王若光教授對于PCOS不孕癥的認(rèn)識與優(yōu)化管理

賀曉霞，王若光*，歐羅丹

（1湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南長沙410208；2湖南省第二人民醫(yī)院，湖南長沙410007）

王若光教授對于PCOS不孕癥的認(rèn)識與優(yōu)化管理

賀曉霞1，王若光2*，歐羅丹1

（1湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南長沙410208；2湖南省第二人民醫(yī)院，湖南長沙410007）

由于多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)臨床表現(xiàn)多樣，PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)一直存在較大爭議,其診斷方面的爭議影響了治療的規(guī)范化。筆者從PCOS不孕癥的病機(jī)核心、3階段-12灰階診斷、一元化分型、中醫(yī)證候、治療核心等方面介紹王若光教授對PCOS不孕癥優(yōu)化管理的思路與見解。

多囊卵巢綜合征；不孕癥；優(yōu)化管理；王若光

王若光，醫(yī)學(xué)博士，生物學(xué)博士后，湖南中醫(yī)藥大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師。多年來，王教授一直從事中藥成分分子藥理學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、分子生物學(xué)等婦產(chǎn)科相關(guān)領(lǐng)域的中藥藥理研究工作，先后承擔(dān)國家科技支撐計劃、國家自然科學(xué)基金項目、部省重點項目，為湖南省中西結(jié)合婦產(chǎn)科學(xué)會主任委員，世界中醫(yī)藥聯(lián)合會中醫(yī)婦科分會理事，湖南省中醫(yī)藥跨世紀(jì)人才。王教授擅長不孕、月經(jīng)病、多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)等婦科內(nèi)分泌疾病，在湖南省第二人民醫(yī)院成立生殖內(nèi)分泌與不孕不育中心。

PCOS是常見的內(nèi)分泌及代謝紊亂性疾病，占育齡期女性的8%-18%[1]。在不孕癥中由于持續(xù)排卵障礙因素導(dǎo)致不孕的患者約占1/3，其中90%為PCOS性不孕[2]。大量臨床觀察表明，在內(nèi)分泌及代謝異常情況方面PCOS不孕癥中亞洲人種與歐美人種有著明顯的種族差異，因此目前尚無PCOS診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[3-6]，臨床急切需要適合中國人群的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)及合理的臨床分型,才能更有利于研究疾病的發(fā)生、發(fā)展規(guī)律并指導(dǎo)臨床治療。減肥、抗雄激素治療、誘發(fā)排卵是目前治療PCOS不孕的主要手段。然而仍有一部分患者治療效果較差，生化妊娠及自然流產(chǎn)率較高，究其原因王教授認(rèn)為與黃體功能障礙、子宮內(nèi)膜容受性、臨床大量不規(guī)范促排卵等一系列因素密切相關(guān)。王教授臨床綜合運用中西醫(yī)理論與方法，治療PCOS不孕癥獲滿意療效，現(xiàn)將王教授對PCOS不孕癥的優(yōu)化管理總結(jié)如下。

1　病機(jī)核心

王教授認(rèn)為PCOS不孕癥患者較正常女性存在“高雄低雌”狀態(tài),PCOS的治療關(guān)鍵在于促進(jìn)雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的能力,從而糾正“高雄低雌”狀態(tài)。正常生理狀態(tài)下,人體黃體生成素（luteinizing hormone，LH）發(fā)揮促進(jìn)卵巢卵泡募集、卵母細(xì)胞成熟及優(yōu)勢化并排卵的重要作用；在自然月經(jīng)周期中,LH刺激卵泡膜細(xì)胞合成雄激素,并協(xié)同卵泡刺激素（follicle-stimulating,FSH）刺激顆粒細(xì)胞產(chǎn)生芳香化酶,最后再將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素。而PCOS不孕癥患者LH發(fā)生病理性改變出現(xiàn)LH代償性升高,導(dǎo)致卵巢內(nèi)大量竇卵泡或小卵泡被募集,并與卵泡膜細(xì)胞上的LH受體結(jié)合合成過量的雄激素,使得卵泡優(yōu)勢化受阻無排卵,最終導(dǎo)致高雄低雌的病理改變。因此，王若光教授認(rèn)為PCOS不孕癥的病機(jī)核心是持續(xù)排卵障礙，表現(xiàn)為內(nèi)分泌及代謝問題，其內(nèi)分泌特征以高雄低雌多見，強(qiáng)調(diào)單純以雄激素升高診斷PCOS可能會造成漏診；尤其對于肥胖型PCOS不孕癥患者來說,胰島功能的評估及血脂檢測更為重要。高雄低雌和高雄激素血癥（hyperandrogenemia，HA）不僅導(dǎo)致PCOS發(fā)生多毛、痤瘡、排卵障礙、月經(jīng)改變等臨床表現(xiàn),更與PCOS遠(yuǎn)期糖脂代謝并發(fā)癥發(fā)生的危險性高度相關(guān),高雄低雌和HA的早期發(fā)現(xiàn),可早期診斷PCOS,并及時采用相應(yīng)措施預(yù)防其遠(yuǎn)期并發(fā)癥。

2　 PCOS不孕癥“三階段”“12灰階”診斷分型

王教授認(rèn)為PCOS的診斷需經(jīng)過詢問病史、體格檢查、實驗室檢查和輔助檢查后才能確定，并強(qiáng)調(diào)規(guī)范實驗室檢查和輔助檢查的重要性，尤其在判斷影像報告結(jié)果能否用于臨床診斷依據(jù)時，特別留意經(jīng)陰道超聲檢查卵巢體積大小。目前經(jīng)陰道卵巢超聲是疑似PCOS患者的首選檢查手段。初次診療過程中難以得到高質(zhì)量的卵巢超聲結(jié)果，是造成女性PCOS診斷分類困難的原因之一。王教授工作室的研究生賀巍巍、湯娟等在教授指導(dǎo)下基于PCOS不孕癥漸進(jìn)式的病理演變特征，把PCOS不孕癥分為三個階段[7-8]：（1）一階段PCOS不孕癥前期。即發(fā)生排卵障礙、多囊樣改變（polycystic ovary，PCO）及高雄低雌或單純高雄中任意兩項者。（2）二階段PCOS不孕癥期。即同時發(fā)生排卵障礙、PCO及高雄低雌或單純高雄中任意三項者。（3）三階段超PCOS不孕癥期。即發(fā)生排卵障礙、PCO及高雄低雌或單純高雄同時出現(xiàn)糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）和代謝綜合征(metabolic syndrome，MS）者。三階段細(xì)化為12灰階，具體為（1）一階段PCOS前期依據(jù)伴發(fā)肥胖、胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、高胰島素血癥（hyperinsulinism，HI）、血脂異常、甲狀腺功能異常等任意項而劃分為：1灰階不伴相關(guān)病理改變；2灰階伴任意一項病理改變；3灰階伴任意兩項病理改變；4灰階伴任意三項病理改變；5灰階伴任意四項病理改變。（2）二階段PCOS期同樣依據(jù)伴發(fā)肥胖、IR、HI、血脂異常、甲狀腺功能異常等任意項而劃分為6灰階不伴相關(guān)病理改變；7灰階伴任意一項病理改變；8灰階伴任意兩項病理改變；9灰階伴任意三項病理改變；10灰階伴任意四項病理改變。（3）三階段超PCOS期。伴發(fā)DM、MS任意一項為11灰階；二者同時發(fā)生為12灰階。

3　 PCOS不孕癥的一元化分型

女子發(fā)育成熟后，月經(jīng)按期來潮，就有了孕育的功能；PCOS不孕癥一元化分型，以腎為核心，肝、心、脾、肺為一體。在人體，心肺居上位以象天，脾居中位以象人，肝腎居下位以象地，心、肺、脾、肝、腎五臟相互聯(lián)系，共同營造適應(yīng)胚胎生長的天人相應(yīng)的自然環(huán)境，從五臟一體天人相應(yīng)的分型模式中體現(xiàn)了中醫(yī)的整體性。根據(jù)一元化分型，王教授認(rèn)為PCOS不孕癥中醫(yī)證候以上熱下寒、水火失濟(jì)、陰虛夾濕、濕熱為多見。其中，上熱下寒證除了有口舌生瘡等陽盛于上的熱證表現(xiàn)外，又伴有四肢冰冷等陰盛于下的寒證，舌淡胖，苔白滑，脈沉遲無力或沉細(xì)等表現(xiàn)；水火失濟(jì)證常表現(xiàn)心煩失眠，口咽干燥，五心煩熱，頭暈耳鳴，腰膝酸軟，便結(jié)尿黃，舌紅少苔，少津，脈細(xì)數(shù)等癥狀；脾系的“濕”貫穿于陰虛夾濕證中，除了腎陰虛表現(xiàn)外，亦可見倦怠乏力、不思飲食，舌紅少苔，脈濡細(xì)或濡數(shù)等癥狀；濕熱證多表現(xiàn)為痤瘡，毛發(fā)濃密，口苦口干，舌紅苔黃膩或薄黃，脈濡數(shù)等癥狀。

王教授認(rèn)為中醫(yī)藥據(jù)證處方，實踐證實是有效和持久的。據(jù)證處方過程，從多個方面綜合權(quán)衡和判斷，包括從歷代醫(yī)家經(jīng)驗及方藥綜合分析比較，結(jié)合現(xiàn)代方藥藥理、化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)的研究進(jìn)展、病理生理狀態(tài)與中醫(yī)證候的關(guān)聯(lián)性分析等，方藥既要符合于傳統(tǒng)證候，又要符合現(xiàn)代病理生理研究，同時不違背相關(guān)藥理學(xué)研究的進(jìn)展，相互為用，最大限度融會貫通，則方藥的有效機(jī)率更高，療效也會更高。

4　治療核心

王教授認(rèn)為恢復(fù)卵巢自身的節(jié)律功能，啟動自然排卵是PCOS不孕癥治療核心。在治療PCOS不孕癥中卵泡發(fā)育有序化，形成優(yōu)勢卵泡并成功排卵，建立穩(wěn)定的卵巢周期，改善內(nèi)分泌功能才是治其之本。4.1卵巢節(jié)律的有序化是維持周期性內(nèi)分泌和排卵功能的基礎(chǔ)

王教授認(rèn)為促排卵治療對于PCOS只是一個表面化的治療，并未糾正卵巢自身的基礎(chǔ)病理狀態(tài)，如HI、IR、MS、高雄低雌狀態(tài)未得到解決，盲目的使用促排卵方法，危害卵巢資源，進(jìn)一步消耗了卵泡的儲備。PCOS不孕癥患者運用中藥循期療法使有的患者處于內(nèi)分泌失調(diào)狀態(tài)，成功受孕后卵巢獲得了重要的保護(hù)，同時調(diào)節(jié)了性腺軸節(jié)律，另外，其所表現(xiàn)的無排卵或卵泡發(fā)育不規(guī)則，以及月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)等外在臨床表現(xiàn)，以及高雄低雌內(nèi)分泌特征，隨著妊娠過程的改變，有的患者卵巢的節(jié)律性得到改善。

4.2改善代謝紊亂和病理生理狀態(tài)是治療的關(guān)鍵

王教授認(rèn)為PCOS不孕癥是一個復(fù)雜性疾病，HI和IR是該病重要的病理生理基礎(chǔ)之一,目前PCOS不孕癥治療中存在諸多不足，也有一部分妊娠的女性葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）或胰島素釋放試驗（insulin release test，IRT）存在異常，甚至出現(xiàn)糖耐量受損（impaired glucose tolerance，IGT），或已診斷為DM時，這些女性妊娠期及產(chǎn)后體質(zhì)量的增加，均有可能成為DM的高危人群。因此，DM傾向及其可能性評估，是PCOS不孕癥發(fā)展和預(yù)后的重要指標(biāo)。近年來，補腎中藥對性腺軸影響的研究取得了不少成績，如促進(jìn)卵泡破裂、顆粒細(xì)胞內(nèi)分泌、孕卵著床等。PCOS不孕癥患者，運用循期療法方藥促進(jìn)卵巢排卵療效得到了肯定。但由于方劑組成復(fù)雜，有效成分及藥理作用均尚未明確。王教授認(rèn)為，應(yīng)精選有效方藥，分析有效成分，或運用單體成分或復(fù)方成分進(jìn)行觀察，通過系統(tǒng)藥理實驗明確其作用途徑，促進(jìn)過多內(nèi)源性雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素,此外，通過補充外源性孕激素增加雌激素生成的前體激素,而升高雌激素,或通過降低血糖濃度從而降低雄激素,達(dá)到“升雌降雄”目的。

4.3謹(jǐn)慎應(yīng)用激素

王教授認(rèn)為運用激素時需要考慮體質(zhì)量情況及性周期所處的時點，臨床醫(yī)生需對患者當(dāng)前狀態(tài)進(jìn)行全面而準(zhǔn)確的判斷，包括子宮內(nèi)膜厚度，卵巢體積及結(jié)構(gòu)情況，尤其是目前性周期是處于卵泡期靜止或延緩狀態(tài)還是在黃體期或已經(jīng)是經(jīng)前期，兼顧乳腺情況、肝腎功能及膽囊疾病、患者體質(zhì)量及腰臀比、對月經(jīng)的期待心理、陰道濕潤程度、分泌物和宮頸情況、胃腸道消化功能、貧血情況、皮膚情況等等，醫(yī)生需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑u估進(jìn)而決定是否采用激素類藥物。

4.4PCOS早孕及妊娠維持

王教授認(rèn)為PCOS不孕癥患者在月經(jīng)不調(diào)-早孕-妊娠維持-分娩一系列生理機(jī)制的調(diào)節(jié)中，僅針對高雄治療，在臨床上難以取得穩(wěn)定效果，甚至出現(xiàn)高雄的反彈；另外PCOS的低雌效應(yīng)，影響早孕、妊娠維持，妊娠失敗后新周期卵泡發(fā)育的成功，造成高雄的加劇、卵巢體積的增大、妊娠成功率下降。由于卵泡期長、卵巢敏感性低、未破裂卵泡黃素化綜合征（luteinized unruptured follicle syndrom，LUFS）等均與雌激素低有關(guān)，中藥對卵巢功能有序調(diào)節(jié)是增加雌激素、改善卵泡敏感性的有效方法，同時提高卵泡敏感性也是改善高胰島素血癥及胰島素抵抗的關(guān)鍵，并利于卵泡的優(yōu)勢化和規(guī)律排卵的建立，從而利于糾正高雄激素生成的基礎(chǔ)因素，達(dá)到持久降雄目的，有利于恢復(fù)性腺軸和卵巢節(jié)律功能。

4.5運動、飲食、生活節(jié)律與卵巢功能恢復(fù)

王教授認(rèn)為PCOS不孕癥患者因為缺乏運動，或不合理的節(jié)食減肥誘發(fā)的營養(yǎng)失衡，精神緊張等因素導(dǎo)致身體長期處于應(yīng)激狀態(tài)，而引起代謝綜合征。王教授強(qiáng)調(diào)在運動、飲食、生活節(jié)律性方面給予正確干預(yù)，青春期或未婚的PCOS患者，可有效減輕體質(zhì)量，阻止此類患者進(jìn)入生育期后進(jìn)展為PCOS不孕癥；對生育期的PCOS患者，同時規(guī)避了PCOS不孕癥和遠(yuǎn)期健康風(fēng)險，增加排卵、妊娠的機(jī)率。

5　驗案舉隅

患者，女，30歲,身高158 cm，體質(zhì)量：72.5 kg。2014年10月16日初診，結(jié)婚3年，月經(jīng)稀發(fā)3年余，未避孕2年未孕。月經(jīng)14歲初潮，周期1個月，經(jīng)期3~6 d，量色質(zhì)可。自2011年始月經(jīng)周期1~3個月，3~4 d凈，量較前減少，色暗紅，少許血塊，偶有痛經(jīng)。末次月經(jīng)2014年7月23日，量少，色暗紅，無血塊。有糖尿病家族病史。BMI：27.84。于2013年間斷服用達(dá)英-35治療6月。初診查女性激素六項: FSH 5.7 mlU/mL，LH 16.33 mlU/mL；E2:67.6 pg/mL；PRL:18.56 ng/mL；P:0.52 ng/mL；T:84.7 ng/mL；血HCG:0 mlU/mL；IRT-OGTT:FPG:4.78 mmol/L,Ih-PG:12.66 mmol/L,FINS:97.6 uU/mL,胰島素升高,余(-),IR:21.89。血脂常規(guī):CHOL:6.48,HDL:1.72, TG:0.65,LDL:2.4,C/H:3.3；陰道B超:EM:10.7 mm，雙側(cè)卵巢增大，小卵泡大于12個。癥見：月經(jīng)延遲漸至閉經(jīng)，婚久未孕，形體肥胖，毛發(fā)濃密，神疲肢重，腰膝酸軟，頭暈，畏寒，面部痤瘡，舌淡苔白膩，脈沉細(xì)。中醫(yī)診斷：閉經(jīng)，不孕癥（腎虛兼痰濕阻滯）；西醫(yī)診斷：多囊卵巢綜合征。初診處方給予地屈孕酮10 mg，日2次，口服。月經(jīng)來潮第1天開始服用處方一：當(dāng)歸10 g，赤白芍各20 g，川芎10 g，桃仁10 g，炮姜6 g，川牛膝10 g，益母草15 g，郁金10 g，制香附10 g，蒲黃10 g，牡丹皮10 g，丹參10 g，炙甘草6 g。5劑，日1劑，早晚餐后30 min溫服。經(jīng)后服用處方二14劑：黃芪30 g，紅參5 g，菟絲子10 g，枸杞子10 g，熟地黃20 g，白芍20 g，炒山藥10 g，阿膠3 g，桑葚子15 g，茯苓10g，陳皮6 g，炒白術(shù)10 g，砂仁3 g，鹽黃柏6 g，黃芩10 g，炙甘草9 g。接服處方三14劑（服至月經(jīng)來潮即停藥）：黃芪30 g，菟絲子10 g，桑寄生15 g，續(xù)斷10 g，阿膠3 g，黃芩10 g，炒白術(shù)10 g，紫蘇梗10 g，苧麻根15 g，白芍10 g，陳皮6 g，砂仁3 g，炙甘草6 g。2014年12月2日月經(jīng)來潮。二診，同上給予周期調(diào)經(jīng)促孕治療。2015年1月16日自測尿HCG（+），陰道少許褐色分泌物，無腰酸、腹痛；1月17日來門診檢查：血HCG：678 mlU/L，P：21.89 ng/mL；E2:343.5 pg/mL。給予處方：黃芪30 g，菟絲子10g，桑寄生15 g，續(xù)斷10 g，阿膠3 g，黃芩10 g，炒白術(shù)10 g，紫蘇梗10 g，苧麻根15 g，白芍10 g，陳皮6 g，砂仁3 g，炙甘草6 g。14劑。2015年1月19日褐色分泌物干凈，余無不適，2015年1月24日陰超提示：宮內(nèi)孕，可見心管搏動。隨訪2015年9月12日順產(chǎn)一男嬰。

按語：該患者閉經(jīng)、體質(zhì)量增加,內(nèi)分泌示:高雄激素血癥，高LH。IRT-OGTT結(jié)果示:高胰島素血癥、胰島素抵抗等高雄激素臨床表現(xiàn)。BMI:27.84＞25，提示超重。初診陰道B超示子宮內(nèi)膜10.7 mm，表現(xiàn)為排卵過少或無排卵導(dǎo)致的月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、不孕。該患者經(jīng)過2個月中藥周期調(diào)經(jīng)并囑患者控制飲食減重等治療下,BMI下降至21.36,周期35～40 d,月經(jīng)周期較前改善，于第2個月經(jīng)周期第5天行陰道B超顯示子宮內(nèi)膜:3.6 mm,卵巢大小形態(tài)正常,未有多囊樣改變，當(dāng)月囑患者排卵期同房，成功受孕。說明中藥周期調(diào)經(jīng)促孕，加上減輕體質(zhì)量、改善飲食結(jié)構(gòu),對建立規(guī)律月經(jīng)、恢復(fù)卵巢周期排卵療效確切。

6　結(jié)語

PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)的爭議常常阻礙最佳臨床管理的實施。PCOS影響育齡期女性，在月經(jīng)失調(diào)的早期篩查中PCOS漏診率達(dá)70%[9]。楊碩等[10]研究亦認(rèn)為：目前提高PCOS不孕癥患者的妊娠率、子宮內(nèi)膜與胚胎發(fā)育同步化、預(yù)防黃體功能不全、降低早期自然流產(chǎn)風(fēng)險等方面，是生殖醫(yī)學(xué)界研究的熱點和難點問題。張曉金等[11]研究PCOS中醫(yī)證型有10余種,以復(fù)合兼夾證候為主，但最基本為5個證候，即腎虛型、肝郁型、脾虛型、痰濕型、血瘀型,其中痰濕型與胰島素抵抗、FINS、甘油三酯、低密度脂蛋白有明顯相關(guān)性。因此，從中西醫(yī)兩方面采取相應(yīng)的措施以提高PCOS診斷、治療及為并發(fā)癥的一級預(yù)防提供更多機(jī)會是優(yōu)化管理的前提，從而為PCOS女性人群的健康安全創(chuàng)造更好的保障。

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（本文編輯 賀慧娥）

Professor Wang Ruoguang's Congnition and Optimal Management of Subfertility in Polycystic Ovary Syndrome

HE Xiaoxia1,WANG Ruoguang2*,OU Luodan1
(1.Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China; 2.The Second People's Hospital of Hunan,Changsha,Hunan 410007,China)

Because of the diversity of clinical manifestations of polycystic ovary syndrome(PCOS),the diagnosis of PCOS has been controversial,the diagnosis of the dispute affected the treatment standardization.This paper introduces Wang Ruoguang's thinking and understanding about the optimal management of polycystic ovary syndrome from the pathogenesis of infertility core PCOS,3 stage-12 gray scale,centralized type,TCM syndrome and treatment of core.

polycystic ovary syndrome;infertility；optimal management；Wang Ruoguang

R271

A

10.3969/j.issn.1674－070X.2016.11.014

2015-12-21

湖南中醫(yī)藥大學(xué)研究生科研創(chuàng)新計劃項目（2015CX05）。

賀曉霞，女，在讀博士研究生，主治醫(yī)師，主要從事中醫(yī)婦科臨床與科研。

*王若光，男，博士研究生導(dǎo)師，E-mail:405029802@qq.com。