分子藥理學(xué)相關(guān)研究進(jìn)展

舒朝輝，周四桂

(廣東藥科大學(xué) 藥學(xué)院，廣東 廣州 510006)

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分子藥理學(xué)相關(guān)研究進(jìn)展

舒朝輝，周四桂

(廣東藥科大學(xué) 藥學(xué)院，廣東 廣州 510006)

分子藥理學(xué)以分子為基本功能單位，運(yùn)用迅速發(fā)展的分子生物學(xué)技術(shù)以及理論，從分子水平和基因水平去闡明藥物與機(jī)體之間相互作用規(guī)律。分子藥理學(xué)的研究成果主要表現(xiàn)在受體、酶、離子通道以及免疫分子等方面。分子靶向制劑在治療癌癥、心腦血管疾病以及代謝病方面取得了不錯(cuò)的療效。本文就分子藥理學(xué)在受體、酶、離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)體以及免疫分子方面取得的進(jìn)展，結(jié)合針對(duì)各靶標(biāo)的藥物作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

分子藥理學(xué)； 受體； 酶； 離子通道； 轉(zhuǎn)運(yùn)體； 免疫分子

分子藥理學(xué)屬于一門新興學(xué)科，是分子生物學(xué)和藥理學(xué)的交叉。與傳統(tǒng)藥理學(xué)最大的區(qū)別在于，分子藥理學(xué)是從分子水平和基因表達(dá)的角度去闡釋藥物作用機(jī)制。生命科學(xué)的發(fā)展由宏觀到微觀，藥理學(xué)的發(fā)展也由整體水平、器官水平、組織水平深入到細(xì)胞水平和分子水平。分子藥理學(xué)作為現(xiàn)在藥理學(xué)的主流，它的理論和實(shí)際應(yīng)用，不僅滲透到藥理學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域，而且也滲透到其他基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)和藥學(xué)之中[1]。分子生物學(xué)的理論以及研究技術(shù)極大地推動(dòng)了分子藥理學(xué)的發(fā)展；近半個(gè)世紀(jì)以來，分子藥理學(xué)在受體、酶系統(tǒng)、離子通道、生物活性物質(zhì)等的研究方面取得了很好的成果，藥物作用機(jī)制的研究也深入到了分子水平，為新藥設(shè)計(jì)提供了重要的依據(jù)。本文就近幾年在受體、酶、離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)體以及免疫分子研究方面的進(jìn)展作簡略綜述。

1 受體

受體學(xué)說自1878年Langley提出已逾一個(gè)多世紀(jì)，近些年更是發(fā)展成為生物醫(yī)學(xué)科學(xué)的共同基礎(chǔ)和共同理論，更是藥理學(xué)的核心。在藥理學(xué)上，受體是指糖蛋白或者脂蛋白構(gòu)成的生物大分子，與細(xì)胞外的配體分子特異性結(jié)合從而傳遞細(xì)胞信號(hào)引起一系列的生化反應(yīng)；它主要存在于細(xì)胞膜，也可以存在于胞質(zhì)以及細(xì)胞核內(nèi)；不同的受體有不同的結(jié)構(gòu)和構(gòu)型，同種受體有不同的類型，同種類型又有不同的亞型，例如膽堿能受體有M受體和N受體之分，而M受體又有M1、M2、M3，甚至M4、 M5亞型[2]。

雖然對(duì)很多受體分型的研究比較透徹，但是針對(duì)受體的新藥研究卻很緩慢。匹莫范色林在2016年4月獲FDA批準(zhǔn)用于治療伴隨帕金森氏病精神病。該藥是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)也是唯一一種靶向5羥色胺受體2A亞型(5-HT2A)的藥物，是一種高選擇性的5-HT2A亞型反向激動(dòng)劑，與傳統(tǒng)非典型抗精神病藥物相比，該藥具有高度靶向選擇性，且不具有多巴胺受體的活性，因此，不自主震顫這類不良反應(yīng)可以被避免[3]。此外，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，在治療伴隨帕金森氏病精神病方面，匹莫范色林具有更好的耐受性以及安全性[4]，可以說這是一種突破。

此外，我們熟知的心血管治療藥物，血管緊張素Ⅱ Ⅰ型受體(AT1) 阻斷劑氯沙坦自1994年上市以來已經(jīng)過20多年[5]，心血管藥物的研發(fā)始終沒有取得突破性進(jìn)展。但是制藥巨頭諾華的抗心衰藥物——沙庫必曲/纈沙坦，一種血管緊張素Ⅱ Ⅰ型受體(AT1) 和腦啡肽酶(NEP) 抑制劑，其機(jī)制為一方面阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS) 系統(tǒng)，起到舒張血管、降壓、抑制交感神經(jīng)以及心臟重構(gòu)的作用；另一方面抑制利鈉肽，起到利尿、舒張血管和抗細(xì)胞增殖的作用；較以前的ACEI類藥物或ACEI/NEP類藥物，無直接的ACE和氨肽酶P抑制作用，從而減少血管神經(jīng)性水腫以及干咳的發(fā)生率[6-7]。有人認(rèn)為在這個(gè)尋找新機(jī)理的時(shí)代，這個(gè)藥物顯得與時(shí)代潮流背道而馳。而筆者恰恰認(rèn)為對(duì)相關(guān)靶點(diǎn)的綜合研究以及利用也應(yīng)該是未來新藥研發(fā)的走向之一。

2 酶

在藥理學(xué)中對(duì)酶的研究分為兩大類：一類是藥物作用酶，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶以及蛋白激酶；另外一類是藥物代謝酶，其中最重要的是細(xì)胞色素P450系統(tǒng)，在細(xì)胞色素P450分型方面，中國工程院院士周宏灝教授作出了很大貢獻(xiàn)[8]。酪氨酸激酶(tyrosine kinase,TKs) 是目前已知最大的蛋白超家族，TKs 能夠催化 ATP 上的γ-磷酸基轉(zhuǎn)移至底物酪氨酸殘基上，使其發(fā)生磷酸化，從而激活各種底物酶，調(diào)節(jié)下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑，包括(ERK/MAPK,Ras/Raf/MAPK,PI3K/Akt)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，通過一系列的反應(yīng)調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖分化、遷移侵襲和凋亡[9]；是抗腫瘤藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)。

目前，針對(duì)酪氨酸激酶靶點(diǎn)的抑制劑分為兩類：一類是受體酪氨酸激酶抑制劑(RTKI)，主要包括表皮生長因子受體(EGFR)、血小板衍化生長因子受體(PDGFR)、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)、成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)以及間 變 性 淋 巴 瘤 激 酶(ALK)等[10]；一類是非受體酪氨酸激酶抑制劑(NRTKI)，主要包括BTK、JAK、Src等[11]。到目前為止，受體酪氨酸激酶抑制劑已經(jīng)研發(fā)到第3代，由勃林格殷格翰公司和美國雅培制藥有限公司推出的Olmutinib已經(jīng)在韓國被批準(zhǔn)治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性表皮生長因子受體(EGFR)T790M突變-陽性非小細(xì)胞肺癌[12]。與第2代的TKI相比，第3代TKI能更好地應(yīng)對(duì)耐藥突變以及副作用，同時(shí)保留野生型EGFR[13-14]。非受體酪氨酸激酶抑制劑也已研發(fā)到第2代，Acalabrutinib作為一種選擇性更高的不可逆BTK抑制劑，相比于第1代的依魯替尼，改善了第1代不可逆地抑制其他激酶靶點(diǎn)的作用特點(diǎn)，大大提高了安全性和有效性[15]。在未來酪氨酸激酶抑制劑的研發(fā)道路上，如何克服腫瘤耐藥以及藥物的安全性方面，應(yīng)該是藥物研發(fā)者必須考慮的一個(gè)難題。

當(dāng)然，藥理學(xué)中對(duì)酶系統(tǒng)研究的進(jìn)展遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止于此，本文僅僅結(jié)合近年研究的熱門靶點(diǎn)以及針對(duì)該靶點(diǎn)推出的藥物來例證研究進(jìn)展。無論是分子藥理學(xué)學(xué)科還是其他藥學(xué)學(xué)科，我們最終的目的是推出新藥。在涉及細(xì)胞周期的靶點(diǎn)中，最耀眼的無疑是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)，它在調(diào)控細(xì)胞周期蛋白以及促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程中扮演著重要作用[16]。2015年，首個(gè)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 4/6(CDK4/6)抑制劑哌泊塞克雷布被FDA批準(zhǔn)，用于與來曲唑聯(lián)合應(yīng)用作為治療ER陽性/HER2陰性絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療，其作用機(jī)制是可逆性的阻斷CDK4/6，從而阻斷細(xì)胞的生長信號(hào)途徑從而發(fā)揮抗癌作用[17]。此外，作為表觀遺傳學(xué)的重要組成部分的組蛋白去乙?；?HDAC)，首個(gè)治療多發(fā)性骨髓瘤的HDAC抑制劑帕比司他也獲批準(zhǔn)，通過阻斷HDAC對(duì)癌細(xì)胞發(fā)揮嚴(yán)重的應(yīng)激從而促進(jìn)癌細(xì)胞死亡，對(duì)正常細(xì)胞無影響。然而，由于該藥的表觀遺傳學(xué)活性，可能有助于恢復(fù)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的功能[18]。很多研究證實(shí)，大多數(shù)前期認(rèn)為作用于單一激酶靶點(diǎn)的藥物也作用于其他靶點(diǎn)，因此，后續(xù)的研究應(yīng)該篩選對(duì)激酶敏感的癌細(xì)胞系，特別是對(duì)耐藥激酶有活性藥物的篩選是當(dāng)前很重要的任務(wù)。

3 離子通道

離子通道是細(xì)胞膜上的一類特殊蛋白，允許適當(dāng)大小和電荷的離子以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的方式通過，具有高度選擇性。常見的離子通道分為3類：第1類是電壓門控型離子通道，如Na+、K+、Ca2+等離子通道；第2類是化學(xué)門控型離子通道，如N型乙酰膽堿受體通道、谷氨酸受體通道等；第3類是機(jī)械門控型離子通道，如瞬時(shí)受體電位通道香草醛亞型-4(transient receptor potential vanilloid type-4,TRPV-4)。臨床上常見的離子通道藥物分別有神經(jīng)系統(tǒng)離子通道藥物如苯妥英鈉(Na+)，心血管離子通道藥物如利多卡因(Na+)、胺碘酮(K+)、維拉帕米(Ca2+)以及泌尿系統(tǒng)離子通道藥物如呋塞米(Na+、K+、Cl-)、氫氯噻嗪(Na+、Cl-)等。

近年上市的新藥伊伐布雷定是一種針對(duì)竇房結(jié)If電流通道的特異性抑制劑。If通道是一種隨時(shí)間而進(jìn)行性增強(qiáng)的內(nèi)向離子流，主要有Na+負(fù)載，在心臟起搏活動(dòng)中起著很重要的作用[19]。研究表明心率增快是心力衰竭患者預(yù)后的獨(dú)立因素，伊伐布雷定作為一種純粹降心率因子，可以在使用β受體阻斷劑無效后繼續(xù)降低患者心率，并且呈劑量依賴性，大大降低了停藥反跳以及心動(dòng)過緩等不良反應(yīng)。有一項(xiàng)基于在CT冠狀動(dòng)脈造影時(shí)，比較伊伐布雷定和β受體阻斷劑降低心率效率的隨機(jī)試驗(yàn)的Meta分析中指出，伊伐布雷定具有更大的優(yōu)勢[20]。

此外，瞬時(shí)受體電位(TRP)通道也是非常熱門的一個(gè)研究領(lǐng)域。這是一類位于細(xì)胞膜的陽離子通道，包括TRPV、TRPC等亞族。目前對(duì)TRP的研究主要集中在神經(jīng)以及心血管系統(tǒng)，但是，也有研究指出某些TRP亞型例如TRPC4/5可能是潛在的抗癌靶點(diǎn)[21-22]。已經(jīng)有很多針對(duì)TRP的藥物在進(jìn)行臨床試驗(yàn)中，查詢FDA可以看到，治療充血性心力衰竭的TRPV4通道抑制劑GSK2798745目前正在進(jìn)行臨床Ⅱ期試驗(yàn)，以及TRPV1的拮抗劑XEN-D0501和SB-705498 等也在進(jìn)行臨床Ⅱ期試驗(yàn)，應(yīng)該說以TRP作為靶點(diǎn)的藥物具有很大的臨床應(yīng)用前景。

4 轉(zhuǎn)運(yùn)體

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體是位于細(xì)胞膜上的功能性膜蛋白，按底物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方向可分為參與藥物吸收和外排的兩大類轉(zhuǎn)運(yùn)體。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展,藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體研究取得了重大進(jìn)展，多種藥物已被證明是轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物或抑制劑[23]。到目前為止，魯格列凈、托格列凈、伊格列凈等鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2(SGLT2) 抑制劑相繼上市[24-26]，在此重點(diǎn)討論關(guān)于SGLT2的研究進(jìn)展。

2 型糖尿病在成年糖尿病患者中占90%～95%，有很多的并發(fā)癥，包括冠心病、周圍大血管粥樣硬化和腦卒中、糖尿病視網(wǎng)膜病變、 糖尿病腎病等[27]。而目前常用的降糖藥物除了α-糖苷酶抑制劑外，其他藥物都是直接或間接影響胰島素水平。研究發(fā)現(xiàn)SGLT2對(duì)葡萄糖的重吸收具有重要作用，SGLT2 抑制劑通過抑制腎臟近端小管對(duì)葡萄糖的重吸收來增加尿中葡萄糖的排泄，從而達(dá)到控制血糖的目的，獨(dú)立于葡萄糖依賴的胰島素途徑，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低，為治療2 型糖尿病提供了新思路。在艾格列凈的臨床Ⅲ期隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲、多中心試驗(yàn)中，艾格列凈與二甲雙胍的聯(lián)用表現(xiàn)出更好的療效以及耐受性[28]。

SGLT2 抑制劑的主要不良反應(yīng)為尿道與生殖器感染，但是SGLT-2抑制劑 在降低2型糖尿病患者體內(nèi)的血糖和HbA1c的同時(shí)，還可以改善胰島B細(xì)胞的功能；此外，還可以改善患者體重以及血壓，這對(duì)于治療2型糖尿病的并發(fā)癥是十分難能可貴的[29]。其未來發(fā)展的重點(diǎn)，除進(jìn)一步提高療效，更應(yīng)該集中在降低不良反應(yīng)發(fā)生率方面。由于所有的SGLT2 抑制劑上市時(shí)間都不長，其潛在的心血管不良反應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)也應(yīng)該在未來的臨床研究中得到重視。

5 免疫分子

免疫抑制劑是一類可抑制機(jī)體異常免疫反應(yīng)的藥物，我們傳統(tǒng)的理解就是治療器官移植以及自身免疫病的藥物。但是隨著近年惡性腫瘤的逐年高發(fā)，尋找免疫為基礎(chǔ)的細(xì)胞靶點(diǎn)以及免疫通路中特定位點(diǎn)的抑制劑成為當(dāng)務(wù)之急。而最為熱門的當(dāng)屬細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T-lymphocyte-associatedantigen 4,CTLA-4)以及程序性死亡分子1(programmed death 1,PD-1) 抗體和抑制劑的研發(fā)。

PD-1與CTLA-4均屬于免疫檢查點(diǎn)分子，在腫瘤組織中可能會(huì)被癌細(xì)胞利用形成免疫逃逸，所以阻斷PD-1/PD-L1以及CTLA-4信號(hào)通路可以逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫微環(huán)境，增強(qiáng)內(nèi)源性抗腫瘤免疫效應(yīng)[30-31]。Pembrolizumab作為一種人源性的PD-1單克隆抗體已獲批用于治療不可切除的或轉(zhuǎn)移惡性黑色素瘤，取得了不錯(cuò)的市場反響[32]。盡管早前有很多針對(duì)CTLA-4的抗體推出，但是不得不說腫瘤耐藥的確是當(dāng)今腫瘤治療的一大難題，因此，開發(fā)新一代藥物和各免疫檢查點(diǎn)藥物的聯(lián)用以及免疫檢查點(diǎn)藥物與其他抗癌藥物的聯(lián)用是當(dāng)前的熱門研究領(lǐng)域。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的誕生被認(rèn)為革新了實(shí)體瘤療法，但是在臨床上，當(dāng)前免疫檢查點(diǎn)抑制劑遇到的主要困境是總體緩解率相對(duì)較低，因此尋找有意義的指示療效的生物標(biāo)志物顯得尤為重要，如PD-L1低/未表達(dá)的患者中也顯示對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑有反應(yīng)以及PD-L1表達(dá)的判斷標(biāo)準(zhǔn)缺乏統(tǒng)一性等[33]。但是總體而言，免疫檢查點(diǎn)抑制劑給癌癥治療帶來了新方向，為癌癥患者帶來了新希望。

6 小結(jié)與展望

科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步日新月異，分子藥理學(xué)的研究手段愈來愈多，分子藥理學(xué)的研究進(jìn)展遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止上文。上述提到的受體、酶、離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)體以及免疫分子都是藥理學(xué)研究的基礎(chǔ)內(nèi)容，相互之間都有密切聯(lián)系。此外，每一方面的進(jìn)展都非常多，筆者不可能通過一篇文章全部表述出來，只能選取近3年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市的新藥或者取得FDA突破性地位的藥物，然后針對(duì)新藥對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)以及藥物作用機(jī)制來例證分子藥理學(xué)取得的一些進(jìn)展，但絕不是所有的進(jìn)展。隨著21世紀(jì)生物信息學(xué)以及各種新興組學(xué)的興起，為以后闡明生物大分子的功能提供了很好的平臺(tái)。高選擇性靶點(diǎn)藥物以及多靶點(diǎn)藥物的開發(fā)，以及老藥新的藥物作用機(jī)制研究，此外，針對(duì)基因的藥物研究等等，都將極大地推動(dòng)分子藥理學(xué)甚至整個(gè)藥學(xué)學(xué)科的發(fā)展。

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(責(zé)任編輯：王昌棟)

The related research progress on molecular pharmacology

SHU Zhaohui,ZHOU Sigui

(SchoolofPharmacy,GuangdongPharmaceuticalUniversity,Guangzhou510006,China)

Based on the rapid development of molecular biology technology and theory,molecular pharmacology with molecular based functional units elucidates the interaction between drugs and the body from the molecular and genetic level. The studies of molecular pharmacology are mainly concentrated on the receptors,enzymes,ion channels and immune molecules and so on. Molecular targeted agents in the treatment of cancer,cardiovascular and cerebrovascular diseases and metabolic diseases have achieved good therapeutic effects. This paper reviews the advances in molecular pharmacology in terms of receptors,enzymes,ion channels,transporters,and immune molecules.

molecular pharmacology; receptor; enzyme; ion channel; transporter; immune molecules

2016-06-15

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81000072)；廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(2014A020212315)；廣東省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2016A030313729)；廣東藥科大學(xué)“創(chuàng)新強(qiáng)校工程”研究生教育建設(shè)項(xiàng)目(20140300)

舒朝輝(1990—)，男，2014級(jí)碩士研究生，主要從事心血管分子藥理學(xué)研究，Email：shuzhaohui1234@163.com;通信作者：周四桂(1975—)，女，博士，教授，主要從事心血管分子藥理學(xué)研究，電話:(020)39352123，Email: zhousg201014@163.com。

時(shí)間：2016-09-29 11:26

http://www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20160929.1126.001.html

R966

A

1006-8783(2016)05-0662-04

10.16809/j.cnki.1006-8783.2016061501