中醫(yī)防治奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性的研究進展※

黃忠瑜 楊 瓊 梅命珠 程悅蕾 劉寧寧 朱惠蓉

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腫瘤科，上海 201203)

綜 述

中醫(yī)防治奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性的研究進展※

黃忠瑜 楊 瓊 梅命珠 程悅蕾 劉寧寧 朱惠蓉△

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腫瘤科，上海 201203)

奧沙利鉑是臨床常用的第3代鉑類抗腫瘤藥物，周圍神經(jīng)毒性(CIPN)是其最常見的不良反應(yīng)，屬劑量限制性毒性，限制了其在臨床中應(yīng)用。因此，探討奧沙利鉑CIPN的作用機制及其防治措施已成為臨床研究熱點。目前，西醫(yī)用于防治奧沙利鉑CIPN的藥物眾多，但臨床療效有限。奧沙利鉑CIPN屬中醫(yī)學(xué)痹證、痿證等范疇，中醫(yī)在防治CIPN方面研究較多，取得了較好的臨床效果。我們現(xiàn)就近年來中醫(yī)防治奧沙利鉑CIPN的研究進展綜述如下，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

藥物療法，聯(lián)合；鉑化合物；中醫(yī)療法；綜述

奧沙利鉑是繼順鉑、卡鉑之后抗癌譜更廣、療效更好、毒性更低的第3代鉑類抗腫瘤藥，大量的臨床研究資料表示，奧沙利鉑已成早期結(jié)直腸癌輔助化療的標準方案及晚期結(jié)直腸癌的一線化療方案[1]。周圍神經(jīng)毒性(chemotherapy-inducedperipheral neuropathy，CIPN)是奧沙利鉑最常見的不良反應(yīng)，屬劑量限制性毒性，嚴重者可影響患者的化療進程[2]。探討奧沙利鉑CIPN的作用機制及其防治措施已成為臨床研究熱點。我們現(xiàn)就近年來中醫(yī)防治奧沙利鉑CIPN的研究進展綜述如下。

1 奧沙利鉑CIPN的臨床特征

奧沙利鉑引起的CIPN主要為感覺神經(jīng)受損，臨床表現(xiàn)為肢端感覺異常、麻木，或伴痛性痙攣，遇冷加重等[3]。奧沙利鉑誘導(dǎo)的CIPN包括2種,一種是急性神經(jīng)病變,另一種通常發(fā)生在幾個化療周期之后,為慢性累積性神經(jīng)病變[4]。

1.1 急性神經(jīng)病變 急性神經(jīng)病變多出現(xiàn)于奧沙利鉑的使用初期，病程短，不超過7 d，病發(fā)率約85%[5-6]。癥狀表現(xiàn)為四肢手足末梢的神經(jīng)功能異常，指尖、趾尖不仁，甚者為刺痛難忍，多在停藥后的幾小時或幾日內(nèi)可自行緩解，癥狀甚至可以完全消失，但這種急性感覺神經(jīng)病變會隨奧沙利鉑化療周期的增加而加重[7]。

1.2 慢性累積性神經(jīng)病變 慢性累積性神經(jīng)病變多為Ⅲ～Ⅳ度神經(jīng)毒性，且與劑量累積關(guān)系緊密，其臨床癥狀多為感覺神經(jīng)異常，共濟失衡，肢體功能障礙，表現(xiàn)在手足部位為感覺不仁、遲鈍，嚴重時會影響肢體功能，且遇冷加重。慢性累積性神經(jīng)病變與奧沙利鉑的用量有一定的聯(lián)系，奧沙利鉑通常使用劑量為130～200 mg/m2，半衰期約40 h，當累積劑量>200 mg/m2時易出現(xiàn)慢性累積性神經(jīng)病變，當累積劑量達650～700 mg/m2時發(fā)生率接近10%，當累積劑量達到780～850 mg/m2時發(fā)生率接近30%，當累積劑量達到1 560 mg/m2時發(fā)生率為75%[8]。

2 中醫(yī)學(xué)對奧沙利鉑CIPN病因病機的認識

奧沙利鉑CIPN的臨床表現(xiàn)主要以手足麻木、刺痛為特點，故應(yīng)歸屬于中醫(yī)學(xué)痹證、血痹等范疇[9]?！秲?nèi)經(jīng)》曰：“其不痛不仁者，病久人深，榮衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時疏，故不痛，皮膚不營，故為不仁?！薄督饏T要略》中記載：“問曰：血痹病從何得之？師曰：夫尊榮者人，骨弱肌膚盛，重因疲勞汗出，臥不時動搖，加被微風，遂得之?！爆F(xiàn)代醫(yī)家認為，奧沙利鉑CIPN病因病機與氣血虧虛、瘀血內(nèi)阻、經(jīng)脈寒凝、經(jīng)絡(luò)不通致使氣血不能榮于四末有關(guān)。張汀榮等[10]認為，化療藥性質(zhì)為大毒，易傷陽氣，元陽溫煦不足，陽氣推動無力，而致血瘀絡(luò)。蔣梅等[11]認為，血痹是中邪日久入里，血凝氣血，經(jīng)絡(luò)不行，與脾、胃、肺衛(wèi)關(guān)系密切，主要因脾胃虛弱，后天失養(yǎng)，外邪侵入，內(nèi)虛邪犯，血行澀滯，痹于肌膚而成本病。

3 中醫(yī)防治奧沙利鉑CIPN

3.1 內(nèi)治法

3.1.1 溫陽活血，通經(jīng)止痛 周儉等[12]觀察溫經(jīng)湯加減防治奧沙利鉑CIPN的臨床療效，并與西醫(yī)常規(guī)治療對照。結(jié)果顯示，治療組CIPN發(fā)生率80%，對照組發(fā)生率37%，溫經(jīng)湯能夠有效降低奧沙利鉑CIPN的發(fā)生率(P<0.05)。陳宇鵬等[13]觀察加味當歸四逆湯防治奧沙利鉑CIPN的臨床療效，并與采用卡馬西平治療對照觀察。結(jié)果顯示，奧沙利鉑CIPN發(fā)生率34.3%，對照組發(fā)生率54.3%，加味當歸四逆湯可以明顯降低奧沙利鉑CIPN發(fā)生率(P<0.05)。胡瑩等[14]研究探討當歸四逆湯對奧沙利鉑CIPN模型大鼠的防治作用機制。結(jié)果顯示，當歸四逆湯通過離子通道選擇性阻斷NR2B基因表達而起到治療作用，予當歸四逆湯干預(yù)后，NR2B在脊髓的水平明顯減少，疼痛中樞敏化激活降低，痛覺敏感度較前降低，表明當歸四逆湯對神經(jīng)有一定的保護作用。魏曉晨等[15]對當歸四逆湯預(yù)防奧沙利鉑CIPN的文獻進行Meta分析，共檢索6個數(shù)據(jù)庫，納入6個隨機對照試驗，包括患者193例。Meta分析結(jié)果顯示，當歸四逆湯治療組在奧沙利鉑CIPN總發(fā)生率及嚴重CIPN發(fā)生率方面均明顯低于常規(guī)治療對照組(P<0.05)，對正中神經(jīng)及腓總神經(jīng)感覺傳導(dǎo)速度改善方面也明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，且均未出現(xiàn)與當歸四逆湯有關(guān)的不良反應(yīng)，安全性好。3.1.2 益氣養(yǎng)血，活血通絡(luò) 陳晨[16]研究探討黃芪桂枝五物湯對奧沙利鉑CIPN模型大鼠的防治作用機制。結(jié)果顯示，黃芪桂枝五物湯可明顯改善CIPN所致疼痛，其作用機制與下調(diào)鈉離子通道亞型Nav1.7蛋白及基因表達有關(guān)。霍介格等[17]研究探討黃芪桂枝五物湯對奧沙利鉑CIPN模型大鼠的保護作用機制。結(jié)果顯示，其可能的作用機制是下調(diào)大鼠頸椎4～6脊髓中NR2B的表達水平，及上調(diào)背根神經(jīng)節(jié)中Pnf-H的蛋白表達水平來介導(dǎo)，從而改善奧沙利鉑CIPN的臨床癥狀。曹順金[18]觀察黃芪桂枝五物湯對結(jié)直腸癌化療患者奧沙利鉑CIPN的防治作用，并與采用甲鈷胺治療對照觀察。結(jié)果顯示，治療組治療1、3、5個周期后CIPN發(fā)生率分別是20.0%、54.2%、61.9%，對照組分別是50.0%、87.0%、90.5%，黃芪桂枝五物湯可明顯降低奧沙利鉑CIPN發(fā)生率(P<0.05)。田君等[19]對黃芪桂枝五物湯防治奧沙利鉑CIPN的文獻進行Meta分析，共檢索7個數(shù)據(jù)庫，納入6個隨機對照試驗，包括患者368例。Meta分析結(jié)果示，與常規(guī)治療對照組比較，黃芪桂枝五物湯組可顯著降低奧沙利鉑CIPN總發(fā)生率及嚴重CIPN發(fā)生率(P<0.05)，改善感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度(P<0.05)，且所有文獻均未出現(xiàn)與黃芪桂枝五物湯有關(guān)的不良反應(yīng)，安全性好。劉育明[20]觀察補陽還五湯聯(lián)合維生素B6與維生素B12對奧沙利鉑CIPN的防治作用，并分別與單純補陽還五湯及單純維生素B6與維生素B12治療對照觀察。結(jié)果顯示，西藥組總有效率61.54%，中藥組71.43%，聯(lián)合組92.86%，中西醫(yī)聯(lián)合治療可顯著提高臨床療效(P<0.05)。蔡青等[21]研究探討補陽還五湯對奧沙利鉑CIPN模型大鼠的防治作用，觀察其對大鼠熱痛閾值及體質(zhì)量變化的影響。結(jié)果顯示，補陽還五湯可拮抗奧沙利鉑引起大鼠的熱痛閾值變化，增加大鼠體質(zhì)量。3.1.3 其他方法 李珍等[22]認為，奧沙利鉑CIPN的發(fā)生是因化療藥物耗傷氣血，氣虛失運，瘀血阻滯，不榮四末所致，故臨床采用桃紅四物湯進行防治干預(yù)。結(jié)果顯示，治療組CIPN發(fā)生率13.5%，對照組55.6%，桃紅四物湯可明顯降低奧沙利鉑CIPN的發(fā)生率(P<0.05)。王祥麟教授認為[23]，CIPN是氣血虧虛，無以抵達四肢末端，瘀血阻絡(luò)，瘀血久存，新血無復(fù)，不通則痛。故應(yīng)以益氣化瘀通絡(luò)為法，氣能行血，血能生氣，氣血足則可濡四肢末端，麻木則愈。并自擬益氣化瘀通絡(luò)方(主要藥物包括牛膝、木瓜、杜仲、續(xù)斷、蘇木、白芍藥、當歸、赤芍藥、白術(shù)、茯苓、薏苡仁、片姜黃、雞血藤及甘草)，功在益氣補血，化瘀通絡(luò)，療效甚佳。

3.2 中醫(yī)外治法

3.2.1 針灸療法 針灸療法具有疏通經(jīng)絡(luò)、溫熱散邪、解郁通瘀、扶正散結(jié)等功效，且針灸治療具有雙向良性調(diào)節(jié)作用，能激發(fā)機體的免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)，使異常功能趨于正?；?，抑制腫瘤生長，改善患者化療后臨床癥狀，調(diào)整患者心理狀態(tài)，提高患者生活質(zhì)量及延長生存時間[24-25]。田艷萍等[26]采用溫針灸(取穴：合谷、陽溪、外關(guān)、手三里、曲池、太沖、足三里、陽陵泉、氣海、豐隆，均取雙側(cè))防治奧沙利鉑CIPN,與采用牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物注射液(神經(jīng)妥樂平)治療對照觀察。結(jié)果顯示，治療組在神經(jīng)毒性分級及生活質(zhì)量改善方面與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，溫針灸對奧沙利鉑CIPN具有良好的防治效果。孫賢俊等[27]采用電針(主穴：足三里、關(guān)元、血海,配穴:曲池、合谷、天井、陰陵泉、三陰交、太溪、昆侖、申脈、照海、太沖等)聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療奧沙利鉑CIPN,并與單純采用還原型谷胱甘肽治療對照觀察。結(jié)果顯示，治療組總有效率76.5%，對照組46.9%，加用電針治療可明顯提高奧沙利鉑CIPN臨床療效(P<0.05)。

3.2.2 外洗法 中醫(yī)學(xué)認為，外治之理即內(nèi)治之理，外治之藥亦即內(nèi)治之藥，雖治在外，無殊治在內(nèi)也，所異者法耳。鄭磊等[28]對采用中醫(yī)外治法治療奧沙利鉑CIPN的文獻用藥規(guī)律進行分析，共檢索3個數(shù)據(jù)庫，納入文獻35篇，涉及方劑35首，藥物64味，共計290頻次。其中使用頻數(shù)≥5的藥物共17味，前3位依次為桂枝、紅花、川芎；按功效共分11類，其使用頻率最高的前2類是活血祛瘀藥(34.83%)、祛風濕藥(18.62%)；藥味使用頻率最高的前3種是辛、辛甘、微甘，累積頻率58.00%；藥性使用頻率最高的是溫、微溫、熱，累積頻率51.56%。結(jié)果表明，臨床采用外洗治療CIPN以溫陽、化瘀、活血、通絡(luò)、益氣為基本用藥原則，常用活血祛瘀、補氣補血等辛溫行散之品。湯秀紅[28]采用活血通絡(luò)方(藥物組成：川烏頭、草烏頭、雞血藤、伸筋草、牛膝、桂枝、細辛、當歸、地龍、桃仁、紅花、川芎及路路通)外洗治療奧沙利鉑CIPN，并與采用甲鈷胺治療對照觀察。結(jié)果顯示，治療組總有效率75.0%，對照組35.0%，活血通絡(luò)方治療奧沙利鉑CIPN臨床療效明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。何斌等[30]對采用中藥泡洗防治奧沙利鉑CIPN的文獻進行Meta分析，共檢索3個數(shù)據(jù)庫，納入5個隨機對照組，納入425例患者。Meta分析結(jié)果顯示，中藥泡洗對奧沙利鉑CIPN具有確切療效，可在臨床上廣泛應(yīng)用。

3.3 中藥注射劑 臨床應(yīng)用中藥注射液防治奧沙利鉑CIPN的研究也較多,其應(yīng)用方便，療效可觀，常見有參附注射液、參麥注射液、黃芪注射液等。張汀榮等[10]觀察參附注射液聯(lián)合肉桂防治奧沙利鉑CIPN的臨床療效，并與西醫(yī)常規(guī)治療對照組觀察。結(jié)果顯示，治療組CIPN發(fā)生率13.5%，對照組發(fā)生率55.6%，參附注射液聯(lián)合肉桂可以明顯降低奧沙利鉑CIPN發(fā)生率(P<0.05)。李智等[31]觀察參附注射液對奧沙利鉑CIPN的防治療效，并與西醫(yī)常規(guī)治療對照觀察。結(jié)果顯示，治療組奧沙利鉑CIPN發(fā)生率42.5%，對照組77.5%，參附注射液可以明顯降低奧沙利鉑CIPN發(fā)生發(fā)生率(P<0.05)。魏曉晨等[32]對采用參附注射液預(yù)防化療致CIPN的療效及安全性進行Meta分析，共檢索6個數(shù)據(jù)庫，納入1 047例患者。Meta分析結(jié)果顯示，參附注射液能有效減少奧沙利鉑CIPN總發(fā)生率及嚴重CIPN發(fā)生率，對其他不含奧沙利鉑化療所致CIPN沒有影響，在化療療效的客觀緩解率方面也無明顯作用。高潔等[33]觀察參麥注射液對奧沙利鉑CIPN的防治作用，并與單純西醫(yī)常規(guī)治療對照觀察。結(jié)果顯示，治療組奧沙利鉑CIPN發(fā)生率60.0%，對照組86.7%，參麥注射液可明顯降低奧沙利鉑CIPN發(fā)生率(P<0.05)。崔慧娟等[34]觀察黃芪注射液對奧沙利鉑CIPN的防治作用，并與西醫(yī)常規(guī)治療對照觀察。結(jié)果顯示，治療組奧沙利鉑CIPN發(fā)生率30%，對照組90%，黃芪注射液可明顯降低奧沙利鉑CIPN發(fā)生率(P<0.05)。

4 結(jié) 語

隨著腫瘤患者的增加，奧沙利鉑的應(yīng)用日益廣泛，奧沙利鉑所致的CIPN也日益受到重視。由于相關(guān)機制復(fù)雜，西醫(yī)對奧沙利鉑CIPN尚無有效防治措施，而中醫(yī)學(xué)從患者整體出發(fā)，辨證論治，采用內(nèi)治、外治等多種方法，在奧沙利鉑CIPN的防治方面已經(jīng)取得了一定成效。但目前多數(shù)相關(guān)研究仍停留在臨床觀察階段，缺少高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)研究，以及大樣本、多中心、隨機對照雙盲試驗，因此臨床應(yīng)用證據(jù)級別不高。另外，中藥長期應(yīng)用后潛在的毒性及其對周圍神經(jīng)保護的分子作用機制仍需將來進一步深入研究。

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(本文編輯：石 康)

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.12.035

※ 項目來源：國家自然科學(xué)基金項目(編號：81520108031，81673784，81573805，81473478，81373862)；上海市科學(xué)技術(shù)委員會資助項目(編號：16401930700，16401970500，14430722900)；上海市進一步加快中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動計劃(編號：ZY3-CCCX-3-3012)；上海市衛(wèi)生局青年基金(編號：20154Y0001)；上海市申康醫(yī)院發(fā)展中心資助項目(編號：SHDC12015124)

黃忠瑜(1988—)，男，碩士。從事中西醫(yī)結(jié)合防治惡性腫瘤的臨床及科研工作。

R289.65；R730.5

A

1002-2619(2016)12-1895-04

2016-10-10)

△ 通訊作者：上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腫瘤科，上海 201203