葡萄糖酸鈣口服溶液制備工藝的改進(jìn)

矯云輝

哈藥集團(tuán)三精制藥有限公司 150000

葡萄糖酸鈣口服溶液制備工藝的改進(jìn)

矯云輝

哈藥集團(tuán)三精制藥有限公司 150000

社會(huì)的不斷發(fā)展對(duì)一些藥物制劑的需求不斷增多，特別是葡萄糖酸鈣口服溶液，其應(yīng)用的領(lǐng)域十分廣泛，人們生活水平的提高對(duì)健康問(wèn)題的關(guān)注度也越來(lái)越高，所以在制備葡萄糖酸鈣口服溶液的過(guò)程中要不斷提高制備的工藝使其更好地應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域。筆者通過(guò)對(duì)制備的方法進(jìn)行介紹，提出加強(qiáng)制備工藝的幾點(diǎn)措施，僅供參考。

葡萄糖酸鈣口服溶液；制備工藝

中國(guó)藥典2000年版二部收載了葡萄糖酸鈣口服溶液處方及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其處方組成為：葡萄糖酸鈣100g，乳酸5g，氫氧化鈣0.5g，蔗糖200g，香精適量，水加至1000ml。因該品系葡萄糖酸鈣的過(guò)飽和溶液，按照此處方生產(chǎn)的成品放置1個(gè)月左右，約5%的樣品析出白色結(jié)晶，嚴(yán)重影響了藥品質(zhì)量。文獻(xiàn)報(bào)道，乳酸鈣、α-糖酸鈣、枸櫞酸鈉、氯化鈉對(duì)葡萄糖酸鈣有助溶作用。據(jù)此，筆者采用乳酸鈣作為助溶劑對(duì)葡萄糖酸鈣口服溶液的處方工藝進(jìn)行改進(jìn)。

1 處方與制法

1.1 處方

葡萄糖酸鈣70g，乳酸2g，氫氧化鈣0.5g，蔗糖200g，乳酸鈣20g，香精適量，滅菌注射用水加至1000ml。

1.2 制法

本次實(shí)驗(yàn)稱取了70g的葡萄糖酸鈣，放入特定的容器中，然后使其融入到500ML的滅菌注射用水中，對(duì)其進(jìn)行加熱攪拌處理，待完全溶解后，再按照相應(yīng)的順序加入乳酸溶液2g，乳酸鈣20g，蔗糖200g，氫氧化鈣0.5g，對(duì)其進(jìn)行攪拌溶解，然后加入適量的水蜜桃香精，再使用滅菌注射用水使其全部覆蓋，然后加入1g活性炭，對(duì)其進(jìn)行冷卻把溫度控制在38—42℃之間，在達(dá)到指定的溫度以后，再使用濾紙對(duì)其進(jìn)行過(guò)濾處理，然后用0.8 μm的微孔濾膜進(jìn)行過(guò)濾灌裝，100℃的條件下熱壓滅菌30min就可以。

2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

2.1 該品的主要形狀是無(wú)色至淡黃色的液體或者是粘稠的液體，氣體芳香，味甜。

2.2 在鑒別的過(guò)程中，首先提取本樣品大約0.1g，然后加入5ml的水進(jìn)行完全溶解，再加入1滴三氯化鐵的試液，其顯示深黃色液體，其次該樣品的水溶液顯示出鈣鹽的鑒別反應(yīng)。

2.3 檢查①溶液的澄清度：取該品10ml，加水稀釋至50ml，溶液應(yīng)澄清；②相對(duì)密度：應(yīng)為1.10～1.15；③pH值：應(yīng)為4.0～7.5（中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅥH）；④其它：應(yīng)符合口服溶液劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅠO）。

2.4 含量測(cè)定精密量取該品5ml，置錐形瓶中，用水稀釋使成100ml，加氫氧化鈉試液15ml與鈣紫紅素指示劑0.1g，用乙二胺四醋酸二鈉滴定液（0.05mol/L）滴定至溶液自紫色轉(zhuǎn)變?yōu)榧兯{(lán)色。每1ml乙二胺四醋酸二鈉滴定液（0.05mol/L）相當(dāng)于22.42mg的C12H22CaO14·H2O）。該品含葡萄糖酸鈣（C12H22CaO14·H2O）應(yīng)為9.00%～10.05%（g/ml）。

3 穩(wěn)定性考察

將批號(hào)為20091013、20091020、20091029的葡萄糖酸鈣口服溶液3批在溫度（25±2）℃、相當(dāng)濕度（60±10）%的條件下放置18個(gè)月，分別于0、3、6、9、12、18個(gè)月取樣，

要按照口服溶液制劑的穩(wěn)定性重點(diǎn)對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行考察檢測(cè)，保持該樣品在室溫的狀態(tài)下18個(gè)月然后再進(jìn)行觀察，其實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明：制劑與一開(kāi)始的性狀、澄清度、相對(duì)密度以及PH值的含量等并沒(méi)有明顯的變化，也沒(méi)有白色的結(jié)晶析出，根據(jù)上述的新工藝來(lái)制備葡萄糖酸鈣口服液其穩(wěn)定性得到了很大的提高，而且各項(xiàng)質(zhì)量檢測(cè)的結(jié)果也符合國(guó)家的質(zhì)檢規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)。

4 討論

中國(guó)藥典2000年收藏的葡萄糖酸鈣口服液是過(guò)飽和的溶液，其在室溫條件下保存時(shí)，如果葡萄糖酸鈣遇到細(xì)小的晶種，就會(huì)有葡萄糖酸鈣的結(jié)晶析出，雖然通過(guò)加熱的條件可以進(jìn)行溶解，但是也不符合對(duì)其形狀的規(guī)定。

需要在葡萄糖酸鈣中加入一定量的乳酸鈣助溶劑，要保證乳酸鈣的濃度不同，而且要控制好濃度的分配，如果濃度過(guò)低，就會(huì)使得葡萄糖酸鈣有結(jié)晶析出，但是隨著葡萄糖酸鈣的濃度不斷增高，結(jié)晶析出的數(shù)量也會(huì)不斷下降，本文選擇的助溶劑是乳酸鈣，主要是因?yàn)槿樗徕}在水中的溶解度要比葡萄糖酸鈣好很多，其自身也是一種鈣補(bǔ)充劑，人體也比較容易吸收，但是其口感比較差，多以加入時(shí)還要堅(jiān)持適量的原則。

通過(guò)相關(guān)的實(shí)驗(yàn)顯示，乳酸鈣的濃度在2%時(shí)為最佳的狀態(tài)。藥液在過(guò)濾時(shí)的溫度對(duì)澄明度有著非常大的影響，如果過(guò)濾的溫度超過(guò)45℃就會(huì)有不同程度的細(xì)點(diǎn)和結(jié)晶析出，而且在生產(chǎn)的過(guò)程中要特別注意在灌裝時(shí)要一次性完成，以免在停灌時(shí)灌藥器和針頭的位置有結(jié)晶析出，而且整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程要使用滅菌注射用水針頭。

在制備的過(guò)程中無(wú)菌操作對(duì)制備工藝也有著重要的影響，所以還要采取相應(yīng)的含菌量控制措施。要保持生產(chǎn)環(huán)境的無(wú)菌，通常情況下對(duì)無(wú)菌空間的消毒方法主要有臭氧熏蒸、乳酸熏蒸、雙氧水熏蒸以及其他消毒制劑熏蒸，不同的制劑其自身的適用范圍不同，所以采用的滅菌方法必須要與實(shí)際的環(huán)境要求相符合，而且要通過(guò)相應(yīng)的驗(yàn)證，在生產(chǎn)過(guò)程中選擇消毒方法時(shí)，必須要保證消毒的效果達(dá)到無(wú)菌生產(chǎn)的要求。

在對(duì)無(wú)菌區(qū)進(jìn)行清潔時(shí)常用到的清潔工具就是抹布和拖把，但是清潔工具也會(huì)帶來(lái)一定的微生物污染，但是在清潔時(shí)往往把這一點(diǎn)所忽視，所以導(dǎo)致清潔工作不到位，抹布有很多種，有的是短絲的有的是長(zhǎng)絲的，為了更好地達(dá)到清潔的效果，一般都會(huì)選擇長(zhǎng)絲的抹布。因?yàn)楹＞d的吸水性比較強(qiáng)，在對(duì)墻體和地面進(jìn)行擦拭時(shí)，對(duì)海綿的要求也比較高，所以在選擇拖把時(shí)，要盡量避開(kāi)海綿吸頭，選用抹布的吸頭，這樣就可以拆開(kāi)進(jìn)行滅菌清洗處理，對(duì)于生產(chǎn)人員的無(wú)菌服，要采用全部滅菌密封處理，以免把細(xì)菌帶入生產(chǎn)區(qū)。

對(duì)無(wú)菌工作服的生產(chǎn)廠家而言，應(yīng)明確無(wú)菌工作服的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，除材質(zhì)、尺寸 外，還應(yīng)該有脫落物指標(biāo)、顆粒過(guò)濾效率、細(xì)菌過(guò)濾效率等指標(biāo)。經(jīng)過(guò)實(shí)際觀察、調(diào)查分析，我發(fā)現(xiàn)南京特豐藥業(yè)有限公司在生產(chǎn)復(fù)方葡萄糖酸鈣口服溶 液的過(guò)程中基本能夠按照GMP 的規(guī)定來(lái)完成，但在部分細(xì)節(jié)上還需要加強(qiáng)控制在無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程中，用于廠房、環(huán)境、設(shè)備等消毒的消毒劑有很多。如：75%的酒精，0.1%新潔爾滅，5%甲酚皂。由于酒精具有揮發(fā)快、消毒效果好、無(wú)殘留、對(duì)人體危害小等優(yōu) 點(diǎn)，一般都選用 75%的酒精來(lái)進(jìn)行消毒處理。但是消毒劑不可能起到真正的全部殺滅微生 物的效果，而且消毒劑本身也可能帶來(lái)微生物的污染。無(wú)水酒精配制后保存時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，由于 酒精易揮發(fā)，酒精濃度降低而達(dá)不到消毒效果。所以在一定要定期檢查，確保消毒劑的功效。

非生產(chǎn)人員如參觀人員、設(shè)備維修人員、質(zhì)量檢驗(yàn)人員等，由于沒(méi)有經(jīng)過(guò)專業(yè)的微生物 知識(shí)、無(wú)菌更衣要求和無(wú)菌操作要求的培訓(xùn)，在更衣以及無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域的操作過(guò)程中很有可 能給無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域帶來(lái)微生物的污染。因此應(yīng)該嚴(yán)格控制非生產(chǎn)人員進(jìn)入無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域。如 果需要進(jìn)入，應(yīng)嚴(yán)格培訓(xùn)并由無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域人員帶領(lǐng)進(jìn)入，并進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督。生產(chǎn)區(qū)域人員最需要的是微生物知識(shí)、消毒和滅菌知識(shí)等的培訓(xùn)，而且無(wú)菌 更衣和無(wú)菌操作的培訓(xùn)也非常重要。

玻璃瓶一般采用聯(lián)動(dòng)方式的洗瓶，可以減少人為轉(zhuǎn)移過(guò)程的微生物污染。由于需要經(jīng)過(guò) 較高溫度、較長(zhǎng)時(shí)間（一般350℃、5min）的烘烤，玻璃瓶的質(zhì)量和玻璃瓶與膠塞的匹配密 封情況非常重要，既要保證蓋塞效果，又要保證密封效果。

[1]羅明生，高天惠.藥劑輔料大全[M].成都：四川科學(xué)技術(shù)出版社，1993.18.

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1672-5018（2016）07-239-01