增液布津湯治療原發(fā)性干燥綜合征氣陰兩虛、燥熱血瘀證療效觀察及對唾液乙酰膽堿酯酶活性的影響※

郭云柯 徐薇薇 李廣清 汪 悅

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇 南京 210029)

增液布津湯治療原發(fā)性干燥綜合征氣陰兩虛、燥熱血瘀證療效觀察及對唾液乙酰膽堿酯酶活性的影響※

郭云柯 徐薇薇1李廣清2汪 悅△

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇 南京 210029)

目的 觀察增液布津湯治療原發(fā)性干燥綜合征(pSS)氣陰兩虛、燥熱血瘀證的臨床療效及對唾液乙酰膽堿酯酶活性的影響。方法 將45例pSS氣陰兩虛、燥熱血瘀證患者隨機(jī)分為2組，治療組25例予增液布津湯加減治療，對照組20例予硫酸羥氯喹口服治療。比較2組患者治療前后干燥癥狀自我評分、歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟干燥綜合征疾病活動(dòng)指數(shù)(ESSDAI)及實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)[包括紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、抗核抗體(ANA)滴度、免疫球蛋白G(IgG)定量、唾液流率、淚流量]、唾液乙酰膽堿酯酶活性變化。同時(shí)納入30例健康者為健康對照組，檢測唾液乙酰膽堿酯酶活性，并與治療前45例pSS患者進(jìn)行比較。結(jié)果 2組患者治療后干燥癥狀自我評分、ESSDAI、IgG、CRP、ESR均較本組治療前明顯降低，淚流量、唾液流率增加，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01，P<0.05)，且治療組干燥癥狀自我評分低于對照組(P<0.05)；2組干燥癥狀自我評分、淚流量、唾液流率治療前后差值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)，治療組大于對照組；2組治療前后ANA滴度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與健康對照組相比，pSS患者唾液乙酰膽堿酯酶活性顯著增高(P<0.01)。2組pSS患者治療后唾液乙酰膽堿酯酶活性均較較本組治療前降低(P<0.05)，但2組間比較及治療前后差值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 增液布津湯治療pSS能有效改善患者癥狀，但在降低唾液乙酰膽堿酯酶活性方面無明顯優(yōu)勢，有待進(jìn)一步研究。

干燥綜合征；中藥療法；乙酰膽堿酯酶

原發(fā)性干燥綜合征(primary sj?gren's syndrome，pSS)是一種主要累及全身外分泌腺的慢性炎癥性自身免疫性疾病，以唾液腺和淚腺受累為主，也可累及呼吸、消化、皮膚、陰道等外分泌腺，還可出現(xiàn)腺體外的病變，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。在西方國家發(fā)病率為0.5%，位居風(fēng)濕免疫性疾病第2位，在我國患病率為0.29%～0.77%[1]。目前pSS尚無根治辦法，多以對癥處理、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑為主，療效欠佳且副作用多，不能長期有效[2]。近年來不斷有報(bào)道顯示，中醫(yī)藥能有效改善pSS患者的臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量，療效顯著。增液布津湯是全國名老中醫(yī)汪履秋教授的經(jīng)驗(yàn)方，長期應(yīng)用臨床，能明顯改善pSS患者口干、眼干的癥狀，但缺乏系統(tǒng)的隨機(jī)對照及相關(guān)作用機(jī)制的研究。本研究采用增液布津湯治療pSS氣陰兩虛、燥熱血瘀證25例，并與硫酸羥氯喹治療20例對照，觀察對患者臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)及唾液乙酰膽堿酯酶活性的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合pSS 2002年國際分類(診斷)標(biāo)準(zhǔn)[3]及中醫(yī)氣陰兩虛、燥熱血瘀證辨證標(biāo)準(zhǔn)[4]；②年齡在18～70歲之間，性別不限；③患者知情同意，志愿受試。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①繼發(fā)性干燥綜合征者；②pSS出現(xiàn)嚴(yán)重的多臟器、多系統(tǒng)損害者；③妊娠期、哺乳期婦女；④合并有牙周病、視網(wǎng)膜病變者；⑤合并有嚴(yán)重的心、腦、肝疾病者；⑥同時(shí)服用其他與本病治療相關(guān)的藥物者。

1.1 一般資料 選取2013-04—2014-01南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診(14例)及住院(31例)患者45例，采用隨機(jī)對照試驗(yàn)方法，分為2組。治療組25例，男2例，女23例；年齡32～68歲，平均(52.60±10.03)歲；病程5個(gè)月～18年，平均(3.42±8.16)年。對照組20例，男1例，女19例；年齡28～70歲，平均(49.75±11.11)歲；病程1～20年，平均(4.10±10.28)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。同時(shí)納入30例體檢健康者作為健康對照組，其中男2例，女28例；年齡30～70歲，平均(50.20±10.37)歲，均無口腔疾病、全身系統(tǒng)疾病，未曾服用可能導(dǎo)致口干的抗組胺藥物、抗膽堿藥物、降壓藥物及利尿劑等。

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 予增液布津湯加減。藥物組成：麥冬20 g，黃芪20 g，生地黃20 g，白芍藥15 g，赤芍藥15 g，桃仁10 g，青風(fēng)藤15 g，鬼箭羽15 g。每日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.2 對照組 予硫酸羥氯喹(上海中西制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19990263，規(guī)格0.1 g/片)0.2 g，每日1次口服。

1.3.3 療程 2組均連續(xù)服藥12周，隨訪12周。

1.4 觀察指標(biāo) 比較2組患者治療前后干燥癥狀自我評分(采用11點(diǎn)口干程度數(shù)字等級(jí)量表，根據(jù)口干、口腔燒灼感、眼干、眼異物感、鼻干、皮膚干、大便干嚴(yán)重程度分為0～10分，并計(jì)算總分[5])、歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟干燥綜合征疾病活動(dòng)指數(shù)(ESSDAI)[6]及實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)[包括紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、抗核抗體(ANA)滴度、免疫球蛋白G(IgG)定量、唾液流率、淚流量]變化情況。健康對照組入組后測定唾液乙酰膽堿酯酶活性，治療組及對照組患者治療前及治療后各測定1次，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者治療前后干燥癥狀自我評分比較 見表1。

表1 2組患者治療前后干燥癥狀 自我評分比較 分，±s

與本組治療前比較，*P<0.01；與對照組比較，△P<0.05，△△P<0.01

由表1可見，2組患者治療后干燥癥狀自我評分均較本組治療前明顯降低，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且治療組低于對照組(P<0.05)。2組治療前后差值比較差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，治療組大于對照組。

2.2 2組患者治療前后ESSDAI比較 見表2。

表2 2組患者治療前后ESSDAI比較

組 別n治療前治療后治療前后差值治療組252.04±1.651.44±1.26*0.72±0.68對照組202.80±2.121.90±1.52*0.90±0.85

與本組治療前比較，*P<0.05

由表2可見，2組患者治療后ESSDAI均較本組治療前降低，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但治療后2組組間比較及治療前后差值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 2組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查指標(biāo)比較 見表3。

表3 2組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室相關(guān)檢查指標(biāo)比較 ±s

與本組治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與對照組比較，△P<0.05,△△P<0.01

由表3可見，與本組治療前比較，2組治療后淚流量、唾液流率均增加(P<0.01)，IgG、CRP、ESR均降低(P<0.05)，ANA滴度無明顯變化(P>0.05)。治療后2組組間比較顯示，治療組淚流量、唾液流率均大于對照組，但比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但治療前后差值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)，治療組均較大于對照組；2組ANA滴度、IgG、CRP、ESR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療前后差值比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 唾液乙酰膽堿酯酶活性測定結(jié)果 見表4、5。

組 別n唾液乙酰膽堿酯酶活性pSS組451.581±0.564*健康對照組300.726±0.195

與健康對照組比較，*P<0.01

由表1可見，與健康對照組相比，pSS組患者唾液乙酰膽堿酯酶活性顯著增高，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

組 別n治療前治療后治療前后差值治療組251.582±0.5421.457±0.503*0.148±0.048對照組201.576±0.6081.441±0.577*0.156±0.055

與本組治療前比較，*P<0.05

由表5可見，2組患者治療后唾液乙酰膽堿酯酶活性均較本組治療前降低，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但2組組間比較及治療前后差值比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

pSS是臨床常見的免疫系統(tǒng)疾病，目前其病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，一般認(rèn)為與遺傳因素、免疫因素、環(huán)境因素、內(nèi)分泌紊亂、自主神經(jīng)系統(tǒng)異常等相關(guān)[7]。近年來一些研究表明，唾液乙酰膽堿酯酶活性的升高及M3受體抗體的產(chǎn)生與pSS相關(guān)。pSS的典型臨床癥狀為唾液腺功能低下導(dǎo)致的口干。正常情況下，唾液腺的分泌受膽堿能神經(jīng)支配，其分泌的耦聯(lián)起發(fā)于副交感神經(jīng)的乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)釋放[8-10]，ACh一旦釋放，則快速擴(kuò)散約100 nm至腺泡細(xì)胞的M3受體[11]，在終端軸突到腺泡細(xì)胞的傳播途徑上。ACh易受到膽堿酯酶的降解，只有當(dāng)ACh與唾液腺腺泡細(xì)胞上的M3受體結(jié)合后才能刺激唾液腺腺泡細(xì)胞分泌唾液[12-16]。研究表明，pSS患者的唾液腺活檢顯示更高水平的乙酰膽堿酯酶活性，終止膽堿能信號(hào)的乙酰膽堿酯酶活性的升高增強(qiáng)了ACh的降解，從而抑制了膽堿能神經(jīng)的傳遞，進(jìn)一步影響唾液分泌[17]。本研究結(jié)果提示，與健康對照組相比，pSS組患者唾液乙酰膽堿酯酶活性顯著增高(P<0.01)，與相關(guān)研究結(jié)果一致[16]。

目前，pSS尚無治愈之法，西醫(yī)治療主要是替代治療和對癥治療，僅有口眼干燥的患者一般選用人工淚液和人工唾液；對出現(xiàn)系統(tǒng)損害的患者，予糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等。生物制劑、間充質(zhì)干細(xì)胞移植、基因治療等治療的研究日益成熟，但仍需大規(guī)模、長期、隨機(jī)、對照的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證其療效及安全性[18-19]。近年來，抗瘧藥羥氯喹在pSS的治療中較受關(guān)注。研究顯示，羥氯喹具有免疫抑制和抗炎作用，能夠使抗原遞呈下調(diào)[20-21]，降低循環(huán)免疫復(fù)合物[22]，抑制促炎細(xì)胞因子[23-24]，下調(diào)自身免疫反應(yīng)[25]。Dawson等[16]研究推測，羥氯喹治療pSS可能是通過抑制唾液乙酰膽堿酯酶活性來實(shí)現(xiàn)的。一項(xiàng)針對干燥綜合征患者的前瞻性開放標(biāo)記試驗(yàn)表明，羥氯喹能改善pSS患者眼部和口腔的局部癥狀、關(guān)節(jié)痛和肌痛[26]，此外還能抑制腺體膽堿酯酶活性并增強(qiáng)唾液腺分泌[27]，與本研究結(jié)果一致。

pSS在中醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中雖無明確的病名記載，但其臨床表現(xiàn)在許多古典醫(yī)籍中有類似描述，根據(jù)其臨床表現(xiàn)及病因病機(jī)，多將其歸屬于燥證、內(nèi)燥、燥毒證、燥痹等范疇，病因病機(jī)錯(cuò)綜復(fù)雜。pSS所表現(xiàn)的干燥癥狀主要與津液化生不足、消耗過多及津液輸布障礙相關(guān)，其發(fā)生發(fā)展與先天稟賦不足、后天調(diào)養(yǎng)失宜、外感六淫之邪、氣血陰陽失衡、臟腑功能失調(diào)有關(guān)，但常以肺、肝、脾、腎功能失調(diào)導(dǎo)致的氣虛陰虧內(nèi)熱為本，燥毒痰瘀痹阻津道為標(biāo)。其發(fā)病可因先天稟賦不足，或勞逸失調(diào)，或飲食失宜，或情志失調(diào)，或反復(fù)感受燥邪、燥毒，致使氣血、臟腑失調(diào)，最終導(dǎo)致津液生成不足、消耗過度，或輸布失調(diào)，機(jī)體失于濡養(yǎng)而成燥痹，久則痰瘀阻絡(luò)，燥、毒、痰、瘀互結(jié)，致病情纏綿難愈。

中醫(yī)治療pSS大多遵循“燥者潤之，濡之”之意，以養(yǎng)陰生津?yàn)榛局委熢瓌t。但隨著對燥痹病因病機(jī)研究的逐漸深入，我們認(rèn)識(shí)到氣虛亦如陰虛，在燥痹的發(fā)生過程中有重要作用，兩者常共同存在，是導(dǎo)致pSS發(fā)生、發(fā)展的基礎(chǔ)。此外，燥熱、毒邪、瘀血在pSS的發(fā)生、發(fā)展中亦有重要作用。故臨床上一味養(yǎng)陰生津而忽略津道的疏通，往往療效欠佳。應(yīng)在治療本虛的同時(shí)，兼顧祛實(shí)邪，即清熱、潤燥、解毒、活血等。故本研究以益氣養(yǎng)陰、活血行滯為原則，臨床治療中靈活配合宣肺、清熱、健脾燥濕、補(bǔ)益肝腎等方法，療效顯著。

增液布津湯基于上述理論組方，方中麥冬味甘、微苦，性寒，可養(yǎng)陰潤肺，益胃生津，清心除煩；生地黃味甘、苦，性微寒，可清熱涼血，養(yǎng)陰生津，與麥冬合用，金水相生，暢利三焦；黃芪味甘，能健脾補(bǔ)氣，升陽舉陷，益衛(wèi)固表，利水消腫，與麥冬、生地黃二藥合用，益氣養(yǎng)陰以治本；白芍藥味苦、酸，性微寒，能夠養(yǎng)血斂陰，柔肝止痛，平抑肝陽；赤芍藥、桃仁清熱涼血，活血散瘀止痛；青風(fēng)藤祛風(fēng)除濕，通經(jīng)活絡(luò)；鬼箭羽破血通經(jīng)，解毒消腫。以上諸藥配伍，標(biāo)本同治，氣得補(bǔ)，燥得潤，熱得清，瘀得散，毒得解，則病自愈。現(xiàn)代藥理研究表明，麥冬多糖能顯著增加小鼠脾質(zhì)量，增強(qiáng)小鼠碳粒廓清作用，刺激小鼠血清中溶血素的產(chǎn)生，可顯著對抗環(huán)磷酰胺引起的小鼠白細(xì)胞下降，提高自然殺傷(NK)細(xì)胞的活性,并能抑制淋巴細(xì)胞黏附于細(xì)胞外基質(zhì)，改善由淋巴細(xì)胞浸潤所致的肝功能損傷[28-29]。生地黃提取液有降壓、鎮(zhèn)靜、抗炎、抗過敏作用，并能促進(jìn)機(jī)體淋巴母細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、增加T淋巴細(xì)胞的數(shù)量，還能增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的吞噬功能，特別對免疫功能低下者更明顯；地黃和生地黃為主的增液湯能使亢進(jìn)的體液免疫下降，具有免疫抑制作用，其有效成分為甾醇類[30]。白芍藥有明顯的鎮(zhèn)痛、抗炎等作用，白芍總苷對細(xì)胞免疫和體液免疫均有調(diào)節(jié)作用，對免疫細(xì)胞的增殖及免疫活性物質(zhì)的產(chǎn)生具有低濃度促進(jìn)和高濃度抑制的雙向調(diào)節(jié)作用[31]。黃芪具有肯定的免疫增強(qiáng)作用，但是黃芪還顯示出更為復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)作用，不同劑量的黃芪在不同的疾病狀態(tài)下，顯示出或增強(qiáng)或抑制的免疫反應(yīng)[32]。青風(fēng)藤提取物青藤堿對非特異性免疫、細(xì)胞免疫和體液免疫均有抑制作用[33]，也有研究表明青藤堿通過阻斷NF-κB的激活來抑制單核細(xì)胞衍生的樹突狀細(xì)胞的成熟，表明青藤堿具有治療樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病的潛力[34]。

本研究結(jié)果顯示，增液布津湯治療pSS能有效改善癥狀，降低炎癥反應(yīng)，抑制免疫反應(yīng)及唾液乙酰膽堿酯酶活性；在改善患者癥狀、唾液流率、淚流量方面的效果優(yōu)于硫酸羥氯喹對照組(P<0.05)，但在降低ESSDAI、ESR、CRP、IgG、唾液乙酰膽堿酯酶活性方面無明顯差異(P>0.05)，可能與療程較短、樣本量小有關(guān)，有待避免影響因素、加大樣本量、延長觀察療程進(jìn)一步研究。

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(本文編輯：曹志娟)

Clinical observation of Zengye-bujin decoction on the treatment of primary Sjogren's syndrome patients with Qi - yin deficiency type and dryness heat - blood stasis type and its effect on saliary cholinesterase activity

GUOYunke*,XUWeiwei,LIGuqngqing,etal.

*DepartmentofRheumatology,HospitalAffiliatedtoNanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine,Jiangsu,Nanjing210029

Objective To observe the effects of Zengye-bujin decoction on the treatment of primary Sjogren's syndrome(pSS) patients with Qi - yin deficiency type and dryness heat - blood stasis type and its effect on saliary cholinesterase activity. Methods 45 pSS patients with Qi - yin deficiency type and dryness heat - blood stasis type were randomly divided into two groups. 25 patients in treatment group were treated by modified Zengye-bujin decoction. 20 patients in control group were treated by hydroxychloroquine sulfate for oral. The self scores of symptoms of dry ,the changes of the European Union for rheumatism disease activity index of sjogren's syndrome (ESSDAI) , laboratory related indexes [including Erythrocyte sedimentation rate (ESR), C-reactive protein (CRP), ANA titer, IgG quantitative, salivary flow rate and tear flow rate] and saliary cholinesterase activity were observed before and after treatment in two groups. Another 30 healthy cases were taken as normal control, saliary cholinesterase activity were tested and compared with 45 pSS patients before treatment. Results The self scores of symptoms of dry, ESSDAI, IgG, CRP and ESR after treatment were obviously decreased in two groups, tear flow rate and salivary flow rate were increased after treatment in two groups, with statistically significant (P<0.01，P<0.05). The self scores of symptoms of dry, ESSDAI in treatment group were inferior to those in control group (P<0.05).There were statistical differences on the self scores of symptoms of dry, salivary flow rate and tear flow rate before and after treatment, the treatment group was greater than control group(P<0.05，P<0.01). There were no statistical differences on titer before and after treatment in two groups (P>0.05). As compared with normal control, the saliary cholinesterase activity was significantly increased in pSS group(P<0.01).The saliary cholinesterase activity after treatment were decreased in two groups (P<0.05), but there were no statistical differences (P>0.05). Conclusion The Zengye-bujin decoction can effectively improve the clinical symptoms on the treatment of pSS, but there were no obvious advantages on reducing saliary cholinesterase activity, which should be studied further.

Primary Sjogren's syndrome; Traditional Chinese herbs therapy; Acetylcholin esterase

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.12.006

※ 項(xiàng)目來源：江蘇省中醫(yī)藥局科技項(xiàng)目(編號(hào)：LZ11176)

郭云柯(1984—)，女，主治中醫(yī)師，碩士。從事風(fēng)濕免疫疾病臨床診療工作。研究方向：風(fēng)濕病的中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合診療。

R593.0531

A

1002-2619(2016)12-1784-06

2016-04-05)

△ 通訊作者：南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210000

1 江蘇省蘇州市中醫(yī)院風(fēng)濕科，江蘇 蘇州 215000

2 輝瑞制藥有限公司,上海 200000