細(xì)胞因子在非酒精性脂肪性肝病發(fā)病中的作用機(jī)制及中藥防治研究進(jìn)展※

程西子 張壓西

(湖北中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)碩士研究生，湖北 武漢 430065)

細(xì)胞因子在非酒精性脂肪性肝病發(fā)病中的作用機(jī)制及中藥防治研究進(jìn)展※

程西子 張壓西△

(湖北中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)碩士研究生，湖北 武漢 430065)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精及其他明確的損肝因素導(dǎo)致的以肝臟細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積過度為主要特征的臨床病理綜合征，包括單純性脂肪肝(SFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相關(guān)肝硬化。細(xì)胞因子與NAFLD的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)；中藥在調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)，治療NAFLD上有著顯著療效。本文對(duì)近年該方面的研究作了系統(tǒng)的回顧。

非酒精性脂肪肝；細(xì)胞因子；中藥療法

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)在西方國家是最為普遍的肝臟疾病，其發(fā)病率達(dá)20%～30%[1]，在我國亦是變得越發(fā)嚴(yán)

重的慢性肝病問題，也是21世紀(jì)全球面臨的重要公共健康問題之一[2]。臨床中主要通過對(duì)患者病史的問詢、臨床癥狀的判斷并結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查及超聲波檢查等結(jié)果來綜合判斷[3]。一般5%以上的肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞被脂肪浸潤即可確診[1，4-5]。NAFLD是一種對(duì)人體危害極大的疾病，甚至可發(fā)展為肝癌[6]。近年來，越來越多的學(xué)者投入了針對(duì)NAFLD病因病機(jī)、發(fā)病機(jī)制的研究，以期制訂

出切實(shí)有效的臨床治療方案。在對(duì)該病的研究過程中，人們逐漸發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子起到了不容小覷的作用。茲將近年來細(xì)胞因子在NAFLD發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制及中醫(yī)藥防治進(jìn)展綜述如下。

1 發(fā)病機(jī)制

1998年Day CP等首次提出“二次打擊”學(xué)說[7]，在闡述脂肪性肝病的發(fā)病機(jī)制方面，認(rèn)為初次打擊主要是胰島素抵抗(IR)：多種細(xì)胞因子的共同作用，通過脂質(zhì)代謝紊亂、高胰島素血癥、瘦素抵抗和線粒體功能障礙等4個(gè)機(jī)制引起外周脂肪組織轉(zhuǎn)運(yùn)，游離脂肪酸進(jìn)入肝臟，促進(jìn)甘油三酯(TG)合成，并抑制肝內(nèi)脂肪氧化，最終導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)廣泛貯積。若肝臟能夠適應(yīng)脂肪變性的發(fā)生，則僅表現(xiàn)為單純的脂肪肝，若肝臟不能適應(yīng)，則為二次打擊提供了反應(yīng)基礎(chǔ)；二次打擊主要為氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化，肝內(nèi)活性氧的產(chǎn)生超過肝臟抗氧化系統(tǒng)的清除能力將會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激，加之各種炎癥因子的釋放及線粒體功能異常等因素引發(fā)脂肪性肝炎，肝臟細(xì)胞的炎癥反應(yīng)持續(xù)存在，將導(dǎo)致肝臟組織壞死和肝纖維化，甚至還可能發(fā)展成為肝硬化。在多種細(xì)胞因子和各項(xiàng)機(jī)制的綜合作用下衍生出一種有利于“二次打擊”發(fā)生的內(nèi)環(huán)境，各種因素綜合作用的結(jié)果都有可能造成肝損傷，進(jìn)而發(fā)展成為非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，甚至終末期肝病[8]。

“二次打擊”學(xué)說主要強(qiáng)調(diào)了脂肪肝發(fā)病進(jìn)程中線粒體功能紊亂、氧化應(yīng)激作用、脂質(zhì)過氧化以及細(xì)胞防御機(jī)制改變的作用和相互關(guān)系，其實(shí)質(zhì)就是肝臟內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致各種病理產(chǎn)物的積聚和產(chǎn)生的鏈鎖效應(yīng)。影響NAFLD發(fā)病的因素并不是相互獨(dú)立、相互排斥的，相反，它們是相互影響、相互作用的，如肥胖和炎癥因子的表達(dá)增多會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)、肝臟細(xì)胞內(nèi)毒素沉積，而氧化反應(yīng)、肝臟細(xì)胞內(nèi)毒素沉積會(huì)使更多的炎癥因子釋放，加重肝臟負(fù)荷，對(duì)脂質(zhì)沉積起到一定輔助作用。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在NAFLD的發(fā)病過程中，從開始的IR、瘦素抵抗、游離自由基大量產(chǎn)生，再到肝臟組織脂肪堆積過多，脂肪組織、肝臟組織的炎癥反應(yīng)等均有細(xì)胞因子參與[9]。

2 細(xì)胞因子的多重作用

細(xì)胞因子在肝功能和代謝中均起關(guān)鍵性作用，如肝細(xì)胞死亡、膽汁淤積、肝纖維化和肝損傷修復(fù)等。其中肝臟分泌腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)是許多類型肝損傷的初始反應(yīng)，并引起其他細(xì)胞因子的分泌，形成炎癥瀑布反應(yīng)。所有細(xì)胞因子一同參與炎性細(xì)胞的聚集，并促進(jìn)包括肝纖維化在內(nèi)的肝臟修復(fù)。由脂肪組織產(chǎn)生的多種蛋白和可溶性因子統(tǒng)一被稱為脂肪細(xì)胞因子，包括脂聯(lián)素(ADPN)、瘦素、抵抗素等，被認(rèn)為是聯(lián)系代謝綜合征、肥胖癥、IR及相關(guān)炎性疾病的主要因素。大量臨床證據(jù)表明，內(nèi)臟脂肪含量多少與肝脂肪變性和炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度直接相關(guān)，脂肪細(xì)胞因子可能參與NAFLD的病理過程[10]。

2.1 TNF-α 各種原因?qū)е碌腘AFLD中，TNF-α與NAFLD發(fā)展密切相關(guān)。張自然等[11]研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)模型組大鼠肝組織的TNF-α的含量從肝組織產(chǎn)生脂肪變性開始逐漸升高，在出現(xiàn)NASH時(shí)呈顯著性升高。TNF-α還會(huì)引起其他細(xì)胞因子的釋放。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者中，代謝綜合征的形成與TNF-α、IL-6水平明顯相關(guān)，它們可能通過改變胰島素敏感性，在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[12]。TNF-α同時(shí)還是內(nèi)毒素介導(dǎo)肝損害的關(guān)鍵介質(zhì)，不僅直接介導(dǎo)內(nèi)毒素的多種生物學(xué)作用，還誘生其他炎癥細(xì)胞因子協(xié)同作用，繼而從其他各種途徑擴(kuò)大了內(nèi)毒素的生物學(xué)效應(yīng)，從而引起肝細(xì)胞的廣泛病變。

在“第一次打擊”由IR導(dǎo)致的高脂血癥中，游離脂肪酸中的n～6多不飽和脂肪酸可通過過氧化機(jī)制激活庫普弗(Kupffer)細(xì)胞中核轉(zhuǎn)錄因子-кB(NF-кB)，促進(jìn)TNF-α的生成和釋放。另外，在后期肝纖維化過程中，崔健和等[13]研究證明，TNF-α通過影響細(xì)胞外基質(zhì)的合成參與肝纖維化的進(jìn)程，與肝組織纖維化程度呈正相關(guān)。TNF-α能與肝細(xì)胞膜受體結(jié)合促進(jìn)細(xì)胞死亡，同時(shí)誘導(dǎo)肝內(nèi)活性氧的增加和中性粒細(xì)胞的激活來加重肝細(xì)胞的炎癥反應(yīng)和損害，是介導(dǎo)肝損傷、加速脂肪肝向NASH轉(zhuǎn)變的主要細(xì)胞因子。

2.2 IL-6 研究證實(shí), IL-6是重要的致炎細(xì)胞因子[14]，在NAFLD患者血清中IL-6水平顯著升高，提示IL-6可能與NAFLD的發(fā)生密切相關(guān)。導(dǎo)致IL-6分泌增加的一個(gè)重要原因是肥胖[15]。IL-6可以直接參與肝臟局部炎癥反應(yīng)和炎性損傷過程，具有多向效應(yīng)。起初，有研究證實(shí)IL-6在脂肪變性早期可以抑制氧化應(yīng)激，防止線粒體功能紊亂，對(duì)肝臟起到一定的保護(hù)作用[12，16]。然而，在其后的病理變化中它可抑制肝臟胰島素信號(hào)，產(chǎn)生IR，誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，直接參與NASH的發(fā)生和發(fā)展[17]。隨后，IL-6直接刺激肝細(xì)胞、儲(chǔ)脂細(xì)胞及Kupffer細(xì)胞增生分泌膠原蛋白、層黏連蛋白和蛋白多糖，參與肝纖維化形成，促進(jìn)肝損害。IL-6和TNF-α二者關(guān)系密切，可協(xié)同作用介導(dǎo)IR的發(fā)生。IL-6水平的升高，還可以反作用于TNF-α，使后者合成分泌量增高。長期IL-6水平升高可導(dǎo)致高胰島素血癥，降低體質(zhì)量，影響骨骼肌葡萄糖的轉(zhuǎn)化以及引發(fā)肝臟炎癥反應(yīng)。

2.3 ADPN ADPN是一種脂肪細(xì)胞分泌的244個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)激素[18]，一般以低分子量和高分子量多聚體形式存在于血漿中，與受體結(jié)合后可以發(fā)揮多種重要的生物學(xué)作用，對(duì)維持胰島素敏感性有著關(guān)鍵的作用。研究表明，ADPN的水平與肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、肝臟脂肪病變等代謝綜合征相關(guān)疾病呈顯著負(fù)相關(guān)，是NAFLD及肝功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[19]。NAFLD患者血清ADPN下降，血清ADPN水平與IR呈負(fù)相關(guān)[20]。ADPN可以降低血脂水平，減輕脂肪特別是TG在肝細(xì)胞內(nèi)的蓄積。在受損肝臟中，ADPN通過與靶器官的AdipoP1/2受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，激活A(yù)MP激活蛋白激酶的同時(shí)，通過過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)共激活劑-1(PGC-1)刺激PPAR-α活性[21]，通過開放這些信號(hào)通路，脂肪酸氧化酶轉(zhuǎn)錄增加，使脂肪氧化分解，改善肝臟內(nèi)環(huán)境，起到了抗脂質(zhì)沉積、抗脂質(zhì)過氧化的作用，對(duì)脂質(zhì)蓄積引起的肝臟損傷有一定的保護(hù)。ADPN還可以通過抑制炎癥因子，如IL-6、TNF-α和C-反應(yīng)蛋白等的產(chǎn)生而抑制肝臟炎癥反應(yīng)的產(chǎn)生，具有良好的抗炎癥、抗纖維化作用[22]。

綜上，這些炎性細(xì)胞因子主要來自Kupffer細(xì)胞，部分來自炎癥肝細(xì)胞的ADPN可以抑制Kupffer細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，作用于NF-кB信號(hào)通路，減弱NF-кB的核異位，弱化炎癥因子的產(chǎn)生，對(duì)肝臟炎癥、肝細(xì)胞死亡和肝纖維化及肝臟出現(xiàn)的大規(guī)模或局灶性肝損傷起到調(diào)節(jié)作用。

3 中藥治療研究進(jìn)展

NAFLD的病名相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)脅痛、痞滿、積聚、肝癖等范疇。起病原因大多與飲食不節(jié)、過食肥甘厚味，或久病體虛，起居無常，或情志失調(diào)等因素有關(guān)，引起肝臟疏泄失職，脾臟運(yùn)化功能失調(diào)，腎精虧損，肝、脾、腎三臟功能失調(diào)，濕邪內(nèi)阻，痰濁內(nèi)生，濕熱痰瘀阻結(jié)于肝臟；與痰、濕、瘀、積有關(guān)，病位主要在肝，與膽、脾、腎關(guān)系密切?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)NAFLD的治療基本上仍處于探索階段。西醫(yī)臨床治療方面主要以調(diào)節(jié)肝功能、降低血脂、抗血糖、促膽汁分泌和脂類代謝藥物為主，但尚無針對(duì)性藥物，而中醫(yī)藥作為一種傳統(tǒng)的治療手段在治療NAFLD上有顯著療效，在臨床治療上發(fā)揮著重要作用。

3.1 常用單味中藥及有效成分研究

3.1.1 虎杖 王毓?jié)嵉萚23]研究發(fā)現(xiàn)，保和丸能夠通過降低血脂水平，減輕實(shí)驗(yàn)大鼠的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，加虎杖后效果更佳，大鼠血清丙二醛(MDA)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)明顯降低，血清超氧化物歧化酶(SOD)、高密度脂蛋白(HDL)明顯升高。江慶瀾等[24]證明虎杖能顯著降低大鼠脂肪組織TNF-α、TG相對(duì)水平和肝組織TG含量，其效果優(yōu)于多烯磷脂膽堿。

3.1.2 丹參 路帥等[25]研究發(fā)現(xiàn)，丹參可顯著降低NAFLD模型大鼠血清總膽固醇(TC)、TG、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、AST和肝組織中TC、TG、MDA的含量或活性，提高肝組織中SOD的活性，減輕肝功能的損傷程度；病理結(jié)果也顯示丹參能夠改善肝組織脂變程度。由此揭示了升高SOD活性、降低MDA含量，改善肝內(nèi)脂質(zhì)代謝是丹參抗脂肪肝的主要藥效機(jī)制。

3.1.3 黃皮葉 李曉波等[26]用黃皮葉水提取物和醇提取物分別灌飼高脂模型小鼠，發(fā)現(xiàn)黃皮葉水提取物及醇提取物均可降低高脂血癥小鼠血清TC、TG、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，且醇提取物較水提取物作用明顯。實(shí)驗(yàn)研究提示單味中藥治療NAFLD大多從增強(qiáng)脂質(zhì)代謝，抗氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕IR及肝臟組織的炎癥反應(yīng)等方面入手。

3.1.4 布渣葉 又名破布葉、山茶葉。胡向陽等[27]研究發(fā)現(xiàn)布渣葉水煎液可以降低NAFLD大鼠血清和肝組織TC、TG及肝指數(shù)，降低肝組織TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)及NF-кB等炎癥因子的表達(dá)，對(duì)NAFLD大鼠血脂、炎癥反應(yīng)具有改善作用。

3.1.5 烏藥葉 曹寧等[28]利用高脂飼料建立小鼠高脂血癥脂肪肝動(dòng)物模型，以不同劑量的烏藥葉總黃酮給小鼠每日灌胃，連續(xù)4周后檢查血脂發(fā)現(xiàn)，隨著烏藥葉總黃酮濃度的增加，HepG2細(xì)胞中脂滴形成明顯減少。表明烏藥葉總黃酮有較明顯的降血脂作用，可改善肝細(xì)胞脂肪變性。

3.2 常用中藥復(fù)方研究

3.2.1 益腎健脾方 武熙峰等[29]運(yùn)用益腎運(yùn)脾方(藥物組成：淫羊藿、菟絲子、杜仲、懷牛膝、熟地黃、黨參、茯苓、白術(shù)、山藥、石菖蒲、柴胡、絞股藍(lán)等)臨床治療NAFLD發(fā)現(xiàn)，在改善癥狀，保肝降酶，改善瘦素、ADPN、胰島素抵抗指數(shù)等各項(xiàng)指標(biāo)方面均有較好療效，且無不良反應(yīng)。

3.2.2 茵陳蒿湯 鐘成等[30]對(duì)經(jīng)典處方茵陳蒿湯(藥物組成：茵陳蒿、梔子、大黃)的最新研究發(fā)現(xiàn)，茵陳蒿湯不僅能降低高脂高糖誘導(dǎo)代謝綜合征-脂肪肝大鼠血糖、胰島素含量和胰島素抵抗指數(shù)，還可以升高胰島素敏感指數(shù)；降低游離脂肪酸、TG、TC和LDL-C水平，升高ADPN和HDL-C水平，糾正IR和脂質(zhì)代謝紊亂；降低ALT、AST、膽堿脂酶活性和MDA含量，提高SOD活性，減輕肝臟組織脂肪浸潤和變性。

3.2.3 調(diào)肝理脾方 熊鷹等[31]采用調(diào)肝理脾方(藥物組成：黃芪、炒白術(shù)、香附、柴胡、虎杖等)治療肝郁脾虛型NAFLD患者64例，發(fā)現(xiàn)治療后ADPN較治療前明顯升高、抵抗素、TNF-α水平較治療前明顯降低。

3.2.4 越鞠丸 鄧國興等[32]研究發(fā)現(xiàn)越鞠丸(藥物組成：香附、蒼術(shù)、川芎、梔子、神曲)能增強(qiáng)大鼠肝臟PPAR-α mRNA表達(dá)，顯著降低血脂和肝脂肪含量，從而達(dá)到減輕肝脂肪病變程度。

3.2.5 其他 艾迎春等[33]研究從益氣健脾、活血化瘀常用中藥中選取柴胡、金錢草、大黃、延胡索等具有降脂作用的藥物組方而成的制劑對(duì)NAFLD模型大鼠血清TC、TG、HDL有明顯降低作用，對(duì)肝臟組織病變有一定程度的改善作用。高原等[34]使用疏肝祛瘀通絡(luò)降濁法(藥物組成：黃芪、山楂、柴胡等)來治療大鼠NAFLD，通過上調(diào)STAT3的表達(dá)和組成型激活，改善瘦素抵抗，使其血清內(nèi)毒素水平得以降低，同時(shí)肝組織內(nèi)毒素相關(guān)受體表達(dá)得到下調(diào)，從而減輕炎癥性肝損害。

4 結(jié)語與展望

NAFLD是一種以IR和脂質(zhì)沉積為基礎(chǔ)的遺傳代謝應(yīng)激相關(guān)性疾病。其發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，雖然尚未完全闡明，但可以肯定的是，細(xì)胞因子在NAFLD的發(fā)生和發(fā)展乃至在整個(gè)病程中都起到了重要作用。中醫(yī)藥在治療NAFLD方面有著廣闊的前景，從生化病理學(xué)推展上升至細(xì)胞分子生物學(xué)層面深入探討中藥作用于本病的機(jī)制，并針對(duì)細(xì)胞因子進(jìn)行靶向性治療，將進(jìn)一步推動(dòng)NAFLD的防治，對(duì)預(yù)防此類疾病的發(fā)生有著前瞻性的指導(dǎo)作用。

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(本文編輯：李珊珊)

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.12.038

※ 項(xiàng)目來源：武漢市衛(wèi)生計(jì)生委2015年度醫(yī)療衛(wèi)生科研項(xiàng)目(編號(hào)：WZ15C05)

程西子(1991—)，女，碩士研究生在讀，學(xué)士。研究方向：中醫(yī)藥防治脾胃病的研究。

R575.053.1；R392.114

A

1002-2619(2016)12-1908-05

2016-05-09)

△ 通訊作者：湖北省武漢市中醫(yī)醫(yī)院肝膽脾胃科，湖北 武漢 430014