左旋門(mén)冬酰胺酶治療難治復(fù)發(fā)B細(xì)胞淋巴瘤的療效及安全性觀察

郭海飛，徐鈺，馮愛(ài)梅，薛阿利

（瑞安市人民醫(yī)院，浙江 瑞安325200）

·診治分析·

左旋門(mén)冬酰胺酶治療難治復(fù)發(fā)B細(xì)胞淋巴瘤的療效及安全性觀察

郭海飛，徐鈺，馮愛(ài)梅，薛阿利

（瑞安市人民醫(yī)院，浙江 瑞安325200）

目的 比較采用左旋門(mén)冬酰胺酶聯(lián)合化療及常規(guī)化療治療難治復(fù)發(fā)B細(xì)胞淋巴瘤的療效及毒副作用。 方法 選擇難治復(fù)發(fā)B細(xì)胞淋巴瘤60例隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各30例，治療組予L-DICE（L-ASP 10000U/ m2d1-5皮下，DXM 20mg/d d1-4靜脈滴注，IFO 1.0~1.2/m2d1-4靜脈滴注，VP16 65mg/m2d1-5靜脈滴注，順鉑針30mg/m2d1-3靜脈滴注）。對(duì)照組單用DICE化療，方案用量用法同治療組。 結(jié)果 兩組間CR、PR及CR+PR差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。隨訪1年治療組及對(duì)照組無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）分別為37.5%、32.8%，2年總生存率（OS）分別為20%、13.3%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組骨髓抑制的不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩組其他不良反應(yīng)，包括過(guò)敏、肝損害、高血糖、急性胰腺炎、凝血異常和消化道反應(yīng)等均較對(duì)照組高，但均可耐受。 結(jié)論 L-ASP聯(lián)合DICE比單用DICE治療難治復(fù)發(fā)B細(xì)胞淋巴瘤療效好，且不良反應(yīng)可耐受。

B細(xì)胞性淋巴瘤；難治；復(fù)發(fā)；化療；左旋門(mén)冬酰胺酶

左旋門(mén)冬酰胺酶（L-asparaginase，L-ASP）能抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，隨著敏感腫瘤的遴選和化療方案的不斷改進(jìn)，其在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的聯(lián)合治療中療效肯定，使急性淋巴細(xì)胞白血病ALL和晚期非霍奇金淋巴瘤（NHL）的緩解率及長(zhǎng)期無(wú)病生存率都得到明顯提高，并可降低髓外白血病的發(fā)生率[1-4]。但L-ASP在成熟B細(xì)胞淋巴瘤的抗腫瘤作用中缺少系統(tǒng)和深入的研究。本院采用L-ASP聯(lián)合DICE （DXM+異環(huán)磷酰胺+依托泊苷+順鉑）和單用DICE治療難治性復(fù)發(fā)B細(xì)胞淋巴瘤，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年4月~2015年4月本院收治的經(jīng)病理學(xué)確診的難治性復(fù)發(fā)B細(xì)胞淋巴瘤60例。復(fù)發(fā)定義為[5]∶采用標(biāo)準(zhǔn)方案CHOP（E）或相當(dāng)方案取得完全緩解（CR）至少1個(gè)月后出現(xiàn)了任何新的病變。難治定義為[5]∶采用標(biāo)準(zhǔn)方案或相當(dāng)方案治療2個(gè)療程未達(dá)CR或在化療期間腫塊縮小或未能觸及，但在療程間歇期又快速增長(zhǎng)者。將60例按照隨機(jī)數(shù)字表分為治療組和對(duì)照組各30例，兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方案 治療組使用L-DICE方案∶左旋門(mén)冬酰胺酶 （L-ASP）10000U/m2，d1-5皮下，DXM 20mg/d，d1-4靜脈滴注，異環(huán)磷酰胺 （IFO）1.0~1.2/ m2，d1-4靜脈滴注，依托泊苷（VP16）65mg/m2，d1-5靜脈滴注，順鉑針（DDP）30mg/m2，d1-3靜脈滴注。對(duì)照組單用DICE化療，方案用量用法同治療組。28天為一個(gè)療程，如出現(xiàn)Ⅳ度不良反應(yīng)，則下一療程化療藥物減量15%~25%。化療期間均給予止吐、護(hù)肝等治療，化療后出現(xiàn)Ⅲ度以上骨髓抑制患者用集落刺激因子（G-CSF）促粒細(xì)胞生長(zhǎng)，血小板低下明顯者輸注特比澳或血小板。每次化療前均接受肝腎功能、血常規(guī)及心電圖等檢查，化療前后行B超、CT及詳細(xì)的體格檢查。治療組使用左旋門(mén)冬酰胺酶前應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)過(guò)敏史、同時(shí)做皮試并監(jiān)測(cè)淀粉酶、凝血功能、肝功能、血糖等，出現(xiàn)不良反應(yīng)及時(shí)處理。2個(gè)周期后行療效評(píng)估，如獲得完全緩解或部分緩解，則繼續(xù)原方案2～4個(gè)周期，若進(jìn)展則更改方案。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) （1）近期有效率∶指治療期間的有效率，包括完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）[6]，總有效（RR）=CR+PR。（2）遠(yuǎn)期有效率∶無(wú)進(jìn)展生存期（1年P(guān)FS）、總生存期（2年OS）。（3）毒副反應(yīng)∶按照WHO化療藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)分為0~Ⅳ度[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所得數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，不良反應(yīng)采用秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 療效 （1）近期療效∶兩組間CR、PR及RR差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；（2）遠(yuǎn)期療效∶截至2015年8月，中位隨訪時(shí)間10個(gè)月（3~26個(gè)月），治療組尚有6例生存，對(duì)照組4例生存，其余患者死于原發(fā)病及并發(fā)癥。隨訪1年治療組及對(duì)照組PFS分別為 37.5%、32.8%，2年總生存率分別為20%、13.3%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。

表2 兩組近期療效比較（n，%）

2.2 毒副反應(yīng) 兩組主要毒副反應(yīng)體現(xiàn)在骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)上。兩組0~Ⅳ級(jí)的骨髓抑制反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表3。兩組其他不良反應(yīng)發(fā)生差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表4。

表3 兩組骨髓抑制發(fā)生率比較（n）

表4 兩組其他不良反應(yīng)（n）

3 討論

NHL治療失敗的主要原因在于淋巴瘤細(xì)胞產(chǎn)生了耐藥性。L-ASP為取自大腸桿菌的酶制劑類抗腫瘤藥物，可迅速將血清中門(mén)冬酰胺水解為門(mén)冬氨酸和氨，使腫瘤細(xì)胞不能從血中得到蛋白質(zhì)所必須的門(mén)冬酰胺，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)門(mén)冬酰胺水平降低，令細(xì)胞處于“饑餓”狀態(tài)，使腫瘤細(xì)胞未攜帶氨基酸的tRNA增加，誘導(dǎo)ASNA基因 （門(mén)冬酰胺合成酶，asparagine synthetase）、生長(zhǎng)阻滯DNA損傷誘導(dǎo)基因（GADD153）表達(dá)增加，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，可誘導(dǎo)細(xì)胞周期處于G1/S期[8]，并可抑制抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2基因（BCL-2），同時(shí)使促凋亡蛋白Bax由胞質(zhì)轉(zhuǎn)位到線粒體并活化，B-cl-2/Bax比例下降，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡[9]。另外，其作用不受P-gp高表達(dá)的影響[10]，具有抗耐藥性。同時(shí)，LASP半衰期長(zhǎng)，通透性強(qiáng)，還能通過(guò)血腦屏障。因此，左旋門(mén)冬酰胺酶是一種有效的抗白血病淋巴瘤細(xì)胞的藥物，與其他抗腫瘤藥物無(wú)交叉耐藥，并有協(xié)同作用。

2008年WHO將淋巴瘤分為淋巴母細(xì)胞性白血病/淋巴瘤、成熟B細(xì)胞淋巴瘤、成熟T和NK細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤。L-ASP在NK/T細(xì)胞淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞性白血病/淋巴瘤療效肯定，但其在成熟B細(xì)胞淋巴瘤治療中缺少深入系統(tǒng)的研究。本組選用L-ASP聯(lián)合DICE治療難治復(fù)發(fā)B細(xì)胞淋巴瘤，RR為83.33%；對(duì)照組30例中有3例（10%）達(dá)到CR，11例（36.67%）PR，8例（26.67%）SD，8例（26.67%）PD，RR為46.67%，兩組CR率和RR率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），提示左旋門(mén)冬酰胺酶聯(lián)合DICE治療難治復(fù)發(fā)性B細(xì)胞淋巴瘤可明顯提高近期療效。

另外，根據(jù)兩組間的PFS、OS比較，隨訪1年治療組及對(duì)照組PFS分別為37.5%、32.8%，2年OS分別為20%、13.3%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），也提示左旋門(mén)冬酰胺酶聯(lián)合DICE治療難治復(fù)發(fā)B細(xì)胞淋巴瘤遠(yuǎn)期療效有優(yōu)勢(shì)。

左旋門(mén)冬酰胺酶作為異體蛋白制劑，在臨床使用中可出現(xiàn)多種不良反應(yīng)。但作為一種分解門(mén)冬酰胺的酶，對(duì)NHL的治療和預(yù)后極為關(guān)鍵。因此，建議不輕易放棄L-ASP的治療，而應(yīng)該采取相應(yīng)的措施，積極控制用藥過(guò)程中出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)，使L-ASP的不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度降至最低水平，以保證化療方案的順利進(jìn)行。L-ASP用藥前詳細(xì)詢問(wèn)病史，特別是過(guò)敏史以及胰腺炎史，應(yīng)用L-ASP過(guò)程中應(yīng)穩(wěn)定飲食質(zhì)量。同時(shí)常規(guī)準(zhǔn)備腎上腺素等用以搶救。用藥期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)各項(xiàng)生化指標(biāo)和凝血實(shí)驗(yàn)結(jié)果，同時(shí)重視患者的主訴和體征，嚴(yán)密觀察臨床變化。本文治療組30例中未出現(xiàn)因不良反應(yīng)而退組的患者，經(jīng)相應(yīng)處理后均無(wú)后遺癥發(fā)生，故其不良反應(yīng)是可耐受的、可控的。

因此，左旋門(mén)冬酰胺酶聯(lián)合DICE方案治療難治復(fù)發(fā)B細(xì)胞淋巴瘤近期療效肯定，其不良反應(yīng)可耐受。但因時(shí)間短，左旋門(mén)冬酰胺酶聯(lián)合DICE方案對(duì)難治復(fù)發(fā)B細(xì)胞淋巴瘤的長(zhǎng)期PFS以及OS的影響還需延長(zhǎng)隨訪時(shí)間以便進(jìn)一步明確。

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