復發(fā)及難治多發(fā)性骨髓瘤的藥物治療

練詩梅

(大連醫(yī)科大學附屬大連市中心醫(yī)院 血液科，遼寧 大連 116021)

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復發(fā)及難治多發(fā)性骨髓瘤的藥物治療

練詩梅

(大連醫(yī)科大學附屬大連市中心醫(yī)院 血液科，遼寧 大連 116021)

[摘要]多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種漿細胞惡性克隆增殖性疾病，幾乎所有患者最終都會進入難治或復發(fā)階段，因而仍為不可治愈的惡性血液病。新一代的免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、單克隆抗體、去乙?；敢种苿┘靶盘柾芬种苿┠軌蚋纳茝桶l(fā)及難治MM的緩解率及生存期，但還需更加合理地聯(lián)合傳統(tǒng)藥物、優(yōu)化給藥方式、提高生物相容性及降低造價成本。

[關鍵詞]多發(fā)性骨髓瘤；復發(fā)；難治；藥物治療

[引用本文]練詩梅.復發(fā)及難治多發(fā)性骨髓瘤的藥物治療[J].大連醫(yī)科大學學報，2016,38(3)：209-214.

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種起源于漿細胞的惡性增殖性疾病，骨髓瘤細胞產(chǎn)生并分泌的單克隆免疫球蛋白，漿細胞及骨髓間質(zhì)細胞分泌的細胞因子，最終導致包括貧血、腎功能不全、高鈣血癥及骨痛在內(nèi)的多發(fā)性骨髓瘤臨床癥狀(CRAB)。MM是血液系統(tǒng)的第二大腫瘤，在北美洲、歐洲和亞洲(以色列除外)每年MM新發(fā)率分別約為3.5～4.5/10萬人、2.5～3.5/10萬人和0.5～2.0/10萬人[1]。中國每年MM新發(fā)率低于1/10萬人[2]。在傳統(tǒng)藥物時代，僅約5%的MM患者獲得完全緩解(CR)，隨著沙利度胺、硼替佐米、脂質(zhì)體阿霉素等藥物的出現(xiàn)，MM患者的CR率提高至30%～50%，生存時間顯著延長，總體預后明顯改善[3-5]，但MM仍是一種不可治愈的疾病，多數(shù)MM患者因骨髓瘤干細胞的殘留、細胞微環(huán)境改變、抗凋亡通路激活、耐藥基因的表達或克隆演變，最終成為難治或復發(fā)MM患者[6]。

復發(fā)與難治MM為兩種不同的概念。復發(fā)MM指已經(jīng)接受治療并達到緩解的MM患者，病情再次反復，或指MM患者對挽救治療有應答，無論是否接受維持治療，疾病仍在進展。難治MM指MM患者對治療無應答，或者在治療中及治療結(jié)束60 d內(nèi)出現(xiàn)疾病反復[7-8]。本文針對復發(fā)及難治MM的藥物治療進行探討。

1免疫調(diào)節(jié)劑

1.1沙利度胺

治療復發(fā)及難治MM的免疫調(diào)節(jié)劑以小分子谷氨酸衍生物為代表，沙利度胺是較早應用的一種免疫調(diào)節(jié)藥物，其通過免疫調(diào)節(jié)和抗血管新生作用誘導骨髓瘤細胞凋亡。研究證實，沙利度胺單藥治療能使30%的復發(fā)及難治MM患者獲得部分緩解(PR)，中位生存期(OS)為14個月[9]。相對于沙利度胺單藥治療而言，沙利度胺和地塞米松聯(lián)合治療能使復發(fā)及難治MM的緩解率提高至47%，沙利度胺+地塞米松+環(huán)磷酰胺治療方案能進一步提高緩解率至64%[10]。除此之外，沙利度胺聯(lián)合美法侖+潑尼松、多柔比星脂質(zhì)體(PLD)+長春新堿+地塞米松等治療方案在復發(fā)及難治MM患者中取得較好療效，尤以沙利度胺+ PLD+地塞米松方案使得復發(fā)及難治MM患者的總反應率達92%，完全反應率達30%[11]。

1.2來那度胺(lenalidomide)

來那度胺是沙利度胺的衍生物，相對于沙利度胺而言，鄰苯二酰環(huán)上C4位的氨基使來那度胺的化學性質(zhì)更加穩(wěn)定，不良反應更小，但生物學活性相似。有研究采用來那度胺30 mg/d 單藥治療(第1天至第21天，間隔28 d為1個周期)，222例受試者中，PR及以上達26%，微小緩解占18%，中位疾病進展時間(TTP)為5.2個月，無進展生存(PFS)為4.9個月，OS為13.2個月[12]。隨機Ⅲ期臨床試驗證實：來那度胺聯(lián)合地塞米松組總緩解率及OS分別為60.6%和38個月，地塞米松聯(lián)合安慰劑組總緩解率及OS僅為21.9%和31.6個月，來那度胺聯(lián)合地塞米松治療能明顯提高復發(fā)及難治MM的療效[13]。來那度胺聯(lián)合PLD+長春新堿+地塞米松、環(huán)磷酰胺(CTX)+地塞米松等方案對治療復發(fā)及難治MM也有一定療效。

1.3泊馬度胺(pomalidomide)

泊馬度胺作為第三代免疫調(diào)節(jié)劑，可通過減少白細胞介素(IL-6和IL-8)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等細胞因子的表達[14-15]，通過正?；撬栉h(huán)境中的RANKL/OPA比例[16]，及對P13K/Akt信號通路的干擾[14]等達到抗MM效應。臨床試驗證實：泊馬度胺2 mg/d (第1天至第28天，間隔28 d為1個周期)聯(lián)合地塞米松40 mg(第1天、第8天、第15天和第22天)方案，能夠使63%的臨床受試者得到不同程度的緩解，其中包括5%的CR、28%的非常好的部分緩解(VGPR)，30%的PR。在這60例受試者中，37%沙利度胺耐藥患者得到緩解，40%來那度胺耐藥患者得到緩解，60%硼替佐米耐藥患者得到緩解。該臨床試驗中位PFS為11.6個月，且高危和標?；颊逷FS無統(tǒng)計學差異[17]。應用泊馬度胺治療來那度胺和硼替佐米耐藥的MM患者發(fā)現(xiàn)，相對于2 mg/d的泊馬度胺劑量，4 mg/d的泊馬度胺治療并無更好的臨床療效[18]。泊馬度胺聯(lián)合低劑量的地塞米松常作為挽救治療方案，在復發(fā)及難治MM中展現(xiàn)出可控的毒副作用和較好的療效[19]。同時也證實泊馬度胺和來那度胺之間不存在交叉耐藥。

2蛋白酶體抑制劑

2.1硼替佐米(pengtizuomi)

硼替佐米是第一個應用于治療MM的二肽硼酸鹽類似物，為可逆性蛋白酶抑制劑。于2003年5月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于治療復發(fā)及難治MM。有研究中193例可評估的復發(fā)及難治MM患者接受硼替佐米治療，其中4%患者達CR，6%患者達VGPR，18%患者獲得PR[20]。多個Ⅱ期臨床試驗表明，復發(fā)及難治MM采用硼替佐米單藥治療能顯著提高有效率，延長生存期[20-21]。對于硼替佐米單藥治療效果欠佳的患者聯(lián)合地塞米松治療后，在SUMMIT和CREST臨床實驗中分別有18%和33%患者達緩解，這部分緩解患者中分別有46%和22%既往對地塞米松耐藥[22]。該研究表明硼替佐米聯(lián)合地塞米松方案，能使部分地塞米松或硼替佐米單藥耐藥患者獲得緩解。實驗證實，硼替佐米聯(lián)合烷化劑和蒽環(huán)類藥物可明顯高治療療效，其中硼替佐米聯(lián)合PLD方案在治療復發(fā)及難治MM中存在存在協(xié)同作用，硼替佐米聯(lián)合PLD使得復發(fā)及難治MM患者的VGPR和CR總和達27%，而硼替佐米單藥治療的VGPR和CR總和僅19%[23]。

2.2卡非佐米(carfilzomib)

卡非佐米是第二代不可逆蛋白酶體抑制劑，為環(huán)氧甲酮類似物，其所致的周圍神經(jīng)病變較硼替佐米明顯減少。于2012年7月獲FDA批準用于難治性MM。有研究發(fā)現(xiàn)在腎功能正常和不同程度腎功能損害的MM患者中，卡非佐米的藥物清除率無統(tǒng)計學差異，即卡非佐米能夠安全地應用于腎功能不全患者。一項Ⅱ期臨床試驗納入81例復發(fā)及難治MM患者(之前曾接受包含硼替佐米、沙利度胺或來那度胺在內(nèi)的2種及以上方案治療)，給予受試者卡非佐米20 mg/m2(每周靜脈注射2次，連續(xù)應用3周)，實驗顯示總緩解率(ORR)為17.3%，臨床獲益率(CBR)為27.2%，中位持續(xù)緩解期為13.8個月[8,24]。此外，在卡非佐米、來那度胺和地塞米松聯(lián)合方案的Ⅰ期臨床試驗中，給予50例復發(fā)及難治MM患者卡非佐米(15～27 mg/m2)+來那度胺(10～25 mg/d, 第1天至第21天)+地塞米松(40 mg/周)，實驗證實ORR患者為62.5%，CBR為75%，中位持續(xù)緩解期為11.8個月，中位PFS為10.2個月[25]。在接受過硼替佐米治療的患者中，約有60%患者最終會產(chǎn)生耐藥，諸多臨床研究證實卡非佐米單藥方案或聯(lián)合方案在硼替佐米耐藥的患者中仍有良好的療效。

2.3Marizomib(NPI-0052)

Marizomib(NPI-0052)是一種強效全新的可逆蛋白酶體抑制劑，Marizomib的非肽類結(jié)構(gòu)使其在水解酶中較硼替佐米穩(wěn)定性更高，并于2014年經(jīng)FDA批準獲得孤兒藥資格。體外實驗證實，Marizomib對硼替佐米耐藥的MM細胞株表現(xiàn)出很強的抑制活性，但對正常細胞的毒性較硼替佐米顯著降低。在小鼠骨髓瘤皮下移植模型當中，Marizomib與來那度胺聯(lián)合，表現(xiàn)出了顯著的療效，腫瘤體積顯著減小[26]。有研究者進行了體內(nèi)及體外實驗，證實相對于Marizomib及泊馬度胺單藥治療而言，Marizomib聯(lián)合泊馬度胺能夠通過活化caspase-3和PARA等分子，下調(diào)c-myc、Cereblon和IRF4表達水平，從而抑制MM細胞增殖并促進凋亡[27]。

2.4Oprozomib(ONX 0921)

Oprozomib(ONX 0921)是一種選擇性的、不可逆的環(huán)氧酮類口服蛋白酶體抑制劑。Vij R等[28]采用Oprozomib 150 mg/d作為起始劑量，此后每次增加30 mg，增至330 mg/d為止(方案1：Oprozomib 第1、2、8和第9天口服，間隔 14 d為1周期；方案2：Oprozomib 第1、2、3、4和第5天口服，間隔 14 d為1周期)。方案1患者中位治療時間為21.3周，在 15例卡非佐米耐藥患者中ORR可達33.3%，其中20%達VGPR，13.3%達PR。另外還有13.3%達MR，即CBR可達46.7%。方案2患者中位治療時間為10.1周，在 19例卡非佐米耐藥患者中ORR可達36.8%，其中5.2%達CR，10.5 %達VGPR，21.1 %達PR。另外還有5.2%達MR，即CBR可達42.1%。

3組蛋白去乙?；敢种苿?/p>

3.1帕比司他(panobinostst)

帕比司他(panobinostst)是一種泛去乙?；敢种苿┑目诜┬?，可加強組蛋白去乙?；淖饔?，導致染色體松弛，激活轉(zhuǎn)錄機制，誘導細胞周期停滯，從而抑制MM細胞增殖,并通過應激作用導致MM細胞死亡。另一項納入28例復發(fā)及難治MM患者的Ⅰ期臨床試驗顯示，14例受試者達PR，其中4例受試者達CR[31]。另一項Ⅱ期臨床試驗分兩個階段完成，第一階段每21天為一個治療周期，治療方案為：帕比司他 20 mg(每周3次口服，連續(xù)應用2周)+ 硼替佐米 1.3 mg/m2(每周2次，連續(xù)應用2周)+地塞米松 20 mg(硼替佐米應用當天和第2天口服)，臨床獲益的患者繼續(xù)進入第二階段。第二階段持續(xù)6周，治療方案為：帕比司他 20 mg(每周3次口服，第1、2、4和第5周)+ 硼替佐米 1.3 mg/m2(每周1次，第1、2、4和第5周)+地塞米松 20 mg(硼替佐米應用當天和第2天口服)。在第二階段試驗過程中，如出現(xiàn)疾病進展或無法耐受的副作用則終止試驗。在這納入研究的55例復發(fā)及難治MM患者中，有1例患者達CR，18例患者達PR，另外還有10例患者達輕微緩解(MR)，即意味著這些受試者中，ORR達34.5%，有52.5%臨床獲益。該研究中位PFS為5.4個月，中位OS為17.5個月。就其中19例達RP患者而言，中位PFS和中位OS分別為7.6個月和25.2個月[30-31]。

3.2伏林司他(vorinostst)

伏林司他(vorinostst)和帕比司他有相似的安全譜。相較于安慰劑聯(lián)合硼替佐米治療方案，伏林司他聯(lián)合硼替佐米治療方案能夠?qū)FS從6.8個月延長至7.6個月，ORR從41%提高至56%。伏林司他聯(lián)合硼替佐米治療復發(fā)及難治MM的Ⅱ期臨床試驗，ORR達17%，其中1%達CR，4%達VGPR，12%達PR，中位OS為11個月，2年的OS為32%[32]。

4單克隆抗體

4.1依洛珠單抗(Elotuzumab)

Elotuzumab(依洛珠單抗)是一種作用于漿細胞表面糖蛋白CS1的單克隆抗體，其通過直接活化NK細胞并介導抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用(ADCC)發(fā)揮抗MM作用。Elotuzumab聯(lián)合來那度胺和低劑量地塞米松治療方案展現(xiàn)出良好的療效。治療方案：Elotuzumab 5～20 mg/kg靜脈滴注(第1、8、15和22天，間隔28 d為1個周期，第1～2周期后，后續(xù)周期為第1天和第15天)+來那度胺25 mg口服(第1～12天)+地塞米松(40 mg口服，每周1次或28 mg口服+8 mg第1、8、15和22天，間隔28 d為1個周期)，如出現(xiàn)疾病進展或無法耐受的副作用則終止試驗。結(jié)果顯示，ORR為84%(采用10 mg/kg Elotuzumab受試者中ORR達92%，采用20 mg/kg Elotuzumab受試者中ORR達76%)，其中14%患者達CR，43%達VGPR,27%達PR，中位反應時間是1個月，中位PFS為29個月[33]。

4.2Daratumumab(DARA)

Daratumumab(DARA)是一種人源化CD38單抗，能夠通過ADCC和補體依賴細胞毒作用(CDC)溶解殺傷CD38+MM細胞。在一項針對復發(fā)及難治MM的臨床試驗中，Daratumumab顯示出較好的療效，在納入臨床試驗的32例受試者中，15.5%患者達PR，15.5%達MR[34]。另20例可評估的復發(fā)及難治MM患者中應用Daratumumab+來那度胺+地塞米松方案，ORR患者可達75%，其中15%達CR，30%達VGPR[35]。多種因素影響MM對Daratumumab的敏感性，其中CD38表達水平是重要的影響因素之一。已有體外實驗證實，全反式維甲酸(ATRA)可使MM細胞系的CD38表達水平上調(diào)。Daratumumab聯(lián)合ATRA治療方案能否進一步提高對MM細胞殺傷效應，還需在臨床試驗中進一步予以證實。

4.3Lorvotuzumab(IMGN901)

Lorvotuzumab(IMGN901)是一種常見的CD56單抗，有研究證實Lorvotuzumab和來那度胺有協(xié)同作用。在Ⅰ期復發(fā)及難治MM的臨床試驗證實Lorvotuzumab具有良好的生物相容性，患者最大的耐受劑量為112 mg/m2。該研究還涉及Lorvotuzumab、來那度胺和地塞米松聯(lián)合方案，在第一劑量水平，66.6%患者達VGPR，33.3%達PR[36]。

4.4其他單克隆抗體

其他單克隆抗體還包括：Dacetuzumab(SGN-40)是一種CD40單克隆抗體，可上調(diào)細胞毒受體，下調(diào)IL-6受體表達，Ⅰ期臨床試驗證實Dacetuzumab、來那度胺和地塞米松聯(lián)合方案可使39%患者達PR[37]。BT062是一種抗體耦連制劑，由D138單抗和美登素衍生物組成，體外和體內(nèi)實驗均證實BT062呈現(xiàn)出抗MM活性。在一項BT062、來那度胺和地塞米松聯(lián)合臨床試驗方案中，36例復發(fā)及難治MM受試者中，ORR達78%，其中8.3%達CR，27.8%達VGPR，41.7%達PR，5.6%達MR[38]。

5信號通路抑制劑

5.1依魯替尼(Ibrutinib、PCI-32765)

依魯替尼(Ibrutinib、PCI-32765)是口服靶向制劑，對B細胞信號通路的必需酶Bruton酪氨酸激酶(BTK)具有高選擇性及有效性，其在體內(nèi)特異且不可逆地抑制BTK，從而抑制腫瘤細胞遷移。還有研究證實依魯替尼可以抑制破骨細胞活性及腫瘤生長因子的釋放。Ⅱ期臨床試驗中，試驗組采用依魯替尼840 mg口服(1次/d)+地塞米松40 mg(1次/周)方案治療，對照組采用單藥依魯替尼840 mg口服(1次/d)，每4周按照IMWG標準評估，結(jié)果顯示，試驗組CBR達25%，其中5%達PR，20%達MR[39]。此研究表明依魯替尼聯(lián)合地塞米松可提高依魯替尼單藥治療的療效。目前依魯替尼聯(lián)合卡非佐米的臨床試驗尚在進行中。

5.2哌立福新(perifosine)

哌立福新(perifosine)是一種合成的蛋白激酶抑制劑，能夠抑制AKT的活性。AKT信號通路在MM細胞的生存上發(fā)揮著重要的作用，研究顯示，哌立福新通過抑制AKT 的活性控制眾多AKT下游信號的傳遞,從而抑制了腫瘤細胞的增殖。納入了84例復發(fā)及難治MM患者的臨床試驗中，73%患者對硼替佐米耐藥，51%為硼替佐米和地塞米松耐藥，如受試者處于疾病進展期則加用低劑量地塞米松。在73位可評估受試者中，ORR為22%，其中4%達CR，18%達PR。對硼替佐米耐藥受試者ORR為13%，其中2%達CR，11%達PR，中位PFS是6個月，中位OS是25個月[40]。

6其他治療復發(fā)及難治MM藥物

6.1TH-302

TH-302是低氧激活型硝基咪唑前體藥物，試驗已經(jīng)證實TH-302聯(lián)合硼替佐米能增強抗MM治療療效。Jacob等[41]的一項臨床試驗納入24例復發(fā)及難治MM患者，受試者前期曾接受包含TH-302方案在內(nèi)的聯(lián)合治療方案，結(jié)果ORR達18%，CBR達29%，10例受試者出現(xiàn)了18種包括蜂窩組織炎和肺炎在內(nèi)的嚴重不良反應，目前TH-302在聯(lián)合治療中的最大耐受劑量仍在完善中。

6.2Olaptesed pegol

Olaptesed pegol 是一種經(jīng)修飾的寡核苷酸類藥物，它可靶向作用于趨化因子 CXCL12/SDF-1，阻止其與受體CXCR4和CXCR7相互作用。前期試驗已證實Olaptesed pegol和硼替佐米存在協(xié)同作用。對28例復發(fā)及難治MM患者給予Olaptesed pegol(1、2、4 mg/kg 的將分別對應第1、2、3周期，4～8周期中為4 mg/kg)+硼替佐米1.3 mg/m2(第1、4、8和第11天)+地塞米松20 mg (硼替佐米使用當天和第2天口服)，Olaptesed pegol在應用硼替佐米前1 h靜脈滴注，并按照IMWG標準評估療效。結(jié)果顯示在26例可評估受試者中ORR達73%，其中7.7%為CR，23.1%為VGPR，42.3%為PR，7.7%為MR，中位PFS為6.5個月。在這26例受試者中，15例受試者在1～4個療程后M蛋白減少>50%[42]。

新一代的免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、單克隆抗體、去乙?；敢种苿┘靶盘柾芬种苿┠軌蚋纳茝桶l(fā)及難治MM的緩解率及生存期，但還需更加合理地聯(lián)合傳統(tǒng)藥物、優(yōu)化給藥方式、提高生物相容性及降低造價成本。

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作者簡介:練詩梅(1963-)，女，遼寧大連人，教授。研究方向：血液病的臨床診治與相關基礎研究。E-mail:Lian_shi_mei@dl.cn

doi:專家述評10.11724/jdmu.2016.03.01

[中圖分類號]R979.1

[文獻標志碼]A

文章編號：1671-7295(2016)03-0209-06

(收稿日期：2016-05-10；修回日期：2016-06-02)

Drug treatment of relapsed and refractory multipe myeloma

LIAN Shi-mei

(DepartmentofHematology,DalianMunicipalCentralHospital,Dalian116021,China)

[Abstract]Multiple myeloma (MM) is a cloning proliferation of plasma cell disease, which is still one of incurable malignant hematological diseases. Almost all the MM patients will eventually enter the stage of refractory or relapse, A new generation of immune modulators, protease inhibitors, monoclonal antibodies, to acetylation enzyme inhibitors and signaling pathway inhibitor can further improve recurrent and refractory MM remission rate and survival period, but now many of the new drugs still need more reasonable combination of traditional medicines, optimizing the dosing mode, improving the biocompatibility and reduce cost.

[Key words]multiple myeloma； relapse； refractory； drug therapy