血液透析聯(lián)合灌流對尿毒癥患者同型半胱氨酸和頸動脈內(nèi)膜的影響

譚永順，王敏，倪曉娜,王明波，王秀

(山東萊蕪市人民醫(yī)院,a 腎病風(fēng)濕科,b 檢驗(yàn)科,271100)

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·論著·

血液透析聯(lián)合灌流對尿毒癥患者同型半胱氨酸和頸動脈內(nèi)膜的影響

譚永順a，王敏b，倪曉娜a,王明波a，王秀a

(山東萊蕪市人民醫(yī)院,a 腎病風(fēng)濕科,b 檢驗(yàn)科,271100)

[摘要]目的 探討血液透析聯(lián)合血液灌流對尿毒癥透析患者同型半胱氨酸(Hcy)和頸動脈內(nèi)膜的影響。方法選取行維持性血液透析(MHD)的尿毒癥患者70例，采用簡單隨機(jī)化分組法分為單純透析(HD)組、血液透析+血液灌流(HD+HP)組，各35例。監(jiān)測治療前后兩組Hcy及頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)及粥樣硬化斑塊面積。結(jié)果(1)兩組MHD患者透析前血清Hcy、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素6(IL-6)及腫瘤壞死因子(TNF-α)水平均高于健康對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=10.34、11.12、12.32、10.65，P均<0.01)；(2)治療8個月后，HD組血清Hcy、CRP、IL-6、TNF-α水平變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.231、0.325、0.267、0.327，P均>0.05)；HD+HP組血清 Hcy、CRP、IL-6、TNF-α水平均顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=9.21、10.05、9.43、10.45，P均<0.05)。HD+HP組治療8個月后與同期HD組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=8.23、10.15、8.99、9.96，P均<0.05)。(3)治療8個月后，HD組動脈粥樣斑塊面積顯著增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)；HD+HP組頸動脈IMT和動脈粥樣斑塊面積差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；(4)Hcy與頸動脈IMT以及粥樣硬化斑塊面積呈正相關(guān)(r=0.687,P<0.05；r=0.615，P<0.05)。結(jié)論MHD患者存在微炎狀態(tài)，常規(guī)HD不能清除Hcy，而HD+HP能夠降低Hcy，改善微炎狀態(tài)，并延緩頸動脈粥樣硬化的過程。

[關(guān)鍵詞]尿毒癥；腎透析;灌流；半胱氨酸;頸動脈內(nèi)膜中膜厚度

動脈粥樣硬化型心血管疾病(ACVD)是引起維持性血液透析(MHD)患者高死亡率的主要危險因素[1]。近年的研究[2]表明，慢性腎衰竭患者普遍存在高同型半胱氨酸(Hcy)血癥。血漿同型半胱氨酸血癥是終末期腎衰竭患者發(fā)生心血管事件最常見的獨(dú)立危險因子[2]，因此積極降低Hcy對提高M(jìn)HD患者生活質(zhì)量、改善預(yù)后有重要意義。尿毒癥患者需采用長期的維持性血液透析等措施將蓄積體內(nèi)代謝產(chǎn)物清除，維持性血液透析只能清除小分子代謝物質(zhì)，較難清除Hcy等中大分子物質(zhì)。血液灌流是通過血液體外循環(huán)來將血液中蓄積物質(zhì)清除出體外，因而對大分子及中分子物質(zhì)也能清除[3]。本文旨在探討血液透析聯(lián)合血液灌流對尿毒癥透析患者Hcy清除效果和對頸動脈內(nèi)膜的影響。

1 對象與方法

1.1研究對象選取2012年1月至2014年12月期間在萊蕪市人民醫(yī)院進(jìn)行維持性血液透析的尿毒癥患者70例,男32例，女28例；年齡22～75歲,平均(4.4±14)歲。70例患者中原發(fā)病為慢性腎小球腎炎22例，良性小動脈性腎硬化癥25例，糖尿病腎病12例，多囊腎6例，狼瘡性腎炎5例。納入條件：(1)患者能行常規(guī)的血液透析，病情相對穩(wěn)定，預(yù)期生存時間大于半年以上；(2)血液透析時間已達(dá)到或超過3個月時間；(3)尿量每日小于400 mL；(4)未合并有感染性疾病及惡性腫瘤，血糖控制正常范圍內(nèi)；(5)近3個月內(nèi)無服用可影響患者Hcy代謝的藥物。70例MHD患者采用簡單隨機(jī)化分組法分為2組：單純血液透析組(HD組)35例，血液透析+血液灌流組(HD+HP組)35例。兩組患者在年齡、性別、透齡、尿素清除指數(shù)(KT/V)、血紅蛋白、Hcy等一般臨床資料方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P﹥0.05)，具有可比性。同時設(shè)立健康對照組(NC組)35例，均為萊蕪市人民醫(yī)院健康體檢者，男18例，女17例;年齡25～75歲，平均(47.0±11.5)歲;無腎病、動脈硬化及心腦血管病史。

1.2治療方法所有患者血管通路均采用動靜脈瘺或長期深靜脈置管(單針雙腔)，接受單次HD串聯(lián)HP或單純HD治療。選用碳酸鹽透析液，血液透析用德國產(chǎn)的4008B型血液透析機(jī)，灌流器為珠海麗珠醫(yī)用生物材料有限公司生產(chǎn)的HA130型樹脂灌流器。單純血液透析組(HP組)，血流量250 mL/min，透析液流量500 mL/min，每周3次，每次4 h，治療8個月；血液透析聯(lián)合血液灌流組(HP+HD組)每周行3次血液透析，前2次行血液透析，第3次行血液灌流串聯(lián)血液透析治療，血流量250 mL/min，透析液流量500 mL/min，治療8個月。

本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)醫(yī)院批準(zhǔn)，所有治療檢查方法取得患者或家屬知情同意。

1.3觀察指標(biāo)及檢測方法留取兩組患者首次透析前及透析8個月后的血標(biāo)本，同時抽取健康對照組的清晨空腹肘靜脈血標(biāo)本作對照比較。以上標(biāo)本均離心后取血清-80 ℃冷凍保存。檢測血清Hcy、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素6(IL-6)及腫瘤壞死因子(TNF-α)。Hcy測定方法用酶聯(lián)免疫法，試劑有挪威Axis公司提供；CRP用特定蛋白測定儀免疫散射比濁法檢測；采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測IL-6、TNF-α,IL-6、TNF-α試劑盒由Biocheck公司提供，操作嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。在首次透析前及8個月治療后采集血液標(biāo)本同時，行頸動脈粥樣硬化檢測，采用美國GE公司生產(chǎn)的ViViFDimension型超聲診斷儀檢查，探頭10 L，頻率7.5～10 MHz，患者取仰臥位，常規(guī)掃查頸動脈，管腔內(nèi)膜交界面到中膜與外膜交界面之間的垂直距離即為內(nèi)膜中層厚度(IMT)，在此處及其前后1 cm處測3次，取其平均厚度。IMT正常值≤0.9 mm，如﹥1.0 mm為內(nèi)膜增厚，﹥1.2 mm為斑塊形成。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS12.0軟件分析數(shù)據(jù)。兩兩比較用采用LSD-t檢驗(yàn)。相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組患者臨床指標(biāo)比較兩組MHD患者透析前Hcy、CRP、IL-6、TNF-α水平均高于健康對照組(t值分別為10.34、11.12、12.32、10.65，P均<0.01)，治療8個月后與治療前比，HD組Hcy、CRP、IL-6、TNF-α變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為0.231、0.325、0.267、0.327，P均﹥0.05)。而HD+HP組Hcy、CRP、IL-6、TNF-α水平均顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為9.21、10.05、9.43、10.45，P均<0.05)，HD+HP組治療8個月后與同期HD組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t值分別為8.23、10.15、8.99、9.96，P均<0.05)，見表1。

2.2 MHD患者治療前后患者頸動脈彩色多普勒檢測變化情況治療8個月后，HD組動脈粥樣斑塊面積顯著增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而HD+HP組頸動脈IMT和動脈粥樣斑塊面積變化，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

±s)

注：與健康對照組比較，aP<0.01；與本組透析前比較，bP<0.05；與HD組同期比較，cP<0.05

±s)

注：與首次透析前比較，aP<0.05

2.3患者血清Hcy水平與頸動脈IMT以及粥樣硬化斑塊面積的相關(guān)性血清Hcy與頸動脈IMT以及粥樣硬化斑塊面積呈正相關(guān)(r=0.687,P<0.05；r=0.615，P<0.05)。

3討論

微炎狀態(tài)是影響尿毒癥患者發(fā)生心血管事件的主要原因[4]，也是影響尿毒癥患者長期存活率的重要原因之一[5]。研究顯示，Hcy 具有促進(jìn)炎性因子表達(dá)的作用，腎功能衰竭時Hcy大量積聚，可直接活化單核細(xì)胞，刺激TNF-α、IL-6等炎性因子合成釋放，參與終末期腎衰患者微炎狀態(tài)的發(fā)生發(fā)展[6]。Hcy是導(dǎo)致動脈粥樣硬化、心血管事件獨(dú)立危險因素[7-8]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈IMT可被作為一個反映全身動脈粥樣硬化(AS)指標(biāo)[9-10],對心血管疾病傳統(tǒng)危險因素的評估起到越來越重要的作用。有報道顯示尿毒癥毒素與尿毒癥患者心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展存在相關(guān)性[11]。本研究對尿毒癥患者血清Hcy水平與頸動脈IMT值、粥樣硬化斑塊面積存在顯著正相關(guān)的關(guān)系，也證實(shí)Hcy及炎性因子參與了動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展的過程。

HD聯(lián)合HP可利用優(yōu)勢互補(bǔ)的方式清除代謝產(chǎn)物、毒素、致病因子以及調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)與酸堿平衡。聯(lián)合應(yīng)用血液透析+血液灌流方式，既可清除小分子毒素，又可清除如中、大分子毒素，在臨床上取得較好療效。常規(guī)HD治療對Hcy的清除效果差。而本研究應(yīng)用的HA型樹脂血液灌流器中的吸附劑是由苯乙烯/二乙烯苯聚合而成的大孔高分子聚合物，通過中性大孔吸附樹脂作為吸附劑直接吸附清除血液中的相關(guān)致病物質(zhì)，利用樹脂分子的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的分子篩作用行物理吸附與疏水基團(tuán)的相互作用，具有相對吸附特異性，能有效清除血中病理性分子，特別是對中、大分子的病理性分子。所以HD+HP能有效清除維持性血液透析患者血Hcy、CRP、IL-6、TNF-α等中大分子。本結(jié)果與陳舜杰等[12]的研究結(jié)果一致。

長期普通HD透析不能有效清除循環(huán)中的中大分子毒素，而同時普通HD使用的透析膜組織相容性較差，可導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的釋放，激發(fā)炎性反應(yīng)，加強(qiáng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生。HD聯(lián)合HP能夠清除過多的水分、電解質(zhì)、以及毒素，從而弱化炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激的作用，減輕血管內(nèi)皮功能的變化。本研究中，在治療8個月后對患者頸動脈IMT以及動脈粥樣硬化斑塊面積進(jìn)行比較，結(jié)果顯示：HD組動脈粥樣硬化斑塊面積顯著增加，而HD+HP組IMT以及動脈粥樣硬化斑塊面積沒有顯著變化，說明HD+HP治療后血Hcy、CRP、IL-6、TNF-α較治療前明顯降低，也證實(shí)尿毒癥毒素參與了動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的過程，HD聯(lián)合HP治療能夠有效延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)程。

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The effect of hemoperfusion combined with hemodialysis on serum homocysteine and carotid intima in Uremia patientsTanYongshun*,WangMin,NiXiaola，WangMingbo,WangXiu(*Departmentofnephropathyandrheumatism，thePeople’sHospitalofLaiwu,Laiwu271100,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the effect of hemoperfusion combined with hemodialysis on serum homocysteine(Hcy) and carotid intima in Uremia patients.Methods70 Uremia patients were divided into hemodialysis group (HD) and hemoperfusion combined with hemodialysis group (HD+HP). The Hcy,carotid artery intima- media thickness (IMT) and atherosclerotic plaque area were deceted in all the groups before-after treatment.Results1) The serum Hcy,CRP,IL-6,TNF-α levels were significantly higher than those in control group with statistical significance (t=10.34,11.12,12.32,10.65,all P <0.01).2) No differences were showed in serum Hcy,CRP,IL-6,TNF-α levels in HD group after eight-month treatment (t=0.231,0.325,0.267,0.327,all P values>0.05),while these levels were significantly decreased in HD+HP group(t=9.21,10.05,9.43,10.45,all P<0.05).Furthermore,the serum Hcy,CRP,IL-6,TNF-α levels between HD + HP group and HD group after eight-month treatment were significantly different(t=8.23,10.15,8.99,9.96,all P <0.05).3) Atherosclerotic plaque area was significantly increased in HD group after eight-month treatment (P<0.05),while no difference of carotid artery IMT was showed in HD group. No differences of carotid artery IMT and plaque area were showed in HD + HP group (P>0.05).4) Serum Hcy levels were positively correlated with carotid IMT (r=0.687, P<0.05) and atherosclerotic plaque area (r=0.615, P<0.05),respectively.ConclusionsThe MHD patients are accompanied by micro-inflammatory.Serum Hcy can′t be cleared by conventional HD treatment,while the HD+HP treatment could reduce the serum Hcy levels,ameliorative micro-inflammatory and slow down the process of carotid atherosclerosis.

[Key words]Uremia；Renal dialysis;Perfusion ；Cysteine;Carotid intima-media thickness

(收稿日期：2015-04-22)

中圖分類號:R692.5

文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2016.01.022

作者簡介：譚永順,副主任醫(yī)師，Email：lwyytys@126.com