血清EB病毒抗體檢測在鼻咽癌中的作用與地位*1

魏世鴻 綜述，王小虎 審校

(甘肅省腫瘤醫(yī)院放療科，甘肅蘭州 730050)

·綜述·

血清EB病毒抗體檢測在鼻咽癌中的作用與地位*1

魏世鴻 綜述，王小虎 審校

(甘肅省腫瘤醫(yī)院放療科，甘肅蘭州 730050)

關鍵詞:鼻咽癌；EB病毒抗體；診斷；療效預后

鼻咽癌是我國常見的惡性腫瘤之一，尤其是在廣東省和香港南部地區(qū)等講粵語的人群中高發(fā)[1-2]。EB病毒(EBV)是一種傳染性單核細胞增多癥，與鼻咽癌、伯基特淋巴瘤以及多種淋巴瘤的發(fā)生密切相關[3]。被病毒感染的細胞具有EBV的基因組，并可產生各種抗原，感染EBV的鼻咽癌患者根據EBV核抗原，早期抗原，膜抗原，衣殼抗原均產生相應的IgG和IgA抗體，故絕大多數鼻咽癌患者血清中有抗EBV抗體的存在[4]，其水平隨著病情的變化而發(fā)生變化，是鼻咽癌的診斷、治療后療效判定和預后的可靠指標之一。

1血清EBV抗體水平在鼻咽癌診斷中的作用

1.1血清EBV抗體水平單獨檢測在鼻咽癌診斷中的作用血清EBV抗體水平檢測是潛在的腫瘤診斷方法，EBV衣殼抗原抗體是伴隨鼻咽癌發(fā)生發(fā)展的唯一生物標記，其作為單一檢測在鼻咽癌中的作用是有限的，但其水平檢測可作為鼻咽癌早期篩選的工具是可行的[5-6]。在中山市進行的一項鼻咽癌人口普查研究報道，血清中EBV衣殼抗原抗體IgA(EBV-VCA/IgA) 陽性的人群其發(fā)生為鼻咽癌的相對危險度(RR)比健康人群高5.8倍[7]。由EBV-VCA/IgA的檢測有較高的假陽性，為鼻咽癌的診斷帶來一定的困難。此外，EBV早期抗原抗體IgA (EBV-EA/IgA)是一個非常特殊的生物標記物，它的測定通常是與EBV-VCA/IgA同時用于鼻咽癌的診斷，聯合檢測可以提高鼻咽癌診斷的陽性率[7]。

1.2血清EBV抗體聯合其他標志物檢測在鼻咽癌診斷中的作用人體感染EBV后，可產生對應的抗原，如EBV核抗原，早期抗原，膜抗原，衣殼抗原均可以產生相應的IgG和IgA抗體，并存在于鼻咽癌患者的血清中，由于單一抗體檢測的價值有限，需要多個抗體進行聯合檢測的提高檢測的敏感性。并且與其他標記物聯合的抗體檢測較單一抗體檢測更能提高鼻咽癌診斷的準確性。

1.2.1EBV-VCA/IgA、EBV-EA/IgG、EBV-EA/IgA聯合檢測為探討鼻咽癌患者中EBV-VCA/IgA聯合EBV早期抗原抗體IgG (EBV-EA/IgG)檢測在鼻咽癌診斷中的作用，李筱莉等[8]用酶聯免疫吸附試驗對300例鼻咽癌患者同時檢測血清EBV-VCA/IgA、EBV-EA/IgG和EBV-EA/IgA 3種抗體，評價在鼻咽癌的血清學診斷和篩查中單項和聯合檢測EBV抗體對的價值，結果顯示聯合檢測EBV-VCA/IgA和EBV-EA/IgG靈敏度可高達97.2%，明顯高于單項EBV-VCA/IgA、EBV-EA/IgG或EBV-EA/IgA的檢測。EBV-VCA/IgA聯合EBV-EA/IgA檢測提高了鼻咽癌篩查的準確率，陳云等[9]用酶聯免疫吸附試驗法檢測228例鼻咽癌患者的血清標本，102例正常健康體檢者血清標本中EBV特異性EBV-VCA/IgA和EBV-EA/IgA抗體水平，結果顯示聯合檢測EBV特異性EBV-VCA/IgA和EBV-EA/IgA診斷鼻咽癌，陽性預測值達到99%，具有較高的診斷意義。

1.2.2EBV-VCA/IgA、EBV-EA/IgA、EBV-特異性DNA酶及EB病毒DNA聯合檢測羅耀凌等[10]收集160例治療前的鼻咽癌患者和76例健康成人的血清和血漿，應用免疫酶染色法檢測血清EBV-VCA/IgA、EBV-EA/IgA及檢測EBV-特異性DNA酶抗體，同時用實時熒光定量聚合酶鏈反應(QR-PCR)分析血漿EB病毒DNA來評估其在診斷鼻咽癌中的價值，結果顯示單項檢測時對鼻咽癌患者診斷的敏感性和特異性EBV-VCA/IgA為90.0%和89.5%，EBV-EA/IgA為75.0%和94.7%，EBV-特異性DNA酶為76.3%和90.8%，EB病毒DNA為68.8%和88.2%；聯合檢測的敏感性和特異性分別為98.8%和84.2%。因此可以看出聯合檢測可以明顯提高血清學檢測在鼻咽癌篩查和診斷中的價值。

1.2.3EBV-VCA/IgA與熱休克蛋白70聯合檢測Chen等[11]收集38例鼻咽活檢的鼻咽癌患者的新鮮組織標本和血清學標本，結果HSP70表達和含量與血清EBV-VCA/IgA滴度呈正相關。也有研究報道提示鼻咽癌細胞中EB病毒隨癌細胞增生加速而增多，可能是患者EBV-VCA/IgA滴度升高的原因[12]；也可能是EB病毒等因素刺激導致了熱休克蛋白70的表達；亦可能與熱休克蛋白70表達使EBV感染的腫瘤細胞得以大量增殖有關。熱休克蛋白70在鼻咽癌組織中表達與鼻咽癌發(fā)生危險度有關[13]。這些都為鼻咽癌的聯合診斷提供了可靠的理論依據。

1.2.4EBV-VCA/IgA、鐵蛋白、細胞角蛋白19片段聯合檢測黃玲莎等[14]采用免疫酶法及電化學發(fā)光免疫分析等技術，檢測184例鼻咽癌患者，其中52例鼻咽良性疾病患者、82例正常對照者血清中的EBV-VCA/IgA、鐵蛋白及細胞角蛋白19片段的表達水平。結果鼻咽癌組EBV-VCA/IgA、鐵蛋白、細胞角蛋白19片段敏感性分別為79.3%、46.7%、42.4%，3項聯合檢測敏感性為92.4%，與單項檢測比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。EBV-VCA/IgA、鐵蛋白、細胞角蛋白19片段聯合檢測對鼻咽癌的診斷具有較高的臨床價值。

1.3血清EB病毒抗體在鼻咽癌患者分期中的作用鼻咽癌分期是根據個體內原發(fā)腫瘤以及播散程度來描述惡性腫瘤的嚴重程度和受累范圍，臨床上鼻咽癌的分期主要依據是MR、CT、PET-CT等影像學資料，蔡永林等[15]收集211例未經治療的鼻咽癌患者的血清，用酶聯免疫吸附試驗檢測Rta/IgG、EBV核抗原抗體IgA，用免疫酶法檢測EBV-VCA/IgA及EBV-EA/IgA抗體，按“92分期法”進行分期，分別計算各T、N、M分期及臨床分期的各抗體陽性率及抗體水平并進行統(tǒng)計學分析。結果鼻咽癌各T、N、M分期及臨床分期組Rta/IgG抗體rA值差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；T1期的EBV核抗原抗體IgA 的Ra值明顯低于其他T分期，N0期明顯低于其他N分期，臨床Ⅰ期明顯低于其他臨床分期(P<0.05)；EBV-VCA/IgA、EBV-EA/IgA抗體滴度各N分期及臨床分期間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在早期鼻咽癌中EBV核抗原抗體IgA表達水平相對較低；而EBV-VCA/IgA、EBV-EA/IgA水平與淋巴結轉移程度呈相關性，對臨床分期有一定的參考價值。羅耀凌等[10]通過臨床試驗觀察發(fā)現EBV特異性DNA酶抗體陽性率隨著臨床分期升高而增加，羅晚媛等[16]研究發(fā)現血漿EBV-DNA 拷貝數和鼻咽癌的分期有直接關系，證明了在不同分期的鼻咽癌患者中，EBV-DNA 的水平是有差異的。

1.4血清EB病毒抗體在鼻咽癌組織分型中的作用鼻咽癌以鱗狀細胞癌較多，其分化程度越高，EBV-VCA/IgA抗體滴度越低。有研究報道鼻咽癌多數為低分化鱗癌，產生EBV-VCA/IgA抗體滴度高，而高分化鱗癌患者EBV-VCA/IgA滴度較低。

1.5血清EB病毒抗體在鑒別診斷中的作用大量研究表明EBV感染與鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展密切相關，EBV相關抗體如VCA-IgA、EA-IgA和RTA-IgG等可作為鼻咽癌輔助診斷的血清學指標[17-18]。多項研究結果顯示：VCA-IgA和EA-IgA聯合檢測，在鼻咽癌血清學診斷中雖然具有互補作用，但敏感度不高，檢測時多項指標聯合有互補的作用，可用于高發(fā)地區(qū)鼻咽癌人群的篩查和早期診斷，建議其中一項陽性者應該進行相關檢查或定期復查，以便提高早期無癥狀鼻咽癌檢出率；如果任意兩項以上指標為陽性時，應當高度懷疑鼻咽癌可能，實現早期無癥狀鼻咽癌的準確診斷[19-20]。

2血清EB病毒抗體水平在鼻咽癌放療效果及預后的判斷

在臨床中，鼻咽癌放療效果及預后主要依靠磁共振(MR)、計算機斷層掃描(CT)及功能影像如PET-CT等。而上述檢查費用昂貴且對人體有損害。血清EB病毒抗體作為腫瘤臨床標記物在鼻咽癌的篩查、早期診斷、鑒別診斷上已得到充分的肯定和廣泛的應用。但其水平與療效及預后的關系，在國內外尚存在一定的分歧[21]。Neel等[22]報道， 治療前北美鼻咽癌患者的VCA/IgG、EA/IgA和EA/IgG 水平均不能反映預后；長期隨訪結果提示，治療后系列EB病毒血清學水平也不能準確地預測鼻咽癌患者的治療效果[23]。而國內凌偉等[24]報道，中國廣東省四會市鼻咽癌患者EBV-VCA/IgA抗體水平無論在單因素還是多因素分析均顯示與患者的總生存時間有相關，在治療前VCA/IgA效價越高，其生存時間越短。Liu等[25]研究發(fā)現，治療前VCA/IgA效價水平是影響鼻咽癌患者生存的預后因素，而VCA/IgG則與局部控制相關，劉孟忠等[26]則報道，治療前VCA/IgA 高水平組鼻咽癌患者的生存期明顯短于低水平組患者。蔡永林等[27]研究發(fā)現，治療前鼻咽癌患者高滴度的EB病毒VCA/IgA、EA/IgA抗體水平提示在治療結束后，遠處轉移或其局部復發(fā)的風險較高，認為VCA/IgA、EA/IgA可為鼻咽癌患者預后判斷、個體化治療提供幫助。

3EBV-VCA/IgA與腫瘤相關物質群的鼻咽癌治療前后檢測意義

腫瘤相關物質群(TSGF)是一種新型的腫瘤標記物，是數種國際公認的與惡性腫瘤生長相關的糖類物質和代謝物的統(tǒng)稱。當腫瘤產生時，血液中TSGF水平升高，是腫瘤早期發(fā)現及放化療、轉移、復發(fā)的重要線索。聶林等[28]研究發(fā)現，鼻咽癌患者放療后血清腫瘤相關物質群水平和陽性率均明顯下降，患者放療前后血清EBV-VCA/IgA水平和陽性率降低，鼻咽癌患者血清TSGF水平與病變程度有關，臨床各分期TSGF水平也升高，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期之間差別無顯著性，但Ⅳ期與Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期之間差異有顯著性，說明TSGF水平可以反應病變程度，并且可以和血清EB病毒聯合反映病變的程度，為臨床診斷提供一定的參考。

4EB病毒血清檢測在鼻咽癌隨訪中的作用

放療為目前鼻咽癌最有效的治療方法， 隨訪中多借助CT、MRI、正電子發(fā)射斷層顯像(FDGPET)等。但鼻咽癌放療后局部復發(fā)和纖維化在平掃和常規(guī)增強的CT或MRI圖像上呈相近的密度,造成影像學鑒別困難。目前VCA-IgA和EA-IgA在腫瘤普查和輔助診斷中有較大意義，也有學者發(fā)現定量檢測血漿EBV-DNA水平對監(jiān)測鼻咽癌放療后有無復發(fā)及轉移有意義,可作為鼻咽癌放療后監(jiān)測復發(fā)及轉移的有效指標[29]。謝瑩等[30]經過Meta分析發(fā)現定量PCR檢測外周血中血漿和血清中的EBV-DNA是監(jiān)控NPC治療后腫瘤是否完全消退和是否發(fā)生復發(fā)及遠處轉移有效和可靠的方法?？煽紤]臨床上推廣應用。

綜上所述，血清EBV抗體具有輔助診斷鼻咽癌的作用，其治療前后血清EBV抗滴度幅度的變化一定程度上可以提示鼻咽癌患者治療的情況。并且對于鼻咽癌患者的放療生物效果及預后做出輔助性的判斷，可以更好的對患者進行綜合治療，并改善其預后。由于鼻咽癌患者晚期的治療療效和預后影響因素相對比較多，所以在其療效預測和預后判斷方面的研究相對較少，需要進一步研究探討血清EBV抗體在晚期鼻咽癌中的應用價值。

參考文獻

[1]Chang ET,Adami HO.The enigmatic epidemiology of nasopharyngeal carcinoma[J].Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2006,15(10):1765-1777.

[2]Saika K,Sobue T.Comparison of time trends in Cancer incidence (1973-2002) in Asia,from Cancer Incidence in Five Continents Vols IV-IX[J].Jpn J Clin Oncol,2008,38(12):872-873.

[3]蔣衛(wèi)紅，趙素萍，尹志華，等．定量和定位檢測EB病毒在鼻咽癌組織中的感染狀態(tài)[J]．癌癥，2005，24(7)：796-800．

[4]Henle G,Henle W.Epstein-Barr virus-specific IgA serum antibodies as an outstanding feature of nasopharyngeal carcinoma[J].Int J Cancer,1976,17(1):1-7.

[5]Ng MH,Chan KH,Ng SP,et al.Epstein-Barr virus serology in early detection and screening of nasopharyngeal carcinoma[J].Ai Zheng,2006,25(2):250-256.

[6]Zong YS,Sham JS,Ng MH,et al.Immunoglobulin a against viral capsid antigen of Epstein-Barr virus and indirect Mirror examination of the nasopharynx in the detection of asymptomatic nasopharyngeal carcinoma[J].Cancer,1992,69(1):3-7.

[7]Ji MF,Wang DK,Yu YL,et al.Sustained elevation of Epstein-Barr virus antibody levels preceding clinical onset of nasopharyngeal carcinoma[J].Br J Cancer,2007,96(4):623-630.

[8]李筱莉，陳燕，葉倩，等．EB病毒抗體聯合檢測在鼻咽癌血清學診斷和篩查中的應用評價[J]．檢驗醫(yī)學與臨床，2011，8(2)：140-141．

[9]陳云，劉根焰，姚堃，等．定量檢測EB病毒VCA-IgA和EA-IgA抗體對EB病毒相關鼻咽癌的診斷意義[J]．南京醫(yī)科大學學報:自然科學版，2009，29(12)：1638-1642．

[10]羅耀凌，歐國萍，池沛冬，等．聯合檢測EB病毒相關抗體和抗原對診斷鼻咽癌的價值[J]．癌癥，2009，28(1)：96-99．

[11]Chen K,Wang HQ,Zhang Z,et al.Correlation of heat shock protein 70 expression in nasopharyngeal carcinoma to immunoglobin A against viral capsid antigen of Epstein-Barr virus in sera and its clinical significance[J].Ai Zheng,2008,27(6):650-653.

[12]李群，宗永生，劉克拉，等．鼻咽癌組織p53蛋白積聚與血清EB病毒抗體ⅠgA/VCA的關系[J]．癌癥，1999，18(S1)：1-2．

[13]Jalbout M,Bouaouina N,Gargouri J,et al.Polymorphism of the stress protein HSP70-2 gene is associated with the susceptibility to the nasopharyngeal carcinoma[J].Cancer Lett,2003,193(1):75-81.

[14]黃玲莎，朱波，陳艷華，等．腫瘤標志物三項聯合檢測在鼻咽癌診斷中的意義探討[J]．檢驗醫(yī)學，2006，21(5)：472-474．

[15]蔡永林，鄭裕明，成積儒，等．EB病毒Rta/IgG、EBNAl/IgA、VCA/IgA及EA/IgA抗體與鼻咽癌分期的關系[J]．南方醫(yī)科大學學報，2010，30(3)：509-511．

[16]羅晚媛，唐瑩，何本夫．血漿EBV-DNA表達水平與鼻咽癌分期的相關性分析[J]．實用癌癥雜志，2015，30(8)：1116-1118．

[17]Cai YL,Li J,Lu AY,et al.Diagnostic significance of combined detection of Epstein-Barr virus antibodies,VCA/IgA,EA/IgA,Rta/IgG and EBNA1/IgA for nasopharyngeal carcinoma[J].Asian Pac J Cancer Prev,2014,15(5):2001-2006.

[18]陳靜平，龍軍，張宏征．EB病毒殼抗原抗體定性檢測在鼻咽癌篩查中的作用[J]．南方醫(yī)科大學學報，2011，21(9)：1637-1638．

[19]郭麗萍，崔英，梁新強，等．EB病毒抗體聯合檢測在篩查鼻咽癌高危人群中的應用價值[J]．中國醫(yī)藥指南，2012，10(10)：26-27．

[20]邱厚匡，姚亞超，李磊，等．EB病毒抗體及其DNA聯合檢測在鼻咽癌篩查和早期診斷中的價值[J]．檢驗醫(yī)學與臨床，2015，5(10)：1339-1341．

[21]Twu CW,Wang WY,Liang WM,et al.Comparison of the prognostic impact of serum anti-EBV antibody and plasma EBV DNA assays in nasopharyngeal carcinoma[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2007,67(1):130-137.

[22]Neel HB,Pearson GR,Taylor WF.Antibody-dependent cellular cytotoxicity.Relation to stage and disease course in North American patients with nasopharyngeal carcinoma[J].Arch Otolaryngol,1984,110(11):742-747.

[23]Neel HB,Taylor WF.Epstein-Barr virus-related antibody.Changes in titers after therapy for nasopharyngeal carcinoma[J].Arch Otolaryngol Head Neck Surg,1990,116(11):1287-1290.

[24]凌偉，曹素梅，黃啟洪，等．廣東四會鼻咽癌患者治療前EB病毒VCA/IgA抗體水平與生存的關系[J]．癌癥，2009，28(1)：73-75．

[25]Liu MT,Yeh CY.Prognostic value of anti-Epstein-Barr virus antibodies in nasopharyngeal carcinoma(NPC)[J].Radiat Med,1998,16(2):113-117.

[26]劉孟忠，管迅行，高劍銘，等．EB病毒VCA-IgA抗體水平與鼻咽癌病人遠期療效關系[J]．癌癥，1998，17(5)：48-50．

[27]蔡永林，李軍，陸愛英，等．血清EB病毒抗體水平與鼻咽癌患者預后的關系[J]．中華實驗和臨床病毒學雜志，2013，27(2)：119-122．

[28]聶林，王奕鳴，李萍，等．鼻咽癌治療前后TSGF與VCA-IgA的檢測意義[J]．暨南大學學報:自然科學與醫(yī)學版，2006，27(2)：284-286．

[29]譚君武，廖勇，曹雪秋，等．血漿EB病毒定量測定對鼻咽癌放療后監(jiān)測復發(fā)及轉移的價值[J]．湖北民族學院學報:醫(yī)學版，2010，27(3)：20-21．

[30]謝瑩，韋正波，許堅．外周血EB 病毒DNA 的檢測在鼻咽癌治療后監(jiān)控作用的Meta 分析[J]．實用醫(yī)學雜志，2009，25(24)：4152-4154．

*基金項目:甘肅省科技廳創(chuàng)新團隊資助項目(098TTCA009)；甘肅省科技廳科技發(fā)展資助項目(0912TCXA009)。

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.10.032

文獻標識碼：A

文章編號：1673-4130(2016)10-1380-03

(收稿日期：2015-12-18)

作者簡介：劉林波，女，在讀碩士研究生，主要從事病原微生物的耐藥性研究?！魍ㄓ嵶髡?，E-mail：szefjyk@126.com。 魏世鴻，男，副主任醫(yī)師，主要從事胸部腫瘤放化療方向的研究?！魍ㄓ嵶髡?，E-mail:xhwanggs@yahoo.com.cn。