研究PPARα作用機制及其開發(fā)利用提供依據(jù)。

1PPARα的抗氧化應(yīng)激作用

1.1PPARα抗氧化應(yīng)激作用在心血管系統(tǒng)中的研究

1.2PPARα抗氧化應(yīng)激作用在肝臟中的研究

長期大量酒精堆積引起ROS釋放、脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物生成，直接損傷肝細胞膜及細胞器，導(dǎo)致肝損傷。動物模型及臨床研究表明激活PPARα對酒精性肝病(ALD)有治療效果[8- 10]。血紅素加氧酶- 1(HO- 1)是一種應(yīng)激反應(yīng)蛋白，由氧化物誘導(dǎo)產(chǎn)生，具有抗氧化作用，激活PPARα能夠顯著上調(diào)酒精性肝損傷大鼠模型HO- 1的mRNA及蛋白表達，由此減輕氧化應(yīng)激，減少脂質(zhì)過氧化和CYP2E1的表達[10- 11]。此外，PPARα對氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的缺血再灌注肝損傷、藥物性肝毒性等均有調(diào)控作用。體外實驗證明，激活PPARα抑制了肝細胞缺氧/復(fù)氧損傷后SOD和谷胱甘肽(GSH)的失活，減少ROS生成并加速其清除，同時降低細胞內(nèi)丙二醛(MDA)含量，抑制肝細胞缺氧/復(fù)氧損傷的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減輕大鼠肝細胞缺氧/復(fù)氧損傷的氧化應(yīng)激損傷，保護肝功能[12]。臨床常用的解熱鎮(zhèn)痛藥對乙酰氨基酚(APAP)過量引起線粒體氧化損傷、肝細胞壞死，導(dǎo)致急性肝衰竭。研究表明激活PPARα能夠上調(diào)解耦聯(lián)蛋白2(UCP2)的表達，減少線粒體ROS產(chǎn)生，減輕APAP誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷[13]。顯然，PPARα信號形成的機體防御機制在肝臟抗氧化應(yīng)激中起重要作用。

1.3PPARα抗氧化應(yīng)激作用在腎臟中的研究

多種動物模型證實PPARα有腎臟保護作用[14]。氧化應(yīng)激是高血壓腎病發(fā)生和進展的重要因素，Hou等[15]采用非諾貝特灌胃大鼠18周，結(jié)果顯示激活PPARα能夠抑制自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)腎皮質(zhì)還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶亞單位P47phox的表達并增加Cu/Zn- SOD活性和表達，抑制氧化應(yīng)激和絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK)活性，降低SHR尿蛋白排泄率，減輕皮質(zhì)腎小球硬化、腎小管間質(zhì)纖維化和炎癥細胞浸潤，對高血壓腎臟具有保護作用。另一項研究也證實了激活PPARα對腦卒中易感型自發(fā)性高血壓大鼠有器官保護作用[16]。PPARα對藥物等誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激性腎臟損傷也具有潛在的治療作用。研究發(fā)現(xiàn)，給予PPARα配體非諾貝特灌胃能直接降低甲氨蝶呤誘導(dǎo)腎損傷大鼠MDA含量，增加谷胱甘肽和過氧化氫酶含量，對甲氨蝶呤腎毒性起到保護作用[17]。此外，研究報道高脂喂養(yǎng)自發(fā)性高血壓大鼠誘導(dǎo)腎臟脂毒性，可能是由于高脂引起腎臟PPARα表達下降，激活磷脂酰肌醇(- 3)激酶(PIK- 3- Akt)，F(xiàn)oxO3a磷酸化，減少雌激素相關(guān)受體(ERR)- 1α表達，抑制SOD2和Bcl- 2表達，導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷加重，腎臟細胞凋亡增多。而PPARα激活能逆轉(zhuǎn)這些改變，減輕高脂誘導(dǎo)的腎損傷[18]。

1.4PPARα抗氧化應(yīng)激作用在神經(jīng)保護中的研究

動物實驗表明，PPARα對多種神經(jīng)變性疾病有保護作用。帕金森病是一種老年人常見的慢性進展性運動障礙性疾病，氧化應(yīng)激、過量氧自由基的形成在帕金森病的發(fā)病機制中起重要作用[19]。Barbiero等[20]給予非諾貝特灌胃，檢測PPARα對1- 甲基- 4- 苯基- 1，2，3，6- 四氫吡啶(MPTP)誘導(dǎo)的帕金森模型大鼠的作用，結(jié)果表明激活PPARα能使GSH含量、SOD活性恢復(fù)正常，減輕脂質(zhì)過氧化，減輕MPTP誘導(dǎo)的運動功能紊亂。除帕金森外，PPARα激活還能顯著減輕氧化及硝化應(yīng)激損傷，改善亨廷頓病(Huntington’s disease)模型大鼠運動及認知功能[21]。此外，多項研究顯示，激活PPARα能夠上調(diào)抗氧化酶的表達，增強腦缺血耐受[22]。最近有研究者對腦缺血再灌注損傷大鼠給予PPARα的合成配體吉非羅齊預(yù)處理，發(fā)現(xiàn)PPARα對腦缺血再灌注損傷大鼠的作用具有性別差異，對雌性表現(xiàn)出抗炎、抗氧化的保護作用，而對雄性則表現(xiàn)出神經(jīng)毒性作用[23]。這可能是由于不同性別對于氧化應(yīng)激易感性不同。

1.5PPARα抗氧化應(yīng)激作用在視網(wǎng)膜中的研究

研究表明氧化應(yīng)激對視網(wǎng)膜上皮(RPE)細胞長期的損傷是老年性黃斑變性的主要致病因子[24- 25]。Sur等[26]通過體外實驗證明，激活PPARα能夠減輕氧化應(yīng)激，保護過氧化氫叔丁醇(TBHP)及中波紫外線(UVB)誘導(dǎo)的RPE細胞損傷。與此一致的是，Moran等[27]研究發(fā)現(xiàn)激活PPARα能夠明顯減少缺氧引起的視網(wǎng)膜細胞凋亡，保護缺氧引起的視網(wǎng)膜損傷。而PPARα的這種保護作用是通過抑制HIF通路、減少缺血時促氧化基因Nox4的表達從而減少ROS產(chǎn)生實現(xiàn)的[27]。此外，臨床研究也發(fā)現(xiàn)，非諾貝特能夠減慢糖尿病視網(wǎng)膜病變的進展[28- 29]，因此，PPARα通過抗氧化作用對缺血/缺氧視網(wǎng)膜損傷起到良好的保護作用。

2PPARα抗氧化應(yīng)激作用相關(guān)機制

PPARα是一種配體活化的轉(zhuǎn)錄因子，與靶基因啟動區(qū)的PPAR反應(yīng)元件(PPREs)結(jié)合，通過轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)上調(diào)抗氧化基因的表達發(fā)揮抗氧化作用[30- 33]。研究表明，PPREs位于多種抗氧化基因的啟動子區(qū)域。硫氧還原蛋白1(Trx- 1)是一種廣泛存在于生物體內(nèi)的氧化還原調(diào)節(jié)蛋白，選擇性PPARα配體GW647顯著增加人巨噬細胞Trx- 1的表達及活性，熒光素報告基因?qū)嶒灲沂綪PRE位于Trx- 1啟動子- 2185到- 2198nt區(qū)域[34]。PPARα激活還上調(diào)其他幾種關(guān)鍵的內(nèi)生抗氧化酶的表達及活性，包括SOD1、SOD2、CAT、GPx。在生理條件下，SOD和CAT在組織中的表達足夠?qū)⒔M織產(chǎn)生的超氧陰離子和過氧化氫轉(zhuǎn)化為水；但是，在病理條件下，如心肌缺血/缺氧，它們的表達及活性下降，導(dǎo)致H202堆積和組織損傷。而PPARα激活能夠增加這些亞型的活性和表達，減輕病理條件下氧化應(yīng)激引起的組織損傷。研究報道PPAR的結(jié)合位點PPRE存在于CAT基因的啟動區(qū)域，因此CAT被認為是PPARα的一種靶酶[35]。

除了直接的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用外，PPARα與其他信號通路的相互作用也能介導(dǎo)調(diào)節(jié)細胞的氧化還原狀態(tài)。氯貝特誘導(dǎo)的PPARα激活通過降低RAS活性影響ROS產(chǎn)生[3]。AngⅡ是心肌缺血損傷的一個重要致病因子，AngⅡ結(jié)合AT1受體激活NADPH氧化酶，增加ROS產(chǎn)生，這可能是引起氧化應(yīng)激和組織損傷的重要來源。而Ang1- 7在生理條件下能拮抗AngⅡ的活動。研究報道Ang- (1- 7)抑制缺血再灌注誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激，改善再灌注心臟的血流動力學(xué)[36]。激活PPARα能夠增加Ang(1- 7)濃度，減少缺血心肌組織和血清AngⅡ濃度，下調(diào)AT1受體密度，減輕氧化應(yīng)激損傷，改善缺血心肌收縮功能。此外，炎癥與氧化應(yīng)激有復(fù)雜的相關(guān)性，激活NF-κB是觸發(fā)炎癥應(yīng)答及伴發(fā)的氧化應(yīng)激的主要信號通路。而激活PPARα能夠轉(zhuǎn)錄抑制NF-κB信號，抑制炎癥反應(yīng)，由此減輕氧化應(yīng)激。

綜上所述，PPARα作為氧化還原信號的調(diào)節(jié)者，通過轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)對多種病理條件下氧化應(yīng)激引起的損傷發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。而這種調(diào)節(jié)作用及其具體機制尚不十分清除，可能與特定的細胞、組織、生理或病理條件有關(guān)，需要進一步深入研究。

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doi:10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.01．034

[中圖分類號]R318.04

[文獻標(biāo)識碼]A

[文章編號]1671- 6264(2016)01- 0147- 04

[通信作者]袁杰E- mail：13936336061@163.com

[作者簡介]楊亞維(1991-)，女，云南昆明人，臨床7年制在讀。E- mail:15045079814@163.com

[基金項目]黑龍江省自然科學(xué)基金資助項目(D201266)

[收稿日期]2015- 07- 21[修回日期] 2015- 09- 22

[引文格式] 楊亞維，袁杰.PPARα抗氧化應(yīng)激作用的研究進展[J].東南大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版,2016,35(1)：147- 150.

·綜述·