關(guān)注糖代謝異常與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病

中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)流行病學(xué)組 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)中國老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì)

關(guān)注糖代謝異常與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病

中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)流行病學(xué)組 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)
中國老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì)

【編者按】眾所周知，對糖尿病人群的生命威脅最大的就是心血管疾病，而且心血管風(fēng)險(xiǎn)的增加在糖尿病前期階段就已經(jīng)開始了。因此，糖代謝異常與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病不能孤立而論，它們常常結(jié)伴存在，必須協(xié)同防治。2015年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)流行病學(xué)組/中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)/中國老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專業(yè)委員會(huì)聯(lián)合發(fā)布了《糖代謝異常與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病臨床診斷和治療指南》，為臨床醫(yī)生提供了實(shí)踐依據(jù)。

由于生活方式的改變和人口老齡化，我國糖代謝異常與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)患者人數(shù)均明顯增加。糖尿病是一種代謝性疾病，但主要損害表現(xiàn)為血管病變。流行病學(xué)研究顯示，糖尿病是心血管疾病(CVD)主要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。無論是已經(jīng)發(fā)生CVD的患者還是其高危人群，糖代謝異常均可顯著增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，同非糖尿病患者相比，糖尿病患者發(fā)生有明顯臨床癥狀的CVD后，其預(yù)后更差。ASCVD風(fēng)險(xiǎn)早在糖尿病前期已增加，此時(shí)進(jìn)行干預(yù)可減少糖尿病和心血管事件，并減少醫(yī)療費(fèi)用。因此，應(yīng)在糖代謝異?；颊咧斜M早進(jìn)行ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的評估、篩查并干預(yù)；反之，ASCVD患者合并糖代謝異常的危險(xiǎn)極高，早期發(fā)現(xiàn)糖代謝異常也十分重要。

本指南專家組先后在2006、2009和2012年制定了《冠心病患者合并高血糖診治中國專家共識》、《穩(wěn)定性冠心病患者血糖管理的中國專家共識》及《心血管疾病患者血糖代謝異常的篩查中國專家共識》。這些共識的頒布與推廣提高了廣大臨床醫(yī)生對在冠心病患者中早期篩查與干預(yù)糖代謝異常的重視程度。但臨床實(shí)踐面臨的問題仍然嚴(yán)峻，如ASCVD患者糖代謝異常的評估仍然不足，以及如何評估糖代謝異常患者，尤其是無癥狀時(shí)其ASCVD狀況。

本指南參考2013年歐洲糖尿病、糖尿病前期和心血管病的診斷和治療指南，結(jié)合中國ASCVD和糖尿病的特點(diǎn)，由多學(xué)科專家聯(lián)合制定，旨在加強(qiáng)心內(nèi)科患者糖代謝異常的篩查和治療，以及糖尿病患者ASCVD的篩查和治療，為臨床醫(yī)生提供糖代謝異常與ASCVD協(xié)同防治的建議。

本指南對診斷和治療的推薦以國際通用方式表示：Ⅰ類推薦指已證實(shí)和(或)一致公認(rèn)某治療措施或操作有益、有效，應(yīng)該采用；Ⅱ類推薦指某治療措施或操作的有效性尚有爭論，其中Ⅱa類推薦指有關(guān)證據(jù)和(或)觀點(diǎn)傾向于有效，應(yīng)用該治療措施或操作是適當(dāng)?shù)?，Ⅱb類推薦指有關(guān)證據(jù)和(或)觀點(diǎn)尚不能充分證明有效，需進(jìn)一步研究；Ⅲ類推薦指已證實(shí)和(或)一致公認(rèn)某治療措施或操作無用和(或)無效，并對某些病例可能有害，不推薦使用。證據(jù)水平A級指資料來源于多項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)或薈萃分析；B級指資料來源于單項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)或多項(xiàng)大規(guī)模非隨機(jī)對照研究；C級指資料來源于專家共識和(或)小型臨床試驗(yàn)、回顧性研究或注冊登記。

現(xiàn)狀與問題

2007至2008年，全國14個(gè)省市的糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示我國20歲以上的成年人糖尿病患病率為9.7%，糖尿病前期患病率為15.5%，其中2/3為糖耐量受損(impaired glucose tolerance，IGT)。2010年中國疾病預(yù)防控制中心(CDC)檢測點(diǎn)調(diào)查顯示，18歲及以上成人糖尿病估測患病率為11.6%，糖尿病前期患病率高達(dá)50.1%。盡管兩次調(diào)查方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)不同，前者為口服葡萄糖耐量(OGTT)試驗(yàn)，后者應(yīng)用快速測定糖化血紅蛋白(HbAlc)在內(nèi)的多項(xiàng)血糖指標(biāo)，但這些數(shù)據(jù)一致提示，中國糖代謝異常的患病率在持續(xù)增加。

ASCVD患者合并糖代謝異常的流行現(xiàn)狀

中國心臟調(diào)查結(jié)果顯示，冠心病住院患者中糖尿病患病率為52.9%，糖調(diào)節(jié)受損患病率為24.0%，糖代謝異?？偦疾÷蕿?6.9%。通過空腹血糖(FPG)和負(fù)荷后2h血糖(2hPG)檢測中國門診高血壓患者的糖尿病患病率為24.3%，其中有34.7%為新診斷病例。高血壓患者行OGTI篩查，發(fā)現(xiàn)53.4%的患者為糖尿病前期，13.6%的患者合并糖尿病，且糖代謝異?；颊逜SCVD風(fēng)險(xiǎn)高于血糖正常者。

急性卒中住院患者糖代謝異?；疾÷蕿?8.7%，其中糖尿病為42.3%，新診斷糖尿病占22.9%，糖耐量異常占33.1%。且在不同類型卒中均一致，高齡患者比例更高。糖代謝異常不僅在各種亞型腦血管病患病率高，而且糖代謝異常顯著增加了卒中復(fù)發(fā)、死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

糖代謝異常患者合并ASCVD的現(xiàn)狀

糖代謝異常是心血管病的危險(xiǎn)因素。Framingham研究的事后分析結(jié)果顯示，F(xiàn)PG與女性冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，但未增加男性ASCVD的短期風(fēng)險(xiǎn)。另外，HbAlc可預(yù)測男性冠心病風(fēng)險(xiǎn)。

DECODE研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病和IGT患者死亡率增高，但空腹血糖受損(impaired fasting glucose，IFG)者則沒有增加。對比3項(xiàng)血糖參數(shù)(FPG、2hPG和HbAlc)與死亡率和ASCVD風(fēng)險(xiǎn)的研究顯示，2hPG的相關(guān)性最強(qiáng)。而調(diào)整2hPG后，F(xiàn)PG和HbAlc與死亡無相關(guān)性。中國卒中調(diào)查顯示糖代謝異常的卒中患者1年后嚴(yán)重致殘和死亡率較糖代謝正?；颊吒?分別為2.1%和6.8%)。另外，HbAlc水平對卒中后的死亡及復(fù)發(fā)有重要預(yù)測價(jià)值。

糖代謝異?；颊叱３：喜SCVD危險(xiǎn)因素。CCMR-3B研究結(jié)果顯示我國2型糖尿病(T2DM)患者同時(shí)合并血壓、血脂升高者占29.8%，而這些患者的血糖、血脂和血壓均達(dá)標(biāo)者僅占5.6%。T2DM患者合并冠心病占14.6%，合并腦血管疾病占10.1%。糖尿病患者并發(fā)高血壓的危險(xiǎn)也較高，高血壓的累積患病率為38.4%，且隨年齡增加而升高。

表1 糖代謝異常的篩查和診斷

心血管危險(xiǎn)因素及糖代謝異常的評估

ASCVD患者糖代謝異常的評估

2型糖尿病是可預(yù)防或延緩的，因此早期檢出糖代謝異常非常重要。建議不同人群采取不同篩查策略(表1)。一般人群可使用糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評分系統(tǒng)評估糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，如在歐洲最常用的芬蘭糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評分。基于中國人群資料的評分有青島糖尿病積分和中國人群糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評分，可優(yōu)先對HbA1c和(或)FPG值較高的個(gè)體進(jìn)行評估。

在ASCVD的高危人群(如肥胖、高血壓或有糖尿病家族史)和患者，不需進(jìn)行糖尿病風(fēng)險(xiǎn)評分，建議依據(jù)以下流程(圖1)直接進(jìn)行血糖異常的篩查，結(jié)合OGTT、FPG和(或)HbA1c檢出糖代謝異常。如果HbA1c和(或)FPG正常，須行OGTT，因很多患者僅表現(xiàn)為2hPG升高。研究發(fā)現(xiàn)對門診高血壓患者行OGTT可提高35.8%糖代謝異常診斷率。

本指南建議采用WHO(1999年)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)、糖代謝狀態(tài)分類標(biāo)準(zhǔn)和糖尿病的分型體系。國外指南建議使用HbA1c作為診斷依據(jù)，但目前我國HbA1c檢測方法的標(biāo)準(zhǔn)化程度不夠，尚不能符合目前糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的要求。需要注意的是，糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)是依據(jù)視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展，但大血管并發(fā)癥如冠狀動(dòng)脈、腦血管和外周動(dòng)脈病變往往更早出現(xiàn)。因此，按目前血糖標(biāo)準(zhǔn)診斷為糖尿病的患者，60%以上已存在ASCVD。

糖代謝異?；颊逜SCVD的評估

所有糖尿病患者均為ASCVD的高危人群，如伴至少1項(xiàng)其他心血管危險(xiǎn)因素或靶器官損害歸為極高危。臨床危險(xiǎn)因素包括：高血壓、年齡(男性≥50歲，女性≥60歲)、高脂血癥、超重或肥胖、早發(fā)心血管病家族史。靶器官損害的篩查包括：微量白蛋白尿、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚或斑塊形成、脈搏波傳導(dǎo)速度、臂-踝指數(shù)、血漿B型利鈉肽和冠狀動(dòng)脈鈣化積分。一般人群的ASCVD危險(xiǎn)評分方法不能準(zhǔn)確預(yù)測糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)，不宜應(yīng)用。糖代謝異?；颊哂袟l件需根據(jù)患者的癥狀、意愿、經(jīng)濟(jì)情況等綜合評估以決策檢查如下項(xiàng)目，但是否能夠改變糖尿病患者的預(yù)后證據(jù)不多(表2)。

圖1 心內(nèi)科患者血糖代謝異常的篩查流程

1.卒中風(fēng)險(xiǎn)評估

糖尿病是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其是缺血性腦血管病，而自發(fā)性腦出血與糖尿病的關(guān)系目前存在爭議。目前還沒有普遍適用、簡單且被廣泛認(rèn)可的針對中國人群卒中風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)工具。與冠心病的評估篩查原則一樣，重點(diǎn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、體征及恰當(dāng)?shù)妮o助檢查來綜合評估，包括同型半胱氨酸、頸動(dòng)脈及經(jīng)顱多普勒超聲、頭顱CT、磁共振及血管成像，部分患者需要進(jìn)行心血管相關(guān)檢查，以篩查高危心原性栓塞患者。

糖尿病患者是頸動(dòng)脈病變的高危人群，而頸動(dòng)脈病變是卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)重視頸動(dòng)脈聽診作為頸動(dòng)脈狹窄的初篩手段。針對病程較長、高齡以及血糖控制不滿意的糖尿病患者，應(yīng)給予積極篩查。借助顱內(nèi)外血管超聲、頭部CT或磁共振及血管成像手段早期發(fā)現(xiàn)糖尿病患者無癥狀性頸動(dòng)脈病變或無癥狀性腦梗死。但早期積極篩查是否有助于預(yù)防卒中或改善卒中預(yù)后目前尚無定論。應(yīng)根據(jù)癥狀及血管病變的嚴(yán)重程度，在安全耐受前提下，可進(jìn)行注射對比劑的強(qiáng)化血管檢查或目標(biāo)血管高分辨磁共振檢查，甚至全腦血管造影。這些有創(chuàng)或費(fèi)用高昂的檢查手段，不應(yīng)作為糖尿病患者卒中風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的常規(guī)篩查手段，應(yīng)個(gè)體化選擇。

2.冠心病風(fēng)險(xiǎn)評估

對所有糖代謝異常的患者應(yīng)注意詢問有無冠心病的癥狀，有癥狀者及時(shí)進(jìn)行相關(guān)檢查及治療。

糖尿病患者發(fā)生冠心病常無癥狀，對哪些患者進(jìn)行篩查以及篩查是否能夠改善預(yù)后尚無定論。無癥狀心肌缺血的篩查手段包括心電圖運(yùn)動(dòng)負(fù)荷、試驗(yàn)、動(dòng)態(tài)心肌顯像或負(fù)荷超聲心動(dòng)圖等，應(yīng)根據(jù)患者的具體情況選用，單獨(dú)動(dòng)態(tài)心電圖不能診斷無癥狀心肌缺血。上述檢查提示無癥狀心肌缺血者，可酌情進(jìn)行冠狀動(dòng)脈CT血管造影(CTA)并計(jì)算鈣化積分，有利于預(yù)測預(yù)后和進(jìn)一步選擇治療手段。FACTOR-64研究對病程至少3～5年的無癥狀糖尿病患者隨機(jī)進(jìn)行CTA篩查，與常規(guī)診治比較，未能夠減少死亡、非致死性心肌梗死和不穩(wěn)定心絞痛住院。因此，有下述情況患者可考慮無癥狀心肌缺血的篩查：糖尿病病程長(如10年以上)或合并 其他動(dòng)脈粥樣硬化性疾病(卒中、周圍動(dòng)脈粥樣硬化等)。

3.外周血管疾病(PAD)風(fēng)險(xiǎn)評估

PAD又稱為外周動(dòng)脈閉塞性病變，是指外周血管的動(dòng)脈粥樣硬化而導(dǎo)致的動(dòng)脈狹窄、閉塞、肢體遠(yuǎn)端組織缺血壞死。糖尿病患者是PAD的高危人群，其PAD發(fā)生率為8.0%～38.0%，遠(yuǎn)高于普通人群(3%)。糖尿病合并PAD是導(dǎo)致患者足部潰瘍和下肢截肢的主要原因，同時(shí)PAD作為全身動(dòng)脈硬化的標(biāo)志，常與其他大血管并發(fā)癥共存，PAD并發(fā)心腦血管疾病的危險(xiǎn)是普通人群的3～4倍。糖尿病合并PAD具有發(fā)病率高、發(fā)病年齡輕、無性別差異、進(jìn)展速度快、多個(gè)節(jié)段發(fā)生病變以及病變發(fā)生在更遠(yuǎn)端等特點(diǎn)，且致殘率和病死率高。其臨床表現(xiàn)各異，大多數(shù)沒有明顯癥狀而不會(huì)主動(dòng)就診；對于無癥狀患者，臨床醫(yī)師往往沒有意識到其可能罹患PAD，而造成其診斷率、治療率和知曉率均低。建議對于50歲以上的糖尿病患者，常規(guī)進(jìn)行PAD篩查。伴有PAD危險(xiǎn)因素(如高齡、男性、合并心腦血管疾病、血脂異常、高血壓、吸煙或糖尿病病程5年以上)的糖尿病患者更應(yīng)該每年至少篩查1次，旨在潰瘍出現(xiàn)之前就能明確診斷。而對于有足潰瘍、壞疽的糖尿病患者，不論其年齡，應(yīng)進(jìn)行全面的動(dòng)脈病變檢查及評估。

表2 糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn)的評估

糖代謝異?；颊咝难芪ｋU(xiǎn)因素的管理

糖尿病患者應(yīng)采用綜合管理策略，在控制血糖的同時(shí)應(yīng)有效降壓和降脂治療，以最有效減少ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。

血壓的控制(表3)

高血壓與糖代謝異常常合并存在，并導(dǎo)致ASCVD風(fēng)險(xiǎn)增高4倍。肥胖、老年和腎病可增加高血壓的患病率，而T2DM可使男性ASCVD風(fēng)險(xiǎn)增高1倍，使女性ASCVD增高2倍。

1.降壓目標(biāo)

T2DM患者隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，將血壓降低至140/90mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下，對心血管預(yù)后有積極的作用。在以白種人為主的ACCORD研究中，與標(biāo)準(zhǔn)治療組(收縮壓134mmHg)相比，強(qiáng)化治療組(收縮壓119mmHg)復(fù)合終點(diǎn)(非致死性心肌梗死、非致死性卒中或CVD死亡)雖未明顯下降，但致死和非致死性卒中事件降低41%。嚴(yán)重不良反應(yīng)(低血壓和腎功能減退)發(fā)生率從1.3%增加到3.3%，與強(qiáng)化治療組應(yīng)用更多的降壓藥物相關(guān)。因此，該研究不支持將收縮壓降至120mmHg以下。薈萃分析提示與標(biāo)準(zhǔn)治療比較(收縮壓≤140mmHg)，強(qiáng)化血壓控制(收縮壓≤135mmHg)可使全因死亡率降低10%，卒中風(fēng)險(xiǎn)降低17%，但嚴(yán)重不良事件增高20%。收縮壓≤130mmHg與卒中降低相關(guān)，但未降低其他心血管事件終點(diǎn)。ADVANCE-ON研究提示糖尿病患者治療組(血壓136/74mmHg)死亡率和心血管病死亡率均明顯低于對照組(血壓140/75mmHg)。

針對我國卒中高發(fā)的特點(diǎn)，權(quán)衡改善遠(yuǎn)期預(yù)后和可耐受性，建議合并癥較少或年輕糖尿病患者的血壓目標(biāo)為＜130/80mmHg。對合并有明顯蛋白尿腎病的高血壓患者，也應(yīng)考慮較低血壓目標(biāo)值(收縮壓＜130mmHg)。對65歲以上或合并疾病多的患者，可以考慮較高的血壓控制目標(biāo)值(＜140/90mmHg)。如上述患者應(yīng)用降壓藥物治療后血壓在130/80mmHg以下且耐受良好，也不需改變治療方案并使血壓目標(biāo)回調(diào)。強(qiáng)化血壓管理的風(fēng)險(xiǎn)-獲益更要基于個(gè)體化的考慮。

表3 糖尿病患者血壓控制的建議

2.降壓治療

包括限鹽和減重在內(nèi)的生活方式治療是所有高血壓患者的治療基礎(chǔ)。糖尿病患者降壓治療的原則仍然是血壓下降優(yōu)先于藥物選擇，血壓降低是糖尿病合并高血壓患者獲益的根本。與鈣通道阻滯劑(CCB)和腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)抑制劑相比，噻嗪類利尿劑和β受體阻滯劑與T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)，但后者對確診的T2DM是否會(huì)導(dǎo)致重要的代謝相關(guān)不良事件尚未明確。無強(qiáng)適應(yīng)證的情況下，糖尿病患者的降壓治療不首選β受體阻滯劑。

RAAS抑制劑，即血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)對于心血管高危的糖尿病患者獲益更多。RAAS抑制劑可預(yù)防T2DM微量白蛋白尿的發(fā)生，ACEI強(qiáng)化血壓控制可延緩T1DM的腎病進(jìn)展并降低終末期腎功能衰竭和減少心血管病事件；ARB可延緩從微量白蛋白尿進(jìn)展到蛋白尿，并改善腎病預(yù)后，但不能降低心血管死亡；糖尿病患者可選擇所有一線降壓藥物，伴蛋白尿的患者強(qiáng)烈建議給予RAAS抑制劑，大多數(shù)患者需要聯(lián)合兩類以上不同機(jī)制藥物治療。但不建議聯(lián)合應(yīng)用RAAS抑制劑。

此外，因糖尿病患者常常存在夜間血壓升高，經(jīng)24h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測評估后可考慮在睡前服降壓藥以控制血壓。建議在患者能耐受的情況下盡早血壓達(dá)標(biāo)，并堅(jiān)持長期達(dá)標(biāo)。治療2～4周后評估血壓如未達(dá)標(biāo)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整用藥方案。

血脂的管理(表4)

T1DM患者的甘油三酯(TG)水平正常，而高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)正常或略升高。T2DM患者常合并多項(xiàng)血脂異常，主要為空腹和餐后TG中度升高和HDL-C降低，以及富含TG的脂蛋白升高，包括乳糜微粒和極低密度脂蛋白(VLDL)殘粒和小而密的低密度脂蛋白顆粒。肝臟中脂質(zhì)進(jìn)出不平衡引起肝臟脂肪累積(非酒精性脂肪肝病)，導(dǎo)致大VLDL顆粒和TG水平增加。

1.血脂異常與大血管病變

TG升高和低HDL-C可導(dǎo)致ASCVD風(fēng)險(xiǎn)增加，但經(jīng)HDL-C校正后，TG與ASCVD的相關(guān)性降低，低HDL-C是預(yù)測ASCVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。FIELD研究和ACCORD研究結(jié)果表明：血脂異常(LDL-C≥2.6mmol/ L、TG≥2.3mmol/L和HDL-C≤0.88mmol/L)患者CVD事件發(fā)生率顯著增高。ERFC研究提示HDL-C每升高0.38mmol/L，冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低22%。

表4 糖尿病患者血脂異常的治療建議

2.血脂異常與微血管病變

FIELD研究中，非諾貝特可減少T2DM患者的蛋白尿并延緩估算的腎小球?yàn)V過率(eGFR)進(jìn)展。FIELD研究中非諾貝特組患者需激光治療的視網(wǎng)膜病變下降，但與血脂水平無關(guān)。ACCORD研究中他汀和非諾貝特聯(lián)合治療可減少視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展，TG＞2.3mmol/L的患者使用非諾貝特可減少視網(wǎng)膜病變和周圍神經(jīng)病變，但降脂治療并不直接減少視網(wǎng)膜病變。

3.血脂異常的治療

（1）T2DM患者的一級預(yù)防

CARDS中納人2，838例糖尿病患者，因阿托伐他汀組主要終點(diǎn)(首次急性冠心病事件)降低37%而提前終止，HPS研究中辛伐他汀(40mg/d)降低了33%主要終點(diǎn)事件，ASCOT研究糖尿病亞組中，阿托伐他汀降低23%主要心血管事件。ASPEN研究隨訪4年發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀雖然降低了糖尿病患者血脂水平，但主要心血管事件下降不優(yōu)于安慰劑組。

（2）T2DM患者的二級預(yù)防

他汀類藥物在糖尿病二級預(yù)防人群的獲益數(shù)據(jù)主要來自隨機(jī)對照試驗(yàn)的糖尿病亞組。14項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)(共納入18，686例糖尿病患者)的薈萃分析提示，LDL-C每降低1mmol/L，主要血管事件降低21%，全因死亡率降低9%，糖尿病患者與非糖尿病患者獲益相似。強(qiáng)化劑量他汀可降低冠心病復(fù)合終點(diǎn)10%，但不能降低死亡率。

強(qiáng)化降低LDL-C可延緩糖尿病患者的粥樣硬化斑塊進(jìn)展，他汀基礎(chǔ)上加用依折麥布可進(jìn)一步降低LDL-C。IMPROVE IT研究結(jié)果提示，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀可進(jìn)一步降低急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者的LDL-C水平，主要終點(diǎn)事件下降6%，糖尿病亞組患者更優(yōu)。SHARP研究結(jié)果顯示與安慰劑相比，辛伐他汀聯(lián)合依折麥布治療的慢性腎臟病患者，主要?jiǎng)用}粥樣硬化事件降低了17%，且糖尿病患者與非糖尿病患者相似，但因糖尿病患者本身風(fēng)險(xiǎn)更高，其絕對獲益更大。

（3）T1DM

CTT研究分析了1，466例多數(shù)伴有CVD史的T1DM患者，結(jié)果顯示CVD事件風(fēng)險(xiǎn)降低與T2DM患者相似。盡管沒有年輕T1DM患者的數(shù)據(jù)，但對有CVD高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)考慮他汀治療。

4.他汀類藥物的安全性

臨床研究證明他汀類藥物具有良好的耐受性和安全性，肌病和橫紋肌溶解癥主要與劑量有關(guān)。HPS2-THRIVE研究的事后分析結(jié)果顯示，在同等劑量他汀治療下中國受試患者嚴(yán)重不良反應(yīng)如肌病或肌溶解、糖代謝紊亂加劇或肝酶升高的發(fā)生率較歐洲受試患者更高，說明中國人群對他汀及聯(lián)合應(yīng)用煙酸的耐受性低于歐洲人群。

聯(lián)合調(diào)脂治療可增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。吉非羅齊和他汀存在藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用，故應(yīng)避免聯(lián)合使用，但非諾貝特與他汀可以聯(lián)合。對于甘油三酯水平極高的患者(TG＞5.65mmol/L)，應(yīng)該采取降低TG為主的治療，此后再起始他汀治療。如需聯(lián)合用藥，要嚴(yán)密監(jiān)測不良反應(yīng)。

納入91，140例患者的薈萃分析提示他汀類藥物與新發(fā)T2DM相關(guān)(OR=1.09)，即255例患者治療4年可發(fā)生1例T2DM。同時(shí)，他汀類藥物每降低LDL-C 1mmoL/ L可以預(yù)防5.4個(gè)心血管事件。5項(xiàng)他汀試驗(yàn)的薈萃分析顯示，與中等劑量(辛伐他汀20mg或普伐他汀40mg)相比，新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)隨他汀治療強(qiáng)度增加而增高。強(qiáng)化治療組每年每1，000人可見2例新發(fā)糖尿病，而CVD事件減少6.5例。納入27項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析證實(shí)，對于5年主要血管事件風(fēng)險(xiǎn)低于10%的個(gè)體，LDL-C每降低1mmol/L，每治療1，000人5年減少11個(gè)CVD事件且并不增加癌癥或其他原因所致的死亡。盡管研究發(fā)現(xiàn)他汀治療與新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但他汀對糖尿病患者的獲益大大超過風(fēng)險(xiǎn)。

5.降低剩余風(fēng)險(xiǎn)

LDL-C達(dá)標(biāo)的T2DM患者的心血管病事件風(fēng)險(xiǎn)仍然較高，治療高TG(＞2.2mmoL/L))和(或)低HDLC(＜1.0mmoL/L)可使患者進(jìn)一步獲益。FIELD和ACCORD兩項(xiàng)研究中，非諾貝特主要降低了TG(22%)，而HDL-C升高不明顯(分別為2%和2.4%)。薈萃分析證實(shí)貝特類可降低主要CVD事件，但未能降低心血管死亡率。

低HDL-C與高TG血癥共存常見于代謝綜合征和糖尿病患者，但尚無證據(jù)支持升高低HDL-C可減少心血管事件。膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑使HDL-C升高了30%～40%，但未能降低心血管事件。同樣煙酸可升高HDL-C(15%～30%)，也未發(fā)現(xiàn)任何心血管獲益，且不良事件風(fēng)險(xiǎn)增高。

抗栓治療(表5)

血小板激活在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的過程中起著關(guān)鍵作用。T2DM患者的餐后和持續(xù)血糖升高均是血小板激活的重要因素。

1.阿司匹林

阿司匹林抑制血栓素A2(TXA2)依賴的血小板活化，不可逆的滅活血小板環(huán)氧化酶1(COX-1)活性而抑制血小板聚集。與非糖尿病患者相同，糖尿病患者長期治療的推薦劑量為75～100mg/d。但研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患者中上述常規(guī)劑量的阿司匹林不能完全抑制血小板COX-1活性和TXA2依賴的血小板功能，可能與糖尿病患者血小板更新過快有關(guān)。小規(guī)模研究提示阿司匹林每天2次更有效。

（1）二級預(yù)防

有癥狀的CVD患者，無論是否存在糖尿病，抗血小板治療(主要是用阿司匹林)效果相同。因此，對ACS和穩(wěn)定性冠心病的二級預(yù)防，推薦小劑量阿司匹林。

（2）一級預(yù)防

阿司匹林在ASCVD一級預(yù)防中的獲益和風(fēng)險(xiǎn)存有爭議。針對糖尿病患者的3項(xiàng)一級預(yù)防研究和另外6項(xiàng)研究中糖尿病亞組的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，阿司匹林使冠心病和卒中風(fēng)險(xiǎn)分別非顯著性降低9%及15%。上述研究中糖尿病患者共11，787例，其10年預(yù)期冠心病事件發(fā)生率跨度大(從2.5%到33.5%)，阿司匹林僅能輕度降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。因此，不推薦ASCVD低危的糖尿病患者使用阿司匹林。納入6項(xiàng)一級預(yù)防試驗(yàn)的薈萃分析指出，阿司匹林治療導(dǎo)致顱外出血(主要是胃腸道)增高55%。這些研究排除了胃腸出血高風(fēng)險(xiǎn)患者，老年人也較少。合并糖尿病的患者，血管事件發(fā)生率增高2倍，同時(shí)顱外嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)增高50%。因此，建議糖尿病患者應(yīng)充分平衡獲益和出血風(fēng)險(xiǎn)，合理使用阿司匹林。合并下述3項(xiàng)及以上危險(xiǎn)因素者，如無禁忌證建議服用阿司匹林75～100mg/d：男性＞50歲或女性絕經(jīng)期后、高血壓(血壓控制到＜150/90mmHg)、高膽固醇血癥、肥胖(體質(zhì)指數(shù)≥28kg/m2)、早發(fā)心腦血管疾病家族史(男＜55歲、女＜65歲發(fā)病史)、吸煙。30歲以下或80歲以上人群缺乏阿司匹林一級預(yù)防獲益的證據(jù)，需個(gè)體化評估。所有患者使用阿司匹林前應(yīng)權(quán)衡獲益/出血風(fēng)險(xiǎn)比。對于阿司匹林導(dǎo)致的消化道潰瘍出血患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹林，而應(yīng)在阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)合抑酸治療。

表5 糖尿病患者抗血小板治療建議

2.P2Y12受體拮抗劑

P2Y12受體拮抗劑主要包括氯毗格雷、普拉格雷和替格瑞洛。氯吡格雷不可逆的阻斷二磷酸腺苷(ADP) P2Y12受體，可用于阿司匹林不能耐受，或伴有癥狀的PAD患者。ACS和擬行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)患者需聯(lián)合氯吡格雷(75mg/d)與阿司匹林(75～100mg/d)。在TRITON-TIMI 38研究中，普拉格雷預(yù)防ACS后復(fù)發(fā)性心肌缺血事件優(yōu)于氯吡格雷，但大出血風(fēng)險(xiǎn)增高。但糖尿病亞組獲益同時(shí)不伴出血風(fēng)險(xiǎn)的增高。PLATO研究提示替格瑞洛降低ACS后1年的死亡率優(yōu)于氯吡格雷，減少糖尿病患者的缺血事件且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。對伴有腎損害的ACS患者，替格瑞洛優(yōu)于氯吡格雷。合并糖尿病應(yīng)考慮選擇較強(qiáng)的P2Y12受體拮抗劑。

多重危險(xiǎn)因素管理

存在糖代謝異常的患者需要盡早評估下列情況，并保證治療達(dá)標(biāo)：(1)危險(xiǎn)因素(如生活方式包括吸煙、高血壓和血脂異常)；(2)微血管和大血管病變，包括自主神經(jīng)病變；(3)合并癥，如心力衰竭和心律失常；(4)心肌缺血：運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)、負(fù)荷超聲心動(dòng)圖或心肌核素顯像；(5)左心室功能：超聲多普勒、磁共振成像檢查。

Steno-2研究證實(shí)強(qiáng)化治療組(目標(biāo)HbA1c＜6.5%、TC＜4.5mmoL/L和血壓＜130/80mmHg、RAAS抑制劑和小劑量阿司匹林)微血管和大血管事件降低約50%。隨訪13年時(shí)，強(qiáng)化治療組死亡風(fēng)險(xiǎn)減少20%，心血管事件發(fā)生率下降29%，糖尿病腎病和視網(wǎng)膜病變均顯著降低。中國一項(xiàng)納入150例患者的研究發(fā)現(xiàn)通過對病程較短的T2DM患者進(jìn)行強(qiáng)化多因素干預(yù)，隨訪7年時(shí)，與常規(guī)治療比較，強(qiáng)化治療可明顯減少亞臨床大血管病變發(fā)病率。糖代謝異?；颊吆喜SCVD的治療目標(biāo)建議見表6。

ASCVD患者的血糖管理

糖尿病的預(yù)防

對577例糖耐量異常患者隨訪23年結(jié)果證明糖尿病前期人群堅(jiān)持生活方式干預(yù)6年，20年后不但可減少糖尿病與微血管病變的發(fā)生，還可顯著降低全因死亡和心血管病死亡。預(yù)防糖尿病應(yīng)首選生活方式干預(yù)。糖尿病前期人群嚴(yán)格執(zhí)行強(qiáng)化生活方式干預(yù)至少6個(gè)月，如血糖仍控制不佳或高血糖進(jìn)展，預(yù)期壽命長、有經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療條件者可根據(jù)具體情況考慮使用合適的降糖藥物。

生活方式治療

糖代謝異常和ASCVD患者的生活方式治療存在很多共同之處，改善生活方式是藥物治療的基礎(chǔ)，包括戒煙、醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療和體力活動(dòng)等(表7)。飲食應(yīng)限制總熱量，并攝入適量水果、蔬菜、全麥谷物和低脂的蛋白質(zhì)。不建議常規(guī)補(bǔ)充抗氧化劑，如維生素E、維生素C和胡蘿卜素。限制飽和脂肪酸、反式脂肪及酒精攝入，監(jiān)測碳水化合物的消耗，增加膳食纖維。建議采用標(biāo)準(zhǔn)的戒煙方案并輔助藥物治療。

有氧運(yùn)動(dòng)和阻抗訓(xùn)練可改善胰島素抵抗、血糖、血脂、血壓和心血管風(fēng)險(xiǎn)。運(yùn)動(dòng)應(yīng)堅(jiān)持一定的頻率和時(shí)間。薈萃分析顯示有計(jì)劃的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練與對照組相比，可使HbA1c水平降低0.7%。每周運(yùn)動(dòng)＞150min可使HbA1c下降0.9%。

血糖控制與血管并發(fā)癥

微血管并發(fā)癥是糖尿病的特異表現(xiàn)，降糖治療能有效降低其發(fā)生率。DCCT和UKPDS研究顯示：HbA1c增高與微血管并發(fā)癥之間呈線性相關(guān)。DCCT研究中，HbAlc下降2%可顯著降低視網(wǎng)膜病和腎病發(fā)生與進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。

嚴(yán)格控制血糖可有效降低糖尿病微血管并發(fā)癥，

但單純管理血糖對降低心血管病事件的作用較弱，即使對于ASCVD的一級預(yù)防也需較長時(shí)間(10年以上)；對ASCVD的二級預(yù)防尚缺乏有力證據(jù)。胰島素與口服降糖藥比較，對大血管病變發(fā)生率沒有區(qū)別?；仡櫼酝P(guān)于T2DM患者降糖藥物心血管獲益的眾多隨機(jī)對照研究，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療使心血管獲益相對較快。UKPDS研究后續(xù)分析顯示，HbA1c每降低1%，心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低14%。STOP-NIDDM研究的次要終點(diǎn)分析顯示，阿卡波糖可顯著降低IGT患者ASCVD和高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

表6 糖代謝異常患者合并ASCVD的治療目標(biāo)建議

表7 糖代謝異?；颊呱罘绞街委?/p>

對新診斷的T1DM和T2DM患者的研究顯示，降糖治療10年以后可有效減少ASCVD事件。多項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對照研究評價(jià)了強(qiáng)化血糖控制對病程較長或合并ASCVD的糖尿病患者大血管事件的影響，目前未發(fā)現(xiàn)7年內(nèi)有大血管獲益。VADT、ACCORD和ADVANCE研究的薈萃分析顯示，HbAlc每降低1%，可使非致死性心肌梗死的相對風(fēng)險(xiǎn)降低15%，但不影響卒中或全因死亡的發(fā)生率。強(qiáng)化治療組低血糖更常見，但低血糖對ASCVD事件發(fā)生的作用并不明確，可能與血糖波動(dòng)有關(guān)，多數(shù)血糖未達(dá)標(biāo)。這些研究入選的糖尿病患者病程較長。ORIGIN研究納入ASCVD高危伴有IFG、IGT或T2DM的患者，隨機(jī)分配到甘精胰島素組(目標(biāo)空腹血糖水平5.3mmol/L)和標(biāo)準(zhǔn)治療組，隨訪6.2年，兩組心血管事件發(fā)生率相同。

因此，血糖控制目標(biāo)應(yīng)綜合考慮患者的年齡、糖尿病病程和ASCVD病史等因素，進(jìn)行個(gè)體化治療。總體建議HbA1c目標(biāo)應(yīng)控制在7.0%～8.5%，但要個(gè)體化調(diào)整。一般情況下不應(yīng)快速降糖，盡量避免低血糖；降糖治療應(yīng)盡量避免超重或肥胖患者的體質(zhì)量繼續(xù)增加；降糖治療的安全性比療效更重要。

降糖藥物的心血管安全性

總體而言，降糖藥具有較好的心血管安全性，不會(huì)增加ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。

1.冠心病患者的血糖控制

（1）ACS患者的血糖控制

血糖升高是ACS患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。DIGAMI 1研究中，與常規(guī)降糖治療比較，以胰島素為基礎(chǔ)的強(qiáng)化血糖控制組病死率較對照組明顯降低(33%比44%)。但其后的DIGAMI 2研究未見嚴(yán)格控制血糖帶來生存獲益?？赡艿脑蚴荄IGAMI 1研究中HbAlc從基線的9.1%降低了1.5%，而DIGAMI 2研究HbAlc從基線的8.3%僅降低了0.5%。此外，DIGAMI 2研究中患者接受β受體阻滯劑、他汀和血運(yùn)重建等治療率更高。HI-5研究心肌梗死患者對照組與胰島素組之間血糖水平的差異也不大，病死率無降低。

血糖和心血管預(yù)后之間存在J形或U形曲線關(guān)系，即低血糖和高血糖都會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響。低血糖誘導(dǎo)兒茶酚胺釋放增多加重心肌缺血和誘發(fā)心律失常。降糖治療對急性心肌梗死患者的獲益僅見于血糖顯著升高的患者(＞10mmol/L)，對于有嚴(yán)重合并癥的患者不宜嚴(yán)格控制血糖。此時(shí)，建議使用胰島素，將血糖水平控制在6～10mmol/L。

（2）冠狀動(dòng)脈造影和PCI圍手術(shù)期的降糖治療

目前尚無足夠的證據(jù)支持在血管造影或PCI前常規(guī)暫停二甲雙胍治療24～48h。但PCI指南建議服用二甲雙胍的患者在介入圍手術(shù)期暫停48～72h并嚴(yán)密監(jiān)測腎功能。

尚無足夠的證據(jù)支持不同降糖藥對PCI患者預(yù)后存在差異，針對直接PCI患者使用磺脲類藥物的質(zhì)疑沒有一致的結(jié)論。研究發(fā)現(xiàn)噻唑烷二酮類藥物可能降低PCI術(shù)后再狹窄率。但液體潴留可導(dǎo)致心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增高。沒有研究表明胰島素或葡萄糖-胰島素-鉀極化液(GIK)可改善PCI術(shù)后急性心肌梗死患者的預(yù)后。觀察性研究提示，嚴(yán)格血糖控制(＜6.6mmol/L)與寬松控制(＞9.9mmol/L)比較，連續(xù)靜脈輸注胰島素適度控制血糖(6.6～9.9mmol/ L)可降低死亡率和主要并發(fā)癥發(fā)生率。BARI 2D研究中，胰島素增敏劑與胰島素治療控制血糖的患者預(yù)后相似。有研究顯示冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)亞組中接受胰島素治療的患者心血管事件發(fā)生率高于接受胰島增敏劑治療的患者，術(shù)后長期隨訪臨床證據(jù)顯示胰島素治療并不優(yōu)于噻唑烷二酮，沒有改善長期預(yù)后的優(yōu)勢。

2.卒中患者的血糖控制

目前尚缺乏專門針對腦血管病伴糖尿病人群的大型隨機(jī)對照二級預(yù)防研究。有研究提示，HbAlc＜6.0%～6.5%的降糖策略對比目標(biāo)HbAlc＜7.0%～8.0%的方案，并沒有降低全因死亡或卒中事件的風(fēng)險(xiǎn)。強(qiáng)化降糖治療導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加，會(huì)部分抵消降糖帶來的獲益。腦血管病患者，特別是伴有嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損、失語、意識障礙、譫妄、淡漠、焦慮抑郁、認(rèn)知障礙等情況，低血糖帶來的隱患尤為突出，這些患者的低血糖癥狀更隱匿，更容易被神經(jīng)系統(tǒng)癥狀掩蓋，更易被忽視。腦血管病伴有糖尿病的降糖方案，應(yīng)該充分考慮卒中患者伴發(fā)的神經(jīng)功能缺損的特點(diǎn)，制定個(gè)體化的血糖控制目標(biāo)，要特別警惕低血糖事件帶來的嚴(yán)重危害?；贖bAlc預(yù)期值、藥物不良反應(yīng)和花費(fèi)等因素全面考慮，為患者提供合理的降糖方案。

3.心力衰竭患者降糖藥物使用

因存在乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，二甲雙胍曾被禁忌用于心力衰竭患者。但研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍治療的糖尿病伴心力衰竭患者，病死率、住院率和不良事件均較低?；请孱悓?dǎo)致心力衰竭死亡率增加的研究結(jié)果不一致。噻唑烷二酮類可引起鈉潴留和血容量擴(kuò)張，并激發(fā)或加重心力衰竭和增加住院率。目前GLP-1受體激動(dòng)劑類似物利拉魯肽在紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能I～Ⅱ級的慢性心力衰竭患者中治療經(jīng)驗(yàn)有限，尚無在NYHA Ⅲ～Ⅳ級的慢性心力衰竭患者中應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。胰島素治療不會(huì)增加心力衰竭患者的病死率；ORIGIN研究中合并IFG、IGT或T2DM的CVD高危患者接受甘精胰島素或主要包括二甲雙胍和磺脲類治療的兩組患者心力衰竭住院率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。SAVOR-TIMI 53研究提示，對于有CVD病史或多重危險(xiǎn)因素的T2DM患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用沙格列汀組因心力衰竭住院比例高于安慰劑組。FDA近期針對沙格列汀和阿格列汀提出警示，應(yīng)在說明書中增加對心力衰竭和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)示。

4.其他

（1）糖尿病合并慢性腎臟病

約25%的T2DM患者合并慢性腎臟疾病3～4期。除了心血管危險(xiǎn)增加，合并慢性腎臟疾病的患者使用某些降糖藥物需調(diào)整劑量或禁忌。eGFR≥45ml/min的患者所有口服降糖藥均可使用；服用二甲雙胍患者eGFR30～45ml/min時(shí)應(yīng)減量，GFR＜30ml/min時(shí)禁用；eGFR＜25ml/min時(shí)阿卡波糖禁用。

（2）老年人

合并糖代謝異常的老年ASCVD患者的血糖管理目標(biāo)應(yīng)該個(gè)體化。病程長且存在并發(fā)癥者的血糖目標(biāo)應(yīng)較年輕人寬松，如HbAlc控制在7.5%～8.5%，而且隨著年齡增大以及自理能力、認(rèn)知能力的減退，血糖目標(biāo)值可進(jìn)一步放寬；但寬松血糖控制應(yīng)該避免高血糖，降低感染的風(fēng)險(xiǎn)。

（3）心臟起搏器術(shù)后

英國國家衛(wèi)生系統(tǒng)(NHS)指南認(rèn)為，最高血糖＜12mmol/L，不會(huì)增加切口感染機(jī)會(huì)。

合并糖代謝異?；颊叩腁SCVD治療

糖代謝異?；颊叩腁SCVD發(fā)病早、病變廣、程度重，是致死的最主要原因。其治療原則是在生活方式治療的基礎(chǔ)上，全面控制各種伴隨的心血管危險(xiǎn)因素，積極規(guī)范心血管病二級預(yù)防藥物治療，必要時(shí)進(jìn)行血運(yùn)重建，以改善患者的長期心血管預(yù)后。

腦血管疾病

對于合并糖尿病的卒中患者，除適度控制血糖外，生活方式干預(yù)、控制血脂和血壓以及抗血小板治療是預(yù)防腦血管病復(fù)發(fā)的重要手段。藥物治療是腦血管病二級預(yù)防的主要手段，但是部分患者可從頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)、血運(yùn)重建術(shù)或血管內(nèi)支架治療中獲益，適宜病例的篩選需多學(xué)科的嚴(yán)格評估，顱內(nèi)外血管旁路移植術(shù)治療頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄的療效仍有爭議。

冠心病

1.藥物治療(表8)

對既往無糖代謝異常病史的冠心病患者，應(yīng)當(dāng)常規(guī)檢測HbAlc、FPG和OGTT以明確糖代謝異常或糖尿病的診斷，對不能確診糖尿病的患者須每年復(fù)查OGTT。ACS患者于發(fā)病后4～5d行OGTT。所有患者應(yīng)該給予積極的藥物治療，優(yōu)化管理血壓、血脂，合理使用抗栓藥物，以緩解癥狀并改善預(yù)后。

（1）降膽固醇治療

合并糖代謝異常的冠心病患者是心血管事件極高危人群，調(diào)脂治療的首要目標(biāo)是采用合適強(qiáng)度的他汀治療，在患者可以耐受的前提下，使LDL-C降至1.8mmol/L以下或較治療前基線水平下降＞50%。對所有無禁忌證的糖代謝異常合并冠心病患者，均應(yīng)接受他汀類降膽固醇的治療。對采用合適劑量的強(qiáng)效他汀治療后LDL-C仍不能達(dá)標(biāo)的患者，可聯(lián)合使用他汀與膽固醇吸收抑制劑依折麥布。在LDL-C達(dá)標(biāo)后，應(yīng)注意使非HDL-C水平同時(shí)達(dá)標(biāo)(降至2.6mmol/L以下)。積極改善生活方式是降低非HDL-C的有效方法，必要時(shí)考慮聯(lián)合貝特或煙酸類藥物。

（2）抗血小板治療

阿司匹林(75～100mg)或氯吡格雷(單獨(dú)或聯(lián)合)抗血小板治療可降低卒中、心肌梗死或心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)，所有無禁忌證的冠心病患者均應(yīng)使用。ACS患者應(yīng)聯(lián)合P2Y12受體拮抗劑和阿司匹林。CAPRIE研究中，與阿司匹林相比，氯吡格雷使糖尿病患者絕對風(fēng)險(xiǎn)降低2.1%，相對風(fēng)險(xiǎn)降低13%。由于糖尿病患者事件發(fā)生率較高，氯吡格雷治療的絕對獲益更大。TRITON研究中，糖尿病亞組普拉格雷減少缺血事件更加顯著，且大出血率并未增高。

（3）β受體阻滯劑

所有冠心病患者均應(yīng)該使用β受體阻滯劑，對ACS患者的治療價(jià)值更大。β受體阻滯劑可緩解心絞痛，預(yù)防再梗死、猝死和室性心律失常，有效改善心肌梗死患者的預(yù)后。β受體阻滯劑可增加胰島素抵抗和掩蓋低血糖癥狀，而非擴(kuò)張血管的β1受體阻滯劑(如美托洛爾和阿替洛爾)和有擴(kuò)血管特性的β受體阻滯劑(如卡維地洛、拉貝洛爾和奈比洛爾)對代謝的影響不同?？傮w上，對于合并糖尿病的冠心病患者β受體阻滯劑治療的獲益遠(yuǎn)大于其對糖代謝的負(fù)面影響。

（4）RAAS抑制劑

下列合并糖代謝異常的冠心病患者應(yīng)該給予RAAS抑制劑：①左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)＜40%、高血壓、慢性腎病患者，盡早開始并長期治療。②所有ST段抬高型心肌梗死患者都應(yīng)考慮。③糖尿病合并穩(wěn)定性冠心病的患者。

表8 糖尿病患者冠心病的治療建議

HOPE研究顯示，雷米普利可降低心肌梗死、卒中或心血管死亡25%，且糖尿病亞組的結(jié)果一致。EUROPA研究中糖尿病亞組獲益一致。ONTARGET研究中，替米沙坦與雷米普利比較對心血管死亡、心肌梗死、卒中或心力衰竭住院的主要復(fù)合終點(diǎn)的作用相當(dāng)。

（5）硝酸酯類藥物

不能改善預(yù)后，主要用于緩解心絞痛癥狀。對無心肌缺血證據(jù)的穩(wěn)定性冠心病患者，硝酸酯類藥物的治療價(jià)值不明。

（6）CCB

主要用于控制心絞痛癥狀。非二氫吡啶類CCB維拉帕米和地爾硫革可預(yù)防再梗死和死亡，可作為β受體阻滯劑禁忌時(shí)的替代治療，應(yīng)避免與β受體阻滯劑聯(lián)用對心臟收縮和傳導(dǎo)功能產(chǎn)生明顯的抑制作用。對β受體阻滯劑治療后心絞痛或血壓控制不滿意的患者，可選擇二氫吡啶類CCB。

（7）伊伐布雷定

控制心絞痛癥狀。通過特異性的抑制If起搏電流降低竇房結(jié)節(jié)律而減慢心率。伊伐布雷定可用于治療β受體阻滯劑禁忌或不能耐受的慢性穩(wěn)定性心絞痛患者，如果癥狀仍未緩解或心率＞70次/min，尤其是存在左心室功能不全時(shí)，建議與β受體阻滯劑聯(lián)用。非ST段抬高ACS患者，若不能耐受β受體阻滯劑或足量β受體阻滯劑仍不能使心率達(dá)標(biāo)，可加用伊伐布雷定。

2.血運(yùn)重建治療(表9)

與非糖尿病患者相比，合并糖尿病的冠心病患者其冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變更加彌漫，PCI后再狹窄、CABG后橋血管再狹窄和動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)更高，血運(yùn)重建治療的效果相對較差。

（1）穩(wěn)定性冠心病

BARI 2D研究提示與PCI比較，接受CABG患者主要心血管病事件減少，但生存率無差異。PCI組患者心絞痛發(fā)作比單純藥物治療組減輕，但兩組主要事件和生存率均無顯著差異。除了左主干狹窄≥50%、前降支近端狹窄或三支病變伴左心室功能減低的患者，糖尿病合并穩(wěn)定性冠心病患者進(jìn)行血運(yùn)重建與藥物治療比較生存率沒有改善。

表9 糖尿病患者冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建策略的建議

（2）ACS

非ST段抬高ACS的糖尿病患者進(jìn)行血運(yùn)重建同樣獲益。TACTICS-TIMI 18研究提示糖尿病患者接受早期介入治療獲益更多。19項(xiàng)比較直接PCI與溶栓治療對死亡率影響的研究顯示，與非糖尿病患者相比，合并糖尿病的急性心肌梗死患者病死率更高，但溶栓治療與直接PCI的獲益一致。

（3）血運(yùn)重建方法的選擇

薈萃分析顯示接受CABG治療的糖尿病患者病死率較低。CARDia研究提示與CABG比較，PCI組死亡、心肌梗死和卒中的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率無明顯差異，但再次血運(yùn)重建率增高(2%比12%)。SYNTAX研究提示伴復(fù)雜病變的糖尿病患者，CABG應(yīng)作為血運(yùn)重建的首選。與藥物洗脫支架相比，接受CABG的患者卒中發(fā)生率較高，但遠(yuǎn)期病死率降低。

FREEDOM研究結(jié)果提示PCI組主要終點(diǎn)(全因死亡率和非致死性心肌梗死/卒中的復(fù)合終點(diǎn))事件發(fā)生率高于CABG組(26.6%比18.7%)， CABG的獲益主要是心肌梗死和病死率下降，且不同SYNTAX評分患者之間無差異。因此，糖尿病合并復(fù)雜多支嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈病變的患者，CABG優(yōu)于PCI。臨床中在決定血運(yùn)重建策略時(shí)，必須進(jìn)行個(gè)體化的風(fēng)險(xiǎn)評估并告知患者。

（4）糖尿病患者血運(yùn)重建的特殊問題

與金屬裸支架相比，藥物洗脫支架可減少糖尿病患者靶血管重建率，充足療程的雙聯(lián)抗血小板治療非常重要。與紫杉醇洗脫支架比較，第2代依維莫司洗脫支架靶病變失敗率相當(dāng)，而佐他莫司洗脫支架劣于西羅莫司洗脫支架。因穩(wěn)定性心絞痛或ACS行血運(yùn)重建的糖尿病患者抗栓治療與非糖尿病患者相似。

心力衰竭

1.T2DM合并心力衰竭

Framingham等研究顯示，T2DM患者合并心力衰竭的患病率隨年齡迅速增高，在調(diào)整年齡因素后T2DM合并心力衰竭的相對風(fēng)險(xiǎn)在男性為2.2，女性為5.3；且女性射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HF-PEF)比男性更常見，26%的女性糖尿病患者曾被診斷為左心功能不全，其中25%為HF-PEF。心力衰竭患者也是糖尿病的高危人群，3年中29%的患者新發(fā)T2DM，遠(yuǎn)高于非心力衰竭人群(18%)。癥狀性心力衰竭患者糖尿病的患病率為12%～30%，因心力衰竭住院患者中合并糖尿病者可高達(dá)40%，這些均提示心力衰竭是T2DM患者住院的主要原因，而T2DM又可使心力衰竭患者的住院風(fēng)險(xiǎn)增高。此外，T2DM是心力衰竭患者，尤其是缺血性心力衰竭患者死亡的獨(dú)立預(yù)測因素；而合并心力衰竭的T2DM患者的病死率比單純T2DM患者高11倍(36%比3%)。

2.糖尿病心肌病

長期高血糖可使心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)和胰島素信號系統(tǒng)受損，導(dǎo)致心肌組織內(nèi)糖基化終產(chǎn)物聚集、膠原形成和間質(zhì)纖維化，進(jìn)而引起心肌僵硬度增加和左心室順應(yīng)性降低，后者正是糖尿病心肌病的早期表現(xiàn)。一般可通過傳統(tǒng)多普勒測定跨二尖瓣血流或利用組織多普勒定量評估左心室舒張功能以鑒別HF-PEF，但因高血壓與糖尿病常并存，很難單獨(dú)評價(jià)糖尿病或高血糖狀態(tài)對心室舒張功能的影響。

3.藥物治療(表10)

（1）ACEI和ARB

ACEI和ARB可改善患者的癥狀并降低死亡率，建議T2DM合并心力衰竭的患者選擇其一。臨床研究亞組分析表明，二者療效一致。因此，ARB可用作不能耐受ACEI患者的替代選擇。不建議聯(lián)合使用ACEl和ARB。

（2）β受體阻滯劑

除了ACEI或ARB外，建議所有LVEF≤40%的患者使用β受體阻滯劑。在合并 T2DM的心力衰竭患者中β受體阻滯劑使用率低于不伴有糖尿病的心力衰竭患者，可能是擔(dān)心β受體阻滯劑對糖代謝的影響。大量臨床研究結(jié)果顯示，無論是否合并糖尿病，β受體阻滯劑可降低心力衰竭患者死亡率和住院率并改善患者癥狀?？蛇x擇藥物包括緩釋型琥珀酸美托洛爾、比索洛爾和卡維地洛等。

（3）鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑

對于已經(jīng)接受 ACEI/ARB和β受體阻滯劑優(yōu)化治療但仍然有癥狀 (紐約心功能分級Ⅱ-Ⅳ級)且LVEF＜40%的患者，應(yīng)給予鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，如螺內(nèi)酯或依普利酮。糖尿病患者常并存腎臟損害，ACEI/ARB和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑聯(lián)合用藥期間必須監(jiān)測腎功能和血鉀濃度。

（4）利尿劑

可有效改善伴液體潴留的心力衰竭患者的呼吸困難和水腫。在合并糖尿病的心力衰竭患者建議用襻利尿劑而非噻嗪類利尿劑。

（5）伊伐布雷定

在一項(xiàng)納入了6，558例竇性心律、心率≥70次/min的心力衰竭患者(T2DM占30%)的研究中，伊伐布雷定能顯著降低患者的心血管死亡率和因心力衰竭惡化的住院率，其中合并糖尿病患者與非糖尿病患者的獲益相似。

4.非藥物治療

經(jīng)過優(yōu)化藥物治療后NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級、LVEF≤30%～35%，竇性心律并伴左束支傳導(dǎo)阻滯(QRS＞120ms)的患者，心臟再同步化治療可降低病死率。盡管目前缺乏亞組分析，但沒有證據(jù)顯示心臟再同步化治療的療效在糖尿病患者和非糖尿病患者中存在差異。心臟移植是治療終末期心力衰竭患者的選擇之一，合并糖尿病不是心臟移植的禁忌證，但卻是接受心臟移植患者10年生存率降低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

心律失常

1.糖尿病與心房顫動(dòng)(房顫)

糖尿病和房顫存在共同的致病或危險(xiǎn)因素，如高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化和肥胖。社區(qū)研究表明13%的房顫患者合并糖尿病；而房顫是T2DM患者最常見的心律失常，兩者共存時(shí)，患者發(fā)生卒中和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)更大，全因死亡率和心血管死亡率更高。在糖耐量降低的人群中，空腹血糖每升高1 mmol/L，罹患房顫的風(fēng)險(xiǎn)就增高33%，且應(yīng)用降壓藥物(纈沙坦)和降糖藥物(那格列奈)均不能降低此風(fēng)險(xiǎn)。在年輕(60歲以下)T2DM患者中，無癥狀性房顫發(fā)生率約是正常人群的7倍，后者是糖尿病患者發(fā)生無癥狀性卒中(發(fā)生率可高達(dá)6l%)和新發(fā)卒中的獨(dú)立預(yù)測因子。但也有研究發(fā)現(xiàn)，隨著時(shí)間推移，二者的關(guān)聯(lián)逐漸淡化消失。糖尿病患者房顫患病風(fēng)險(xiǎn)增高可能的原因是糖尿病相關(guān)其他危險(xiǎn)因素所致(如肥胖和高血壓)；因此對糖尿病合并房顫的患者進(jìn)行治療時(shí)，要同時(shí)兼顧控制體質(zhì)量和血壓等干預(yù)措施。

表10 糖尿病患者心力衰竭治療建議

建議對所有懷疑存在陣發(fā)性或持續(xù)性房顫的T2DM患者，可通過脈搏觸診、心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖等方法進(jìn)行房顫的篩查，并積極干預(yù)所有心血管危險(xiǎn)因素(表11)。

糖尿病是非瓣膜病房顫患者發(fā)生卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前有2種評分系統(tǒng)可對房顫患者進(jìn)行卒中危險(xiǎn)分層即CHADS2或CHA2DS2-VAS評分。同時(shí)，HASBLED評分系統(tǒng)可對患者的出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估。合并糖尿病的房顫患者，在進(jìn)行卒中(CHADS2評分≥1分或CHA2DS2-VAS評分≥2分)和出血風(fēng)險(xiǎn)評估后，推薦維生素K拮抗劑或新型口服抗凝劑進(jìn)行抗凝治療，華法林目標(biāo)強(qiáng)度是維持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)范圍在2.0～3.0，新型口服抗凝藥物包括口服直接凝血酶抑制劑(如達(dá)比加群酯)和口服Xa因子抑制劑(例如阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班)，這些藥物可用于不能耐受或不適合華法林的患者以及初治患者，安全性更優(yōu)。

對于抗心律失常藥物治療無效的房顫患者，可進(jìn)行導(dǎo)管消融。與無血糖異常的患者相比，血糖異常患者心房內(nèi)傳導(dǎo)延遲，心房肌電壓降低，術(shù)后房顫復(fù)發(fā)率更高(18.5%比8.0%)。在合并糖尿病的房顫患者中，與藥物治療相比，導(dǎo)管消融術(shù)能明顯提高竇性心律維持率(80.0%比42.9%)和生活質(zhì)量，降低患者住院率(8.6%比34.3%)。國內(nèi)經(jīng)驗(yàn)表明，是否合并糖尿病并不影響房顫導(dǎo)管消融的預(yù)后，但有糖尿病者手術(shù)并發(fā)癥(尤其是出血和栓塞)發(fā)生率更高(29.0%比8.2%)。

合并糖尿病的房顫患者在接受消融術(shù)治療房顫后，應(yīng)用胰島素增敏劑(吡格列酮)可提高竇性心律維持率，減少術(shù)后房性心動(dòng)過速的發(fā)生，并降低再次消融比例，可能與該藥物的抗炎、抗氧化和抑制RAAS作用有關(guān)。

2.糖尿病與心臟性猝死

心臟性猝死約占糖尿病患者所有心血管病相關(guān)死亡的50%，多由急性心肌缺血后的室性心律失常所致。Framingham研究結(jié)果顯示，糖尿病使所有年齡段患者的心臟性猝死風(fēng)險(xiǎn)增高近4倍，且女性高于男性。心肌梗死后LVEF＞35%的糖尿病患者與非糖尿病但LVEF≤35%的患者發(fā)生心臟性猝死的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)。因此，伴有慢性心力衰竭或心肌梗死后的T2DM患者應(yīng)測定LVEF，以評估是否應(yīng)植入心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)。

糖尿病患者血糖水平越高心臟性猝死風(fēng)險(xiǎn)越高，即使是邊緣性血糖異常的患者(血糖7.7～11.1mmol/L)心臟性猝死的風(fēng)險(xiǎn)亦高于普通人群。糖尿病微血管病(如糖尿病視網(wǎng)膜病變或蛋白尿)與心臟性猝死危險(xiǎn)呈線性相關(guān)。

表11 糖尿病患者心律失常的治療

Framingham研究發(fā)現(xiàn)血糖升高可使心率變異性降低，即使處于糖尿病前期的患者也存在心臟自主神經(jīng)功能障礙。血糖水平是影響心臟自主神經(jīng)調(diào)控的一個(gè)連續(xù)變量，24h心電圖記錄到的心率震蕩和心率減速能力等指標(biāo)可預(yù)測近期發(fā)生心肌梗死的糖尿病患者心臟性猝死的風(fēng)險(xiǎn)。

中國糖尿病患者中QTc延長的發(fā)生率高達(dá)30.1%，相關(guān)危險(xiǎn)因素包括收縮壓增高、餐后血糖升高、空腹胰島素水平增高和微量蛋白尿等，這可能也是糖尿病自主神經(jīng)病變的反映，而QTc延長與心律失常事件和心臟性猝死關(guān)系密切。MONICA/KORA研究表明，糖尿病患者QTc間期延長使心臟性猝死的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍，而在無糖尿病史患者QTc間期延長使心臟性猝死的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。檢測心率變異性和QTc間期對于預(yù)測糖尿病患者的心臟性猝死可能有價(jià)值，但仍缺乏足夠的研究證據(jù)支持常規(guī)臨床應(yīng)用。

下肢動(dòng)脈疾病

糖尿病患者血管閉塞的典型部位通常在血管遠(yuǎn)端，可導(dǎo)致足部潰瘍和壞疽，最終導(dǎo)致截肢。65歲以上患者隊(duì)列研究中，下肢動(dòng)脈病變的患病率為1/5，但其中僅10%有癥狀。下肢動(dòng)脈病變的發(fā)病率和患病率隨年齡和糖尿病病程的增加而增加。多數(shù)老年患者在確診糖尿病時(shí)就已罹患下肢動(dòng)脈病變。糖尿病占所有非外傷截肢原因的50%，且截肢后3年生存率小于50%。下肢動(dòng)脈病變患者心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和病死率明顯增加，在確診1年后心血管事件發(fā)生率高達(dá)21.14%。

早期診斷對預(yù)防下肢動(dòng)脈病變的進(jìn)展和降低總體心血管病風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。踝-臂指數(shù)(ABI)是下肢動(dòng)脈病變的一項(xiàng)重要客觀指標(biāo)，ABI≤0.9有意義，特別是有癥狀或出現(xiàn)雜音或脈搏消失時(shí)。無論有無癥狀如ABI＜0.8可診斷外周動(dòng)脈疾病。ABI＞1.30提示因動(dòng)脈壁僵硬(動(dòng)脈中層硬化)導(dǎo)致管壁不能壓迫而影響動(dòng)脈壓力的評估。所有糖尿病患者每年應(yīng)針對不同部位血管進(jìn)行臨床篩查，并給予改變生活方式治療，充分降脂、降壓和抗血小板治療，優(yōu)化血糖控制(表12)。

以患者為中心的治療

生活方式治療(包括飲食和運(yùn)動(dòng))和多重風(fēng)險(xiǎn)因素管理對糖尿病和ASCVD的預(yù)防和治療均非常重要。但是，保證患者能長期堅(jiān)持生活方式治療并使各項(xiàng)危險(xiǎn)因素達(dá)到理想目標(biāo)較為困難。建議采取以患者為中心，并允許患者在符合其文化背景下調(diào)整和實(shí)施生活方式治療。應(yīng)考慮到糖尿病和ASCVD在不同年齡、種族和性別人群的區(qū)別，應(yīng)盡可能讓患者基于自己的喜好、需求和利益，參與到評估與治療決策。例如個(gè)體化的血糖目標(biāo)和降血糖治療方案；對于一級預(yù)防中他汀和阿司匹林的使用，應(yīng)該充分與患者討論其獲益和可能存在的風(fēng)險(xiǎn)。此外，對于冠心病患者血運(yùn)重建策略也應(yīng)該在內(nèi)科和外科團(tuán)隊(duì)的共同建議下與患者共同決策。

表12 糖尿病患者外周動(dòng)脈疾病的管理

多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作能最有效的實(shí)施多重因素干預(yù)策略。以患者為中心的認(rèn)知教育，簡化聯(lián)合給藥方案和方便患者的措施等，可提高患者服藥和治療依從性。培養(yǎng)患者解決問題能力、自我監(jiān)測、以個(gè)體或者小組為基礎(chǔ)的長期干預(yù)支持等，可有效促進(jìn)行為改變。然而，針對增加體力活動(dòng)研究的系統(tǒng)性綜述發(fā)現(xiàn)這些干預(yù)策略所帶來的作用往往是短期內(nèi)的，需要在6個(gè)月后進(jìn)行多次交流和監(jiān)督。以患者為中心的醫(yī)療護(hù)理所強(qiáng)調(diào)的是個(gè)體，患者的經(jīng)驗(yàn)和經(jīng)歷，患者的傾向和對各種危險(xiǎn)因素管理的不同目標(biāo)，醫(yī)務(wù)工作者和患者之間的合作關(guān)系等(表13)。

糖尿病管理的目的是改善預(yù)后，ASCVD又是其重要死因，因此必須高度重視血糖以外的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)因素的防控，這些因素的管理甚至比血糖的管理更重要。

（選登自《中華心血管病雜志》）

表13 以糖尿病患者為中心的治療路徑

10.3969/j.issn.1672-7851.2016.10.001