貝伐珠單抗治療糖尿病性黃斑水腫的療效觀察

段直光，賈云琴，莫　逆，俞麗云，陳銀朝，劉　敏，蒲世雪，周　霞

（大理大學(xué)大理非直屬附屬醫(yī)院，云南大理　671000）

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貝伐珠單抗治療糖尿病性黃斑水腫的療效觀察

段直光，賈云琴，莫逆，俞麗云，陳銀朝，劉敏，蒲世雪，周霞

（大理大學(xué)大理非直屬附屬醫(yī)院，云南大理671000）

［摘要］目的：評(píng)價(jià)玻璃體腔內(nèi)注射貝伐珠單抗治療糖尿病性黃斑水腫的臨床效果與安全性。方法：對接受玻璃體腔注射Bevacizumab（1.75 mg）治療的20例（26眼）糖尿病性黃斑水腫患者進(jìn)行回顧性分析，對比分析治療前后1、2、3、6月最佳矯正視力、眼壓、黃斑中心凹厚度變化。對所有病例進(jìn)行6月以上的隨訪觀察。結(jié)果：在20例（26眼）患者中平均年齡（57±18.56）歲。治療前患者的基線平均對數(shù)BCVA為（logMAR 0.82±0.63），CFT為（624.2±176.1）μm，注藥后1周CFT沒有顯著改善，但BCVA有顯著提高，經(jīng)平均隨訪9.8 mo，BCVA，CFT均較基線有顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。終末隨訪時(shí)BCVA提高≥兩行有22眼（84.6%），穩(wěn)定2眼（7.7%）。本組患者共接受了92次玻璃體腔內(nèi)注射，平均每眼注射次數(shù)為（3.98±1.52）次。結(jié)論：玻璃體腔內(nèi)注射bevacizumab可明顯改善糖尿病黃斑水腫患者的視力，減輕黃斑水腫，減少CNV滲漏，重復(fù)治療效果更佳。但遠(yuǎn)期療效尚須進(jìn)一步觀察。

［關(guān)鍵詞］貝伐珠單抗（阿瓦斯?。?；糖尿病視網(wǎng)膜病變；黃斑水腫；玻璃體腔注射

［DOI］10. 3969 / j. issn. 2096-2266. 2016. 04. 016

糖尿病視網(wǎng)膜病變（Diabetic retinopathy，DR）是糖尿病伴發(fā)的常見視網(wǎng)膜疾病，而糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是造成視力損害的最主要原因之一。研究證實(shí)，視網(wǎng)膜缺氧在DME發(fā)病中起積極的作用〔1〕，因缺氧而產(chǎn)生的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通過增加緊密連接蛋白的磷?；?〕，增加了血管通透，外滲的液體和血漿成分進(jìn)入視網(wǎng)膜致其增厚，發(fā)生DME。對DME的治療常規(guī)采用局部或格柵樣激光光凝治療，能在一定程度上減輕黃斑水腫，改善視力損害，但在彌漫性的DME治療中療效差。在對DR動(dòng)物模型的許多研究中發(fā)現(xiàn)因視網(wǎng)膜缺氧導(dǎo)致的玻璃體腔內(nèi)VEGF水平表達(dá)明顯升高，所以目前國內(nèi)外應(yīng)用抗VEGF藥物來治療DME的研究已成為熱點(diǎn)。

貝伐珠單抗（Bevacizumab，Avastin）是血管內(nèi)皮生長因子抑制劑，是一種新型的抗VEGF人源化單克隆抗體，能與血管內(nèi)皮生長因子的異構(gòu)體結(jié)合，有效阻斷血管內(nèi)皮生長因子與其受體的結(jié)合，使血管內(nèi)皮生長因子濃度降低，血管滲漏減少，黃斑水腫明顯減輕〔3-4〕。我院眼科2011年開始應(yīng)用Bevacizumab治療糖尿病性黃斑水腫20例（26眼），對病例資料進(jìn)行回顧性、非對照性分析，評(píng)價(jià)Bevacizumab治療DME的有效性和安全性，結(jié)果如下。

1　臨床資料

1.1一般資料20例（26眼）DME患者，其中，男12例（16眼），女8例（10眼），左眼15眼，右眼11眼；年齡44～70歲，平均（57±18.56）歲，治療前常規(guī)進(jìn)行眼科檢查、眼科B超、眼底彩色照相、FFA（眼底熒光素血管造影）及OCT（光學(xué)相干斷層掃描）檢查以明確診斷?；颊邚陌l(fā)病到接受初次治療的時(shí)間為0.2～18個(gè)月，平均為（3.9±5.8）個(gè)月。26眼接受了11批次，共92次Bevacizumab玻璃體腔內(nèi)注射，注射頻次2～4次/眼，平均（3.98±1.52）次。距首次注藥隨訪時(shí)間6月以上。本組病例均未進(jìn)行眼底激光或PDT等治療，部分患者口服過非特異性藥物。

1.2治療方法該研究已經(jīng)獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。治療前讓患者及其家屬知曉治療目的及可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，并簽署治療的知情同意書。所有糖尿病性黃斑水腫病例均排除嚴(yán)重心腦血管疾病和眼表感染性疾病。術(shù)前3 d開始滴左氧氟沙星滴眼液，嚴(yán)格按照內(nèi)眼術(shù)前準(zhǔn)備，用林格試液+0.5%碘附行結(jié)膜囊沖洗，奧布卡因眼表麻醉，注射時(shí)按內(nèi)眼手術(shù)消毒、鋪巾，1 mL注射器抽取Bevacizumab 0.1 mL（1.75 mg），距角鞏緣3.5 mm經(jīng)睫狀體扁平部垂直眼球進(jìn)針，將藥物注射于玻璃體腔，用無菌干棉簽按壓注射點(diǎn)，觀察患者眼壓及有無光感和指數(shù)視力，以排除急性動(dòng)脈阻塞，術(shù)畢結(jié)膜囊內(nèi)涂氧氟沙星眼膏，紗布包封至第2天。

1.3隨訪時(shí)間和內(nèi)容分別于注射后1 d、1周，1、3、6、12月對患者進(jìn)行隨訪。密切觀察注藥后視網(wǎng)膜脫離、眼內(nèi)炎、玻璃體積血、高血壓和心腦血管疾病等并發(fā)癥發(fā)生。檢查患者視力、眼表情況、眼壓和不良反應(yīng)。記錄裸眼與最佳矯正視力（BCVA）、眼壓（IOP），觀察眼底變化情況。治療后1、2、3月行眼底照相、眼底螢光血管造影（FFA）檢查及光學(xué)相干斷層掃描（OCT）檢查。平均隨訪（10.26±4.87）月。分別采用日本TOPCON公司免散瞳眼底相機(jī)進(jìn)行眼底照相，記錄眼底病變的變化情況，用德國Zeiss公司OCT的“快速掃描模式”復(fù)查同一經(jīng)線黃斑厚度，分析、記錄黃斑中心凹厚度。

1.4評(píng)價(jià)指標(biāo)觀察注藥后1、7 d，1、3、6、12月和最終隨訪時(shí)的最佳矯正視力（BCVA）、眼壓（IOP）、黃斑中心凹厚度（CFT），來評(píng)價(jià)Bevacizumab治療糖尿病性黃斑水腫的藥物劑量、注射時(shí)間間隔、臨床治療效果、藥物安全性及不良反應(yīng)。

1.5結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)以末次隨訪時(shí)的BCVA和CFT作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。

1.5.1視力改善情況有效：視力提高2行以上，或視力＜0.1者，視力提高0.04；視力穩(wěn)定：視力＞0.1者，視力提高或下降不超過2行；無效：視力下降不超過2行，視力＜0.1者，視力下降0.04。

1.5.2記錄觀察治療前后黃斑中心凹厚度和黃斑部形態(tài)改變OCT直觀觀察黃斑部形態(tài)變化，同時(shí)測量CFT，CFT降低，提示黃斑水腫有吸收，如果OCT示CFT及形態(tài)恢復(fù)正常，則提示黃斑水腫消退；FFA顯示黃斑區(qū)滲漏減少，提示黃斑水腫有吸收，F(xiàn)FA顯示黃斑區(qū)滲漏消失，提示黃斑水腫消退。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，結(jié)果采用（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差），P＞0.05為差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1觀察經(jīng)治療后眼前后節(jié)變化及并發(fā)癥本組病例部分患者注射后出現(xiàn)輕微眼痛及眼部異物感，發(fā)生輕微結(jié)膜下出血5眼，出現(xiàn)輕度結(jié)膜充血和水腫3眼，于注射后3～4 d自行吸收、消散，在隨訪期間未發(fā)生注射口并發(fā)癥、玻璃體出血、眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜裂孔、視網(wǎng)膜脫離、脈絡(luò)膜脫離及高血壓、心腦血管疾病等。

2.2治療前后視力變化分析對比分析26眼病例術(shù)前視力為FC/20 cm-0.2，其中＜0.1者20眼，0.1-0.2者6眼；將視力數(shù)指記為0.01，患者平均視力為（0.62± 0.183）（logMAR轉(zhuǎn)換）。治療后最終隨訪時(shí)視力均有不同程度提高，視力＜0.1（4眼），0.1-0.3（16眼），0.3-0.5（6眼），矯正視力平均為（0.64±0.43），其中有效22眼（84.6%），穩(wěn)定2眼（7.7%），無效2眼（7.7%），治療后各隨訪時(shí)間點(diǎn)的最佳矯正視力與治療前相比有明顯提高，其基線BCVA范圍為0.01-0.5，末次隨訪最佳矯正視力基線平均對數(shù)為（logMAR 1.02± 0.56）與治療前患者的最佳矯正視力基線平均對數(shù)（logMAR 0.82±0.63）相比改善顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。在本組研究中我們將再次注藥前后的最佳矯正視力變化，作為基線水平來觀察評(píng)估再次注藥后效果，在再次注藥的26眼中有22眼（84.6%），1周后最佳矯正視力改善顯著（P＜0.01）。

2.3眼壓觀察治療前26眼眼壓12.8～19.6 mmHg （1 kPa=7.5 mmHg），平均為（14.6±2.5）mmHg。第2天隨訪眼壓平均為（19.4±6.5）mmHg，其中2眼（7.7%）＜8 mmHg，1眼為7.1 mmHg，3 d后提高至11.7 mmHg，10眼（38.5%）＞21 mmHg，未給特殊處理，3 d后恢復(fù)至注藥前水平，其余患者眼壓波動(dòng)不明顯。最終隨訪時(shí)病例眼壓均在正常范圍內(nèi)。

2.4治療前后及相關(guān)時(shí)間點(diǎn)的CFT值對比分析26眼DME患者共接受了92次玻璃體腔內(nèi)注射，平均（3.98±1.52）次。所有患者治療后各時(shí)間點(diǎn)的CFT值與治療前相比，均有下降，由治療前的CFT （624.2±176.1）μm，降至治療后l、3、12月CFT分別為（365.11±23.212）μm，（333.42±35.526）μm，（257.6±126.4）μm，相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=11.38，P＜0.01）。治療后6個(gè)月與3個(gè)月時(shí)相比，P＞0.05差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。12月后的OCT掃描顯示，18眼（69.2%）黃斑區(qū)無明顯囊樣積液，黃斑水腫（ME）完全緩解。8眼（30.8%）黃斑區(qū)積液仍明顯。CFT在注藥后1周沒有發(fā)生明顯降低?；€CFT 169-682平均（624.2±176.1）μm，雖然隨訪的時(shí)間點(diǎn)不同，統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)可能沒有意義，但注藥后均較注藥前有所降低，末次隨訪時(shí)CFT（254.8±141.2）μm，較基線有顯著性改善，較基線水平降低44.2%。在本組研究中我們對ME復(fù)發(fā)的患者再次注藥后，CFT值可恢復(fù)至復(fù)發(fā)前水平，將再次注藥前的CFT作為基線水平來觀察再次注藥的效果，在再次注藥的26眼中，有22眼（84.6%），1周后CFT又有顯著改善（P＜0.05）。

3　討論

貝伐珠單抗在眼科的應(yīng)用是標(biāo)示外的應(yīng)用治療，雖因缺乏可靠的臨床試驗(yàn)證據(jù)而尚未得到美國FDA批準(zhǔn)，但因其在治療新生血管性疾病中的良好效果已被用來治療眼部新生血管性疾病〔5〕。目前國內(nèi)外許多臨床及基礎(chǔ)研究對貝伐珠單抗治療新生血管性疾病做出了許多有效性和安全性的評(píng)價(jià)〔6-8〕。研究證實(shí)，組織缺血缺氧對VEGF的表達(dá)起到重要的調(diào)節(jié)作用，加速VEGF高表達(dá)。VEGF靶向作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂及增生，增加血管的通透性，促進(jìn)新生血管的生成〔9〕。而貝伐珠單抗是人源化的VEGF單克隆抗體，與人體內(nèi)各種VEGF亞型結(jié)合，從而抑制VEGF作用，所以玻璃體腔注射抗VEGF藥物，可以直接作用于視網(wǎng)膜，降低VEGF的濃度，有效減少血管滲漏，進(jìn)而緩解糖尿病黃斑水腫，同時(shí)能促進(jìn)黃斑形態(tài)和功能改善〔3-4，10-13〕。

本組病例中貝伐珠單抗治療DME取得了良好效果，注藥1周后，BCVA較注藥前有明顯提高。經(jīng)過9個(gè)月的隨訪觀察，CFT降低明顯，末次隨訪時(shí)85.7%病例視力提高達(dá)2行以上，14.3%病例視力穩(wěn)定，隨訪過程中視力無明顯波動(dòng)。末次隨訪基線平均對數(shù)最佳矯正視力為（logMAR 1.02±0.56），CFT （364.84±150.79）μm，與治療前患者的基線平均對數(shù)最佳矯正視力（logMAR 0.82±0.63），CFT（626.5± 178.0）μm相比有明顯改善。治療結(jié)果與HARITOGLOU等〔13〕報(bào)道的結(jié)果相近。在再次或多次接受注藥的19眼中，1周后BCVA也提高顯著，有50.0%病例視力提高達(dá)2行以上，同時(shí)CFT也明顯變薄，黃斑形態(tài)改善顯著。

本組病例Bevacizumab的玻璃體注射劑量為1.75 mg，部分患者注射治療后ME可能復(fù)發(fā)，本研究病例6個(gè)月內(nèi)大多數(shù)患者均接受重復(fù)注藥，經(jīng)再次注藥后患者病情可得到及時(shí)控制，實(shí)現(xiàn)了治療效果延續(xù)性。目前我們治療的病例在注藥后4周內(nèi)BCVA和黃斑病變程度保持穩(wěn)定，所以我們選擇的治療間隔時(shí)間為6周左右。在再注藥和注藥頻率上，我們通過對患者的依從性和經(jīng)濟(jì)承受能力及術(shù)后隨訪情況等綜合因素的評(píng)估，來得出再次注藥的相關(guān)指征〔14〕：①首次注藥1月后視力及黃斑形態(tài)無明顯改善，F(xiàn)FA示黃斑區(qū)脈絡(luò)膜新生血管（CNV）的滲漏無明顯改善，甚至加重，或者OCT檢查黃斑區(qū)無明顯改善。②注藥后視力曾經(jīng)明顯好轉(zhuǎn)，黃斑形態(tài)改善明顯，同時(shí)CFT也變薄，但患者感覺視力下降，同時(shí)FFA和/或OCT提示病情反復(fù)。③眼底相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)有新生血管出現(xiàn)或黃斑下有出血灶，黃斑下持續(xù)滲漏。

OCT檢查是目前黃斑部疾病的最主要檢查、診斷和評(píng)估手段之一〔15〕。如果伴發(fā)的視網(wǎng)膜下增殖嚴(yán)重，同時(shí)伴有視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下或色素上皮下積液時(shí)可能在OCT自動(dòng)測量中影響檢測效果，為使自動(dòng)測量和檢測指標(biāo)的一致性，我們將CFT用來評(píng)價(jià)黃斑厚度的指標(biāo)。由于糖尿病性黃斑水腫患者常伴有視網(wǎng)色素上皮層脫離（PED）和纖維化，所以在檢測過程中OCT較FFA更具敏感性，病變更易被發(fā)現(xiàn)。所以在注藥后常規(guī)復(fù)查OCT，來動(dòng)態(tài)觀察治療后ME的變化情況，評(píng)估療效，判斷是否進(jìn)行再次注藥及注藥的時(shí)間間隔。

本研究證實(shí)玻璃體腔內(nèi)注射Bevacizumab治療由VEGF表達(dá)水平增高導(dǎo)致的ME取得了良好的療效，患者視覺質(zhì)量得到了明顯改善，CFT變薄，黃斑形態(tài)得到了改善，全身和眼局部未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，是目前治療黃斑水腫的安全有效的方法之一〔14〕。玻璃體腔注射貝伐珠單抗治療DME，操作簡單方便、安全、有效的，給眼底新生血管疾病的治療帶來了新的變革，同時(shí)由于便宜的治療費(fèi)用給DME患者減輕了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、帶來了治療的希望。目前幾種抗VEGF藥物中，Ranibizumab費(fèi)用貴，高出Bevacizumab100倍左右，所以Bevacizumab價(jià)格優(yōu)勢明顯，同時(shí)Bevacizumab半衰期更長，注射間隔時(shí)間可以更長，短期治療效果顯著，患者不僅視覺質(zhì)量好轉(zhuǎn)快，黃斑形態(tài)及CFT的改善明顯，所以玻璃體腔內(nèi)注射Bevacizumab仍然是當(dāng)今眼科界尤其經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)的主流選擇，應(yīng)用前景廣闊。但Bevacizumab作為標(biāo)示外應(yīng)用治療，我們在治療前不僅應(yīng)評(píng)估好適應(yīng)癥和治療利弊，更應(yīng)讓患者及家屬知曉治療過程、療效和可能的并發(fā)癥，治療前后盡可能獲得患者的知情同意和積極配合，謹(jǐn)慎地開展好該項(xiàng)臨床研究。

由于本研究樣本量及觀察時(shí)間有限，Bevacizumab的安全性和有效性有待我們繼續(xù)探討，目前相關(guān)的研究大多都是借鑒歐美等國的成果，尚缺乏國內(nèi)患者的高等級(jí)的循證醫(yī)學(xué)資料，我們?nèi)孕枰L期、大樣本、前瞻性、隨機(jī)對照和多中心的研究，Bevacizumab長期療效、注藥間隔時(shí)間及頻率、藥物劑量、長期用藥的安全性等問題仍需要繼續(xù)探討和總結(jié)，需要進(jìn)行更多更客觀的評(píng)估，充分證實(shí)眼內(nèi)抗VEGF藥物治療的安全性、有效性，來進(jìn)一步客觀評(píng)價(jià)其治療效果及安全性。

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（責(zé)任編輯董杰）

Clinical Observation of Bevacizumab in the Treatment of Diabetic Macular Edema

Duan Zhiguang，Jia Yunqin，Mo Ni，Yu Liyun，Chen Yingchao，Liu Min，Pu Shixue，Zhou Xia
（People's Hospital of Dali Prefecture，Dali，Yunnan 671000，China）

〔Abstract〕Objective: To evaluate the clinical effect and safety of intravitreal injection of bevacizumab in the treatment of diabetic macular edema. Methods: The records of 26 eyes of 22 patients treated with intravitreal injection of 1.75mg bevacizumab for diabetic macular edema were retrospectively analyzed. Best corrected visual acuity（BCVA），intraocular pressure，choroidal leaks，central retinal thickness（CFT）1，2，3 months and 6 months before and after the treatment were analyzed and compared. Follow- up observation were carried out among all cases after 6 months. Results: 26 eyes of 22 patients with the average of（57±18.56）years old were included. The mean baseline of BCVA，CFT were（logMAR 0.82±0.63），（624.2±176.1）μm respectively. Although there was no significant decrease in mean CFT one week after the injection，the mean BCVA had significant improvement. At the last visit of 9.8 months' follow up，BCVA and CFT showed significant improvements over baseline values，which had a significant difference（P＜0.001）. BCVA was improved by at least two lines in 22 eyes（84.6%），remained stable in 2 eyes（7.7%）at the last visit. A total of 92 injections were performed and the average number of injections was（3.98±1.52）in the group. Conclusion: Intravitreal injection of bevacizumab can improve the visual acuity，reduce macular edema and choroidal leakage in patients with diabetic macular edema. Repeated treatment has better effect，but a prolonged treatment effect needs further observation.

〔Key words〕bevacizumab（avastin）；diabetic retinopathy；macular edema；intravitreal injection

［中圖分類號(hào)］R774.1

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］B

［文章編號(hào)］2096-2266（2016）04-0055-05

［基金項(xiàng)目］大理州科技計(jì)劃基金資助項(xiàng)目（20125）

［收稿日期］2015-09-22［修回日期］2015-12-30

［作者簡介］段直光，教授，主要從事玻璃體視網(wǎng)膜疾病和白內(nèi)障研究.