纈沙坦聯(lián)合氨氯地平對原發(fā)性高血壓患者的BPV的影響及其作用機制

陸云海，黃成蘭，張衛(wèi)琴

· 論著 ·

纈沙坦聯(lián)合氨氯地平對原發(fā)性高血壓患者的BPV的影響及其作用機制

陸云海1，黃成蘭1，張衛(wèi)琴1

目的探討纈沙坦聯(lián)合氨氯地平治療原發(fā)性高血壓患者的降壓效果、對患者血壓變異性的影響及其作用機制。方法選取2010年1月～2015年12月于海門市第四人民醫(yī)院心血管內(nèi)科治療的140例原發(fā)性高血壓患者進行研究，隨機分為試驗組和對照組，試驗組70例采用纈沙坦聯(lián)合氨氯地平治療，對照組70例采用纈沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪治療，分別在治療6周、12周后對比兩組患者的血壓控制效果、血壓變異性、血漿一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素（ET）水平。結(jié)果治療前、治療6周、12周后，兩組患者的24 h平均收縮壓（24 hSBP）、24 h平均舒張壓（24 hDBP）、日間收縮壓（dSBP）、日間舒張壓（dDBP）、夜間收縮壓（nSBP）、夜間舒張壓（nDBP），指標差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療6周、12周后，試驗組患者24 h收縮壓變異性（24 hSBPV）、24 h舒張壓變異性（24 hDBPV），顯著低于對照組（P＜0.05），試驗組的ET低于對照組、NO高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組血壓達標率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（84.29% vs. 80.00%，P＞0.05）。結(jié)論纈沙坦聯(lián)合氨氯地平治療原發(fā)性高血壓的療效與纈沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪效果相近，但是能夠更好的減低血壓變異性，其作用機制可能與改善血管內(nèi)皮功能有關(guān)。

纈沙坦；氨氯地；原發(fā)性高血壓；血壓變異性

高血壓是心血管疾病發(fā)生的重要危險因素，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和健康。長期高血壓可以促進冠心病、腦血管疾病等發(fā)生，增加患者病死率，遠期生存預(yù)后不佳[1,2]。血壓變異性（BPV）是評估高血壓患者短時期內(nèi)血壓波動情況的重要指標，BPV的增加提示血壓波動性較大、穩(wěn)定性不足，同時BPV上升以進一步加劇心血管的損傷[3-5]。現(xiàn)階段臨床上降壓藥物種類較多，如何獲取較為理想的降壓效果，并降低BPV、提高降壓的穩(wěn)定性，是臨床醫(yī)師共同關(guān)注的內(nèi)容。本研究探討了纈沙坦聯(lián)合氨氯地平相比于纈沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪治療原發(fā)性高血壓的臨床效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組選取2010年1月～2015年12月于海門市第四人民醫(yī)院心血管內(nèi)科治療的140例原發(fā)性高血壓患者進行研究，患者知情同意并簽署知情同意書，經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。納入標準：①原發(fā)性高血壓的診斷標準參考中華醫(yī)學(xué)會心血管疾病分會的診斷標準[6]；②3次非同日血壓測量值收縮壓（SBP）/舒張壓（DBP）＞140/90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）；③所有患者在進入本次研究時均停用既往降壓藥物。排除標準為：①腦血管病史者；②合并急性冠脈綜合癥的患者、心力衰竭、心源性休克、繼發(fā)性高血壓的患者；③嚴重肝腎功能不全、痛風(fēng)、高尿酸血癥的患者；④對治療藥物具有嚴重的不良反應(yīng)的患者。根據(jù)治療方法隨機分為試驗組70例、對照組70例。對照組：清晨口服纈沙坦（南京揚子江藥業(yè)有限公司，規(guī)格：40 mg/片，國藥準字：H20058393），80 mg，1/d；氫氯噻嗪（江蘇泰康生物醫(yī)藥公司，規(guī)格：12.5 mg/片，國藥準字：H20058494），12.5 mg，1/d，連續(xù)治療8周；試驗組：口服纈沙坦，80 mg，1/d，同時聯(lián)合口服氨氯地平（江蘇泰康生物醫(yī)藥公司，規(guī)格：5 mg/片，國藥準字：H20057493），5 mg，1/日，連續(xù)治療12周。試驗組70例，男性41例、女性29例，年齡58～79歲，平均66.9±7.2歲，平均病程8.6±3.9年，入組時SBP 157.5±6.8 mmHg、DBP 89.2±8.0 mmHg，既往降壓藥應(yīng)用情況：鈣通道阻滯劑36例、血管緊張素酶抑制劑（ACEI）18例、β受體拮抗劑16例、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）9例、利尿劑18例。對照組70例，男性45例、女性25例，年齡56～79歲，平均66.2±8.0歲，平均病程9.1±4.4年，入組時SBP 158.3±8.0 mmHg、DBP 88.0±9.4 mmHg，既往降壓藥應(yīng)用情況：鈣通道阻滯劑40例、ACEI 21例、β受體拮抗劑13例、ARB 7例、利尿劑14例。

1.2 監(jiān)測指標分別對比兩組患者治療前、治療6周、12周后的24 h平均收縮壓（24 hSBP）、24 h平均舒張壓（24 hDBP）、日間收縮壓（dSBP）、日間舒張壓（dDBP）、夜間收縮壓（nSBP）、夜間舒張壓（nDBP）、24 h收縮壓變異性（24 hSBPV）、24 h舒張壓變異性（24 hDBPV）；對比兩組患者治療前、治療12周后的血漿一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素（ET）水平；對比兩組患者治療12周后的血壓達標率：依據(jù)2010年版《中國高血壓防治指南》，24 h動態(tài)血壓平均值＜130/80 mmHg，血壓晨峰＜35 mmHg為治療達標。

1.2.1 動態(tài)血壓監(jiān)測采用日本尼士DS-250型無創(chuàng)便攜式動態(tài)血壓監(jiān)測儀，測定兩組患者早8:00至次日8:00左上臂24 h血壓。測量時間間隔為白天（8:00～22:00）1/0.5 h，夜間（22:00～次日8:00）1/h。有效記錄指：SBP 70～260 mmHg，DBP 40～150 mmHg，脈壓差10～100 mmHg。記錄并對比24 hSBP、24 hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP等指標。

1.2.2 NO及ET水平檢測清晨采集空腹靜脈血，分離血清后，-20℃保存待測，采集標本后1周內(nèi)檢測NO、ET，相關(guān)指標測定采用電化學(xué)發(fā)光全自動免疫分析儀（美國雅培i2000），檢測試劑盒購自福建新大陸生物技術(shù)有限公司。具體檢測方法參照試劑盒說明書，試劑盒內(nèi)配有質(zhì)控血清或質(zhì)控標準品，所有操作嚴格按照操作說明完成。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法數(shù)據(jù)分析采用SAS 10.0軟件處理，計量資料采用均數(shù)±標準差（s）表示，重復(fù)測量數(shù)據(jù)比較采用重復(fù)測量的方差分析法；計數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗；P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料描述及比較兩組患者的年齡、性別等基礎(chǔ)資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 兩組患者治療前后動態(tài)血壓監(jiān)測結(jié)果比較試驗組及對照組患者治療6周、12周后，24 hSBP、24 hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP測定值較同組治療前呈顯著降低趨勢（P＜0.05）；治療前、治療6周、12周后，兩組患者的24 hSBP、24 hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP指標組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

2.3 兩組患者治療前后血壓變異性比較治療前，兩組患者的24 hSBPV、24 hDBPV指標，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療6周、12周后試驗組和對照組患者24 hSBPV、24 hDBPV指標較同組治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療12周后，試驗組患者24 hSBPV、24 hDBPV低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

2.4 兩組患者血管內(nèi)皮功能指標比較治療前，兩組患者的血漿NO、ET差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療12周后試驗組及對照組血漿ET指標較同組治療前降低、NO較同組治療前升高（P＜0.05）；治療12周后,試驗組的ET顯著的低于對照組、NO顯著高于對照組（P＜0.05）（表4）。

2.5 兩組患者血壓達標率比較試驗組的血壓達標率與對照組的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（84.29% vs. 80.00%，P＞0.05）（表5）。

3 討論

高血壓是臨床上較為常見的基礎(chǔ)性疾病，相關(guān)研究顯示高血壓的發(fā)病率可達0.006%以上，近三年來呈現(xiàn)出一定上升趨勢[7]。飲食習(xí)慣、精神因素及異常易感基因等，均可以促進原發(fā)性高血壓的發(fā)生，特別是在年齡大于55歲人群中，高血壓發(fā)病率可上升3～4倍[8]。長期血壓控制不良可增加冠狀動脈粥樣硬化、腦血栓、高血脂癥等發(fā)生風(fēng)險，患者的生命健康受到嚴重威脅。血壓變異是評估血壓波動幅度的重要指標，生理性的BPV往往在清晨較高、下午及夜晚逐漸下降，病理性的HPV失去了其隨著人體生物鐘而變化的規(guī)律，BPV值較高，患者24 h內(nèi)的SBP或者DBP的波動幅度較大。高水平的BPV可以通過氧化應(yīng)激反應(yīng)促進心腦血管內(nèi)皮細胞功能層的損傷，加劇泡沫細胞、單核細胞等對于血管內(nèi)皮的侵蝕，促進粥樣斑塊等繼發(fā)性病理改變的發(fā)生[9,10]。臨床上對于高血壓患者的藥物治療目標不僅以降壓為唯一目的，同時還應(yīng)避免短期內(nèi)血壓波動幅度過高導(dǎo)致的BPV的上升。

表1 兩組患者的一般資料描述及比較

表2 兩組患者24 h動態(tài)血壓監(jiān)測結(jié)果比較（s，mmHg）

表2 兩組患者24 h動態(tài)血壓監(jiān)測結(jié)果比較（s，mmHg）

注：24 hSBP：24 h平均收縮壓、24 hDBP：24 h平均舒張壓；dSBP：日間收縮；dDBP：日間舒張壓；nSBP：夜間收縮壓；nDBP：夜間舒張壓；與本組治療前比較，aP＜0.05

指標 組別 治療前 治療6周 治療12周對照組 85.4±7.9 75.2±8.0a78.2±9.1adSBP 試驗組 155.2±11.3 129.6±8.1a132.5±8.8a對照組 156.2±12.0 130.4±8.6a133.7±10.5adDBP 試驗組 87.6±8.2 75.8±8.4a82.4±7.6a對照組 86.9±9.1 76.7±8.8a83.4±9.0anSBP 試驗組 142.5±9.9 121.0±8.5a124.9±8.5a對照組 144.0±8.5 122.7±7.2a127.3±10.0anDBP 試驗組 82.6±8.1 72.2±7.9a73.9±9.5a對照組 83.4±8.5 73.6±8.5a74.6±6.9a

纈沙坦是有效的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可以有效抑制血管緊張素-腎素-醛固酮系統(tǒng)的激活，各種類型的高血壓動物模型的體內(nèi)試驗均表明纈沙坦具有良好降壓作用。氫氯噻嗪可以增加遠端小管和集合管的Na+-K+交換，改善水鈉代謝、降低血壓，氨氯地平作為鈣離子拮抗劑，可以促進動脈管壁的松弛，降低血管外周阻力。已有的研究雖然探討了纈沙坦聯(lián)合氨氯地平或者氫氯噻嗪治療原發(fā)性高血壓的臨床效果[11,12]，但對于BPV改善效果的分析研究不足。

本研究發(fā)現(xiàn)治療后的兩組患者的24 h動態(tài)血壓均明顯改善，24 hSBP、24 hDBP、dSBP、dDBP等指標較治療前明顯下降，提示纈沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪或者纈沙坦聯(lián)合氨氯地平均可以有效控制患者的血壓，但治療后的兩組患者間的動態(tài)血壓監(jiān)測值無明顯差異，提示不同的降壓組合降壓效果較為相似。Sueta D等[13,14]通過回顧性分析了54例原發(fā)性高血壓患者的臨床治療資料，發(fā)現(xiàn)纈沙坦聯(lián)合氨氯地平或者氫氯噻嗪治療后患者的24 hDBP、24 hSBP均可下降15%以上，且不同降壓方案治療后的血壓相比并無差異，這與本研究的結(jié)論較為一致。治療后的24 hSBPV、24 hDBPV均明顯下降，提示了兩組患者治療后原發(fā)性高血壓患者的血壓均得到了平穩(wěn)的控制，血壓波動幅度減低，而試驗組患者治療后的24 hDBPV、24 hSBPV較對照組更低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，表明試驗組患者的血壓控制更為理想，血壓變異率更低。氨氯地平可以促進痙攣的動脈管壁舒張，可以改善動脈內(nèi)皮層的自主神經(jīng)反射，降低外源性因素導(dǎo)致的血壓波動的上升，從而穩(wěn)定血壓、降低BPV值。NO、ET是影響血管內(nèi)皮功能的重要指標，ET的上升可以顯著促進血管收縮，而NO的釋放可以促進血管舒張、改善血管痙攣表現(xiàn)，本研究中治療后的兩組患者的ET下降、NO上升，且試驗組的相關(guān)指標的改善更為明顯，提示纈沙坦聯(lián)合氨氯地平治療可能通過影響血清中NO及ET的表達，進而改善BPV。但需要注意的是，Ulusoy S等[15]研究者并未發(fā)現(xiàn)纈沙坦治療后的血清NO的上升，這與本研究的結(jié)論并不完全一致，考慮可能與樣本量不足、臨床資料的收集偏移等有關(guān)。血壓達標率的分析可以發(fā)現(xiàn),不同的降壓方案的降壓效果較為相似，其主要區(qū)別仍然在于對于BPV的影響方面。

表3 兩組患者24 h血壓變異性比較（s）

表3 兩組患者24 h血壓變異性比較（s）

注：24 hSBPV：24 h收縮壓變異性；24 hDBPV：24 h舒張壓變異性；與本組治療前比較，aP＜0.05

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表4 兩組患者血管內(nèi)皮功能比較（s）

表4 兩組患者血管內(nèi)皮功能比較（s）

注：NO：一氧化氮；ET：內(nèi)皮素；與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 n NO（μmol/L） ET（ng/L）治療前 治療12周 治療前 治療12周試驗組 70 30.11±8.16 54.21±9.64a44.70±7.02 32.57±5.09a對照組 70 31.52±9.00 45.28±8.57a45.92±6.67 36.68±6.13at值 —0.971 5.792 1.054 4.316 P值 —0.344 ＜0.001 0.321 ＜0.001

綜上所述，纈沙坦聯(lián)合氨氯地平與纈沙坦聯(lián)合氫氯噻嗪治療原發(fā)性高血壓，其降壓效果較為相似，但纈沙坦聯(lián)合氨氯地平可以進一步改善血壓變異，其機制可能與抑制血清中ET的表達、上調(diào)NO的表達有關(guān)。

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本文編輯：阮燕萍本文編輯：阮燕萍

Effect of valsartan combined with amlodipine on BPV in essential hypertension patients and its mechanism

LU Yun-hai*, HUANG Cheng-lan, ZHANG Wei-qin.*Department of medicine, Haimen fourth people's hospital, Haimen, Jiangsu 226100, China.

LU Yun-hai, E-mail: luyunhai@126.com

ObjectiveTo investigate the effect of valsartan combined with amlodipine on the antihypertensive effect of blood pressure variability in patients with essential hypertension and its mechanism.Methods140 patients with essential hypertension treated by cardiovascular medical treatment from January 2010 to December 2015 in Haimen Fourth People's Hospital of Jiangsu Province were selected. The patients were randomly divided into experimental and control groups. The 70 patients in the trial group were treated with valsartan and amlodipine and the control group was treated with valsartan and hydrochlorothiazide. Blood pressure control, blood pressure variability, plasma nitric oxide (NO), endothelin (ET) levels were compared between the two groups after 6 and 12 weeks of treatment, respectively.ResultsBefore treatment, after 6 weeks and 12 weeks of treatment, there was no statistical significance between two groups among 24 h mean systolic pressure (24 hSBP), 24 h mean diastolic blood pressure (24 hDBP), daytime systolic blood pressure (dSBP), day diastolic blood pressure (dDBP), nighttime systolic blood pressure (nSBP), night diastolic blood pressure (nDBP) (P＞0.05). The 24 h systolic blood pressure variability (24 hSBPV), 24 h diastolic blood pressure variability (24 hDBPV) of the experimental group were significantly lower than those of the control group (P＜0.05) after 6 and 12 weeks of treatment. ET in experimental group was lower than that in control group, while NO was higher than that in control group, the difference was significant (P＜0.05). There was no significant difference between the two groups with respect to blood pressure compliance rate (84.29% vs. 80.00%, P＞0.05).ConclusionThe efficacy of valsartan combined with amlodipine in treatment of essential hypertension was similar to that of valsartan combined with hydrochlorothiazide, but the effect of valsartan combined with amlodipine on blood pressure variability was better than that of amlodipine combined with amlodipine. The mechanism may be related to the improvement of vascular endothelial function.

Valsartan; Amlodipine; Essential hypertension; Blood pressure variability

R544.1

A

1674-4055(2016)12-1497-04

1226100 海門,江蘇省海門市第四人民醫(yī)院內(nèi)科

陸云海,E-mail:luyunhai@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.12.24