器官移植術(shù)后糖尿病的臨床管理

中華醫(yī)學(xué)會器官移植學(xué)分會 中國醫(yī)師協(xié)會器官移植醫(yī)師分會

器官移植術(shù)后糖尿病的臨床管理

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【編者按】實(shí)體器官移植術(shù)后新發(fā)糖尿?。∟ODAT）會增加移植物相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如排斥反應(yīng)、移植物功能減退或喪失以及感染，最終影響受者的長期生存。此外，NODAT也是導(dǎo)致移植后心血管并發(fā)癥的主要原因。最新發(fā)布的中國器官移植術(shù)后糖尿病診療指南（2016版）對NODAT的臨床診療給出了相關(guān)建議，并提出了早期保護(hù)胰腺分泌功能的防治理念。

前言

血糖異常是實(shí)體器官移植后常見的并發(fā)癥。器官移植受者接受免疫抑制劑與移植后新發(fā)糖尿病（new onset diabetes after transplantation，NODAT）直接相關(guān)?，F(xiàn)已明確，NODAT能增加移植物相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，如排斥反應(yīng)、移植物功能減退或喪失以及感染，最終影響受者的長期生存。此外，NODAT也是導(dǎo)致移植后心血管并發(fā)癥的主要原因。為了引起我國移植領(lǐng)域臨床工作者對這一問題的重視，并規(guī)范其診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會器官移植學(xué)分會和中國醫(yī)師協(xié)會器官移植醫(yī)師分會組織器官移植專家、糖尿病專家在總結(jié)器官移植后血糖異常國內(nèi)外最新進(jìn)展的基礎(chǔ)上，參考《器官移植術(shù)后糖尿病臨床診療指南（2010版）》并結(jié)合我國的臨床實(shí)踐，提出相關(guān)的診療建議。

本指南中所涉及的診斷和治療策略絕大部分有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的質(zhì)量等級標(biāo)準(zhǔn)分為：1級為多個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)的系統(tǒng)綜述，2級為單個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)，3級為單個(gè)隊(duì)列試驗(yàn)或病例對照試驗(yàn)；4級為多個(gè)非試驗(yàn)性研究、專家意見、描述性研究。本指南中的推薦意見的推薦等級分為：A級為高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持；B級為中等質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持；C級為低質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，或該治療的不良反應(yīng)大于其療效。D級為中等質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)反對；E級為高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)反對。

流行病學(xué)

移植后數(shù)周內(nèi)血糖升高非常普遍。美國梅奧醫(yī)學(xué)中心報(bào)告的數(shù)據(jù)顯示，腎移植后床旁隨機(jī)血糖＞11.2mmol/L的發(fā)生率為87%。并非所有術(shù)后高血糖的移植受者最終都會轉(zhuǎn)化為NODAT。目前文獻(xiàn)報(bào)道的腎移植后NODAT發(fā)生率為2%～50%。不同研究報(bào)道的發(fā)生率存在較大差異，這是由于各研究采取的篩查、診斷標(biāo)準(zhǔn)、觀察時(shí)間以及術(shù)后免疫抑制劑方案不同所導(dǎo)致。美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)（United States Renal Data System，USRDS）2013年報(bào)告的成人腎移植后36個(gè)月NODAT發(fā)生率為41%。

NODAT在腎移植后早期即可發(fā)生，通常發(fā)生于術(shù)后3～6個(gè)月。有研究顯示，NODAT的平均診斷時(shí)間為4.3個(gè)月。美國一項(xiàng)納入640例腎移植受者的隊(duì)列研究顯示，NODAT的1年累積發(fā)生率為31.4%，而大部分發(fā)生于6個(gè)月內(nèi)（總體發(fā)生率26.4%），隨訪5年后累積發(fā)生率為46.3%。有研究發(fā)現(xiàn)移植1年后的年發(fā)生率下降至4%～6%（圖1）。一些研究還發(fā)現(xiàn)，隨著隨訪時(shí)間的延長，移植后NODAT的發(fā)生率呈下降趨勢，部分NODAT患者甚至能逆轉(zhuǎn)病情，這可能與胰島β細(xì)胞功能恢復(fù)有關(guān)。在心臟、肝臟和肺移植受者中，NODAT的發(fā)病情況也具有相似的特點(diǎn)。

在統(tǒng)計(jì)NODAT發(fā)生率數(shù)據(jù)中，人們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)重要混雜因素—許多患者在移植前已出現(xiàn)血糖異常。有研究針對等待腎移植患者行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT），結(jié)果顯示37.1%存在血糖異常［空腹血糖受損（impaired fasting glucose，IGT）或糖耐量減低（impaired glucose tolerance，IFG）］，8.1%存在糖尿病。研究還發(fā)現(xiàn)如果單純篩查空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）則僅能發(fā)現(xiàn)其中22%的糖尿病患者。由此提示，對等待移植的患者有必要采取合理的篩查措施以及時(shí)發(fā)現(xiàn)血糖異常。

推薦1：移植后早期（1個(gè)月內(nèi)）血糖異常是普遍現(xiàn)象。其中一部分最終發(fā)展成移植后新發(fā)糖尿病（NODAT），術(shù)后1年內(nèi)是發(fā)病高峰期，1年后發(fā)生率顯著下降（1B）。

推薦2：器官移植前等待期患者，尤其是終末期腎病患者，常合并血糖異常甚至糖尿?。?B）。

定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)

血糖升高是器官移植后的普遍并發(fā)癥。手術(shù)后早期病情不穩(wěn)、抗排斥治療、感染以及其他危險(xiǎn)因素的共存是造成血糖普遍升高的原因。這一時(shí)期的血糖異常不能作為移植后糖尿病的診斷依據(jù)。一部分患者在暫時(shí)血糖升高后，最終能恢復(fù)正常。

人們曾使用移植后糖尿?。╬ost transplantation diabetes mellitus，PTDM）來描述，但缺乏規(guī)范的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2003年國際專家組頒布指南，提出NODAT的概念，并沿用世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）和美國糖尿病協(xié)會（American Diabetes Association，ADA）的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范化診斷。近十余年來，NODAT是使用最廣泛的診斷名稱。NODAT與普通人群中的2型糖尿?。╰ype 2 Diabetes mellitus，T2DM）在發(fā)病機(jī)制、診斷和治療中存在一定的交叉。此外，很大一部分器官移植受者在接受移植手術(shù)前已經(jīng)存在血糖異常，但由于篩查不充分而未能診斷，故強(qiáng)調(diào)“新發(fā)”可能會低估實(shí)際發(fā)病情況。因此，2013年國際專家小組會議提倡重新使用PTDM的診斷，以弱化發(fā)病時(shí)間，從而強(qiáng)調(diào)重視糖尿病本身的監(jiān)測與管理，但截至目前，更新版的指南尚未發(fā)表。因此，本指南仍然沿用NODAT的概念。

圖1 NODAT發(fā)病的時(shí)間特點(diǎn)

另一部分受者血糖高于正常，但未達(dá)NODAT的診斷標(biāo)準(zhǔn)， 則稱為糖尿病前期病變（prediabetes），包括空腹血糖異常（IFG）和糖耐量異常（IGT）。

目前認(rèn)為，正式診斷NODAT應(yīng)在患者病情穩(wěn)定，即服用維持劑量免疫抑制劑、移植物功能穩(wěn)定且不存在感染等并發(fā)癥時(shí)作出。診斷主要基于FPG、隨機(jī)血糖（random plasma glucose，RPG）、OGTT 2h血糖（2h plasma glucose，2hPG） 和糖化血紅蛋白（HbA1c）的檢測值而作出。詳見表1。

推薦3：NODAT的診斷適用于移植前糖代謝正?；蛱幱谔悄虿∏捌诓∽?，移植后進(jìn)入穩(wěn)定期后血糖持續(xù)異常，且符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的器官移植受者（2C）。

推薦4：NODAT的診斷標(biāo)準(zhǔn)沿用ADA對于一般人群的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)（表1）（1A）。

危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制

危險(xiǎn)因素

不同實(shí)體器官移植受者發(fā)生NODAT的危險(xiǎn)因素類似，包括移植相關(guān)和非移植相關(guān)兩大類。非移植相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括男性、年齡、種族、肥胖、基因易感性或糖尿病家族史、代謝綜合征、移植前IGT或IFG、炎癥標(biāo)志物升高、成人多囊腎、間質(zhì)性腎炎。移植相關(guān)性因素包括使用糖皮質(zhì)激素、鈣神經(jīng)蛋白抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI），病毒感染、移植后體質(zhì)量增加。

發(fā)病機(jī)制

胰島素敏感性和胰島素分泌功能的平衡是維持正常血糖水平的關(guān)鍵。NODAT與T2DM的發(fā)病機(jī)制有相似性，即同時(shí)出現(xiàn)外周胰島素抵抗增加、胰島素分泌功能損害（圖2）。應(yīng)用免疫抑制劑是NODAT發(fā)病的重要相關(guān)性因素。此外，多項(xiàng)研究顯示，腎移植受者術(shù)后胰島素敏感性可改善，而胰島素的分泌能力仍受損，因此提示胰島β細(xì)胞功能衰竭可能是NODAT發(fā)病的更為關(guān)鍵因素。早期使用胰島素保護(hù)β細(xì)胞功能有助于降低NODAT的發(fā)病，也為此提供了新的證據(jù)。

1.免疫抑制劑的作用

CNI是移植術(shù)后普遍應(yīng)用的免疫抑制劑， 主要包括他克莫司（tacrolimus，F(xiàn)K506）和環(huán)孢素（cyclosporin A，CsA）。由于鈣調(diào)磷酸酶／活化T細(xì)胞核因子

（nuclear factor of activated T cells，NFAT）通路能調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞的生長和功能，因此使用CNI會不可避免地引起血糖升高，甚至導(dǎo)致NODAT。此外，CNI還具有腎毒性和神經(jīng)毒性，能導(dǎo)致高血壓和高血脂等代謝障礙。體內(nèi)和體外研究均已證實(shí)這些效應(yīng)，其中FK506的致病效應(yīng)更強(qiáng)。

糖皮質(zhì)激素：可通過刺激胰高血糖素分泌，導(dǎo)致肝臟產(chǎn)糖增加，這一效應(yīng)具有劑量相關(guān)性。此外，這類藥物也可增加胰島素抵抗、抑制胰島素分泌。劑量進(jìn)一步增加時(shí)，可誘導(dǎo)胰島細(xì)胞凋亡。

其他免疫抑制劑：如霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）、硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）等的致病作用相對較低，但聯(lián)合用藥可能提高發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2.血糖負(fù)荷增加

高血糖本身是β細(xì)胞的應(yīng)激因子。體外研究顯示，高血糖可通過氧化應(yīng)激反應(yīng)抑制胰島素分泌，并導(dǎo)致β細(xì)胞凋亡。圍手術(shù)期應(yīng)激和麻醉相關(guān)的兒茶酚胺和炎癥因子能拮抗胰島素的作用，導(dǎo)致血糖升高。此外常見的不健康飲食習(xí)慣，如大量攝入快速吸收的碳水化合物和飽和脂肪酸以及圍手術(shù)期缺乏運(yùn)動(dòng)均是導(dǎo)致血糖升高、并發(fā)展成NODAT的因素。

3.疾病狀態(tài)的影響

胰島素可通過腎臟清除，因此終末期腎?。╡nd stage renal disease，ESRD）患者的胰島素清除減慢，而同時(shí)這些患者的胰島素抵抗增加，因而血糖維持相對平衡狀態(tài)。移植后腎功能恢復(fù)，胰島素清除加快，而胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)未解除，因而出現(xiàn)胰島素不足，機(jī)體對胰島

素的需求增加，這進(jìn)一步加重了β細(xì)胞的應(yīng)激，導(dǎo)致分泌功能受損，血糖升高。高血糖本身也是β細(xì)胞的應(yīng)激因子，進(jìn)一步加重了β細(xì)胞損傷。這就產(chǎn)生了一種高血糖-低胰島素的惡性循環(huán)，可能加速NODAT的發(fā)生，影響患者的預(yù)后。

表1 美國糖尿病協(xié)會（ADA）2014年提出的移植后糖尿病和糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn)

圖2 NODAT發(fā)病機(jī)制示意圖

4.其他危險(xiǎn)因素的作用

（1）在冬季澆筑大體積混凝土?xí)r，若外界溫度較低，采取保溫措施后仍產(chǎn)生溫度裂縫，需采用導(dǎo)熱系數(shù)大的材料進(jìn)行配置混凝土施工，降低混凝土內(nèi)外溫差，減小因此而產(chǎn)生的溫度應(yīng)力，從而有效降低大體積混凝土溫度裂縫的產(chǎn)生。

傳統(tǒng)的T2DM發(fā)病因素均已證實(shí)與NODAT發(fā)病密切相關(guān)。與18～44歲的患者相比，移植時(shí)年齡＞45歲患者的NODAT發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加2.2倍。非白種人發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。移植前肥胖［體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＞30kg/m2］者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著升高；移植后體質(zhì)量自60kg起每增加10kg，NODAT的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加1.4倍。移植前存在代謝綜合征也是NODAT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。丙型肝炎病毒（hepatitis C virtus，HCV）和巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染均會增加發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，分別與胰島素抵抗增加和胰島細(xì)胞損害相關(guān)。移植前積極抗病毒治療能降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。多種腎臟疾病如間質(zhì)性腎炎、常染色體顯性多囊腎（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）等均證實(shí)與NODAT風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

推薦5：NODAT發(fā)病的主要機(jī)制包括胰島素敏感性降低和β細(xì)胞功能衰竭（1B）。

推薦6：多種因素與NODAT發(fā)病相關(guān)，糖皮質(zhì)激素、CNI等免疫抑制劑是重要的致病因素（1B）。

NODAT對預(yù)后的影響

在腎移植中，大型數(shù)據(jù)庫USRDS的分析顯示，NODAT患者病死率和移植腎失功風(fēng)險(xiǎn)增加；此外，隨訪3年后急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加。國際器官移植大會（International Conference of the Transplantation Society，ICTS）數(shù)據(jù)庫隨訪10年的分析顯示，NODAT與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)。OGTT血糖每升高1mmol/ L可導(dǎo)致全因病死率增加5%、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加6%、全因移植物功能喪失風(fēng)險(xiǎn)增加3%。其他器官移植受者的結(jié)果類似。

推薦7：NODAT顯著增加器官移植患者病死率以及心血管風(fēng)險(xiǎn)，并可能導(dǎo)致移植物功能喪失（1A）。

NODAT的預(yù)防與管理

由于目前尚無證據(jù)明確特定的血糖指標(biāo)與預(yù)后的相關(guān)性，最理想的篩查手段仍不能確定。同樣，雖然有多項(xiàng)研究探討了NODAT的預(yù)測工具，但其實(shí)際效果仍有待進(jìn)一步研究確定。

篩查指標(biāo)

OGTT：是診斷NODAT的金標(biāo)準(zhǔn)。與普通人群相似，OGTT較FPG更敏感，也能更有效地發(fā)現(xiàn)早期血糖異常（IFG或IGT）的患者。但由于檢查所需的時(shí)間、人力和物力較高，限制了OGTT的廣泛使用。

HbA1c：是普通人群的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。但對移植受者而言，移植后早期（3個(gè)月內(nèi)）骨髓抑制、腎功能不穩(wěn)定、促紅素和輸血等因素均會顯著干擾HbA1c的診斷效能。HbA1c取5.7%～6.4%為閾值時(shí)，其陰性預(yù)測值均在93%以上，但其陽性預(yù)測值并不理想。因此HbA1c是用于2～3個(gè)月后病情穩(wěn)定患者的良好篩查工具，但不能用于確診NODAT。

綜上所述，術(shù)后早期采取AGM，術(shù)后穩(wěn)定期采用HbA1c進(jìn)行篩查，再進(jìn)行OGTT以確診NODAT的策略，有助于減少OGTT的使用負(fù)擔(dān)，并獲得良好的診斷敏感性。

推薦8：HbA1c不適用于移植前和移植后早期血糖異常的篩查。移植后穩(wěn)定期（2～3個(gè)月后）可以進(jìn)行HbA1c篩查，正常值范圍5.7%～6.4%（1B）。

推薦9：AGM用于移植后早期（6周內(nèi)）的篩查優(yōu)于FPG（2B）。

推薦10：HbA1c、AGM篩查聯(lián)合OGTT確診的方式可能是兼具檢查效率和診斷效能的理想方法（2C）。

移植前篩查和預(yù)防措施

所有接受移植的患者均應(yīng)接受基線狀態(tài)評估，包括完整的病史和家族史，以應(yīng)對潛在的糖尿病發(fā)病和其他心血管代謝疾病的危險(xiǎn)因素，如高血壓、血脂異常和吸煙。應(yīng)定期查FPG或OGTT以評估血糖代謝狀態(tài)，早期發(fā)現(xiàn)糖尿病前期病變IFG或IGT，診斷標(biāo)準(zhǔn)參見表1。最佳的篩查時(shí)機(jī)目前尚未確立。另外，對于腎移植受者，由于移植前存在病情和治療措施的干擾，不適合用HbA1c進(jìn)行篩查。

高?；颊邞?yīng)立即開始生活方式干預(yù)。超重患者應(yīng)至少減重7%。必要時(shí)應(yīng)咨詢營養(yǎng)師以加強(qiáng)干預(yù)。食譜結(jié)構(gòu)應(yīng)以低飽和脂肪酸和膽固醇、高負(fù)荷碳水化合物，以及膳食纖維為主，這對于合并血脂異常者尤為重要。鼓勵(lì)患者進(jìn)行體育鍛煉，以每周至少150min的活動(dòng)量為宜。對于HCV感染的患者，應(yīng)積極采取干擾素等藥物進(jìn)行抗病毒治療并獲得持續(xù)的抗病毒效果。研究已證實(shí)抗HCV治療有助于減少NODAT的發(fā)生率。合并高血壓和高脂血癥者，應(yīng)采取相應(yīng)的措施控制，以減少整體心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。

應(yīng)在完善上述綜合性術(shù)前評估的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)特征，進(jìn)行前瞻性的個(gè)體化免疫抑制劑用藥方案設(shè)計(jì)，這樣有利于在移植器官安全最大化的基礎(chǔ)上，降低NODAT的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

推薦11：器官移植受者在移植前應(yīng)進(jìn)行完整的病史調(diào)查，以評估NODAT的危險(xiǎn)因素。應(yīng)常規(guī)開展定期FPG、OGTT檢查以明確基礎(chǔ)血糖狀態(tài)（1B）。

推薦12：針對危險(xiǎn)因素進(jìn)行積極生活方式改變、藥物治療病毒感染、控制高血壓和高血脂等治療以降低NODAT的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（1B）。

移植術(shù)后篩查

移植后血糖異常以及糖尿病前期狀態(tài)是NODAT發(fā)病的強(qiáng)力預(yù)測因素。因此建議所有移植受者每周篩查FPG，具有多種危險(xiǎn)因素的高?；颊?，可選擇OGTT。篩查頻率（FPG或OGTT）：在術(shù)后4周內(nèi)，建議每周1次，包括HbA1c；隨后1年中每3個(gè)月1次；此后每年篩查1次。此外，治療過程CNI、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（mammolion target of rapamycin inhibitor，mmTORi）或糖皮質(zhì)激素治療啟動(dòng)或劑量顯著增加時(shí)，也建議開展高血糖篩查。

由于移植術(shù)后高血糖普遍存在，建議所有移植受者開展血糖自我監(jiān)測。移植后早期4pm毛細(xì)血管血糖較FPG更敏感，是良好的自我監(jiān)測指標(biāo)。

推薦13：器官移植術(shù)后應(yīng)常規(guī)開展FPG、HbA1c篩查，高?；颊呒幼鯫GTT。術(shù)后篩查頻率為每周1次，4周后改為每3個(gè)月1次，1年后定期復(fù)查（1B）。

推薦14：宣教患者，對高?；颊呒皬?fù)查發(fā)現(xiàn)血糖異常的患者，鼓勵(lì)開展血糖自我監(jiān)測（1B）。

NODAT的治療策略

NODAT出現(xiàn)后，患者應(yīng)該常規(guī)接受FPG和HbA1c復(fù)查?？蓪bA1c 7.0%～7.5%作為治療目標(biāo)，每3個(gè)月復(fù)查1次。為避免低血糖反應(yīng)，HbA1c治療目標(biāo)不宜≤6.0%。貧血或腎功能不全者，應(yīng)謹(jǐn)慎解讀HbA1c值。接受非藥物治療、口服降糖藥或胰島素治療者應(yīng)鼓勵(lì)進(jìn)行自我血糖監(jiān)測。理想的FPG為5.0～7.2mmol/L，而睡前血糖為6.1～8.3mmol/L。

NODAT患者血糖調(diào)控變化頻繁，對血脂存在影響，故應(yīng)每年檢測血脂水平，包括低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）以及總膽固醇和甘油三酯。此外，患者還應(yīng)每年接受糖尿病并發(fā)癥篩查，如視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病和微量白蛋白尿。早期移植后的生活方式改變措施應(yīng)繼續(xù)貫徹執(zhí)行。

1.免疫抑制劑方案調(diào)整

免疫抑制劑的使用是NODAT發(fā)病中重要的移植相關(guān)性可調(diào)控因子，因此調(diào)整免疫抑制劑方案在NODAT的防治策略中占據(jù)重要地位。這一策略的實(shí)施有賴于充分平衡排斥反應(yīng)和高血糖的風(fēng)險(xiǎn)。

以減少NODAT發(fā)生為目的的免疫抑制劑調(diào)整必須在確保器官移植物安全、不增加排斥反應(yīng)的前提下進(jìn)行。調(diào)整前首先要評估患者的免疫反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)和NODAT風(fēng)險(xiǎn)。

推薦15：調(diào)整免疫抑制劑治療方案的原則是不增加免疫反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，保證移植器官安全，如他克莫司減量或停用（1B）。

推薦16：早期糖皮質(zhì)激素減量或停藥可能會降低NODAT的發(fā)生率（2C）。

2.早期胰島素治療的作用

在一般人群中，新診斷的T2DM患者接受早期胰島素治療有利于長期血糖控制，甚至達(dá)到病情緩解。在移植受者中研究發(fā)現(xiàn)，以血糖6.1～6.7mmol/L為治療目標(biāo)時(shí)，早期使用基礎(chǔ)胰島素治療既可明顯降低NODAT的發(fā)生率和HbA1c水平，又不增加癥狀性低血糖等不良事件的發(fā)生率。進(jìn)一步分析顯示，這種效果與治療組OGTT相關(guān)的胰島β細(xì)胞功能改善有關(guān)。

糖尿病發(fā)病機(jī)制中胰島β細(xì)胞功能衰竭的關(guān)鍵作用以及基礎(chǔ)胰島素的保護(hù)作用可能是這些結(jié)果背后的關(guān)鍵機(jī)制。而常規(guī)降糖治療中的胰島素促泌劑反而使β細(xì)胞損傷進(jìn)一步惡化。因此，器官移植術(shù)后早期胰島素治療能夠預(yù)防NODAT的發(fā)生，且在后期的治療中仍居重要地位。

胰島素治療的啟動(dòng)時(shí)機(jī)、治療強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間仍有待明確。根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)，胰島素作為預(yù)防性治療策略時(shí)，以FPG、4pm毛細(xì)血管血糖＞11.1mmol/L為啟動(dòng)閾值、術(shù)后第1周控制平均血糖＜10mmol/L且HbA1c＜8%是安全的。NODAT確診后的長期治療策略中，胰島素既可用于急性高血糖（血糖＞13.9mmol/L）的快速降糖治療，也可以作為日常單藥或聯(lián)合治療手段。

推薦17：移植后早期積極啟動(dòng)基礎(chǔ)胰島素預(yù)防性治療策略可能降低NODAT的發(fā)生率。以FPG、4pm毛細(xì)血管血糖＞11.1mmol/L為啟動(dòng)閾值、術(shù)后第1周控制平均血糖＜10mmol/L且HbA1c＜8%可能是安全的控制目標(biāo)（2C）。

3.口服降糖藥

口服降糖藥不僅是穩(wěn)定期NODAT患者控制血糖的重要手段，也可用于預(yù)防NODAT的發(fā)生。降糖藥物的臨床使用小結(jié)參見表2。藥理特性、降糖效果、藥物不良反應(yīng)以及與免疫抑制劑的藥物相互作用是口服降糖藥選擇的主要依據(jù)。

腎功能不全時(shí)需要調(diào)整劑量的藥物包括磺脲類、雙胍類、格列奈類、胰高血糖素樣肽（glucagon like peptide，GLP）-1受體激動(dòng)劑或二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase，DDP）-4抑制劑。需監(jiān)測肝功能者包括磺脲類和噻唑烷二酮（thiozolidinediones，TZD）類。應(yīng)用TZD類藥物時(shí)還需關(guān)注心血管和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)。α-糖苷酶抑制劑相關(guān)的頻繁腹瀉和腹脹可嚴(yán)重影響患者的依從性。

二甲雙胍是理想的口服降糖藥，但其對腎功能的影響應(yīng)予以關(guān)注，一般認(rèn)為估算腎小球?yàn)V過率＞60ml/min時(shí)可安全使用。

結(jié)合β細(xì)胞功能衰竭機(jī)制和早期保護(hù)β細(xì)胞功能的治療理念，建議在權(quán)衡不良反應(yīng)的前提下，優(yōu)先選擇安全性良好、兼具β細(xì)胞保護(hù)作用的二甲雙胍和DPP-4抑制劑；TZD類和α-糖苷酶抑制劑也是合理的選擇，但前者存在安全性顧慮，而后者的胃腸道不良反應(yīng)嚴(yán)重影響耐受性；促泌劑，尤其是磺脲類藥物可加速β細(xì)胞功能衰竭，建議避免使用。

推薦18：口服降糖藥應(yīng)根據(jù)安全性和耐受性進(jìn)行個(gè)體化選擇。二甲雙胍和DPP-4抑制劑可能是理想的首選藥物（1C）。

推薦19：避免磺脲類促泌劑的應(yīng)用可能對保護(hù)胰腺分泌功能有益（1C）。

4.整體治療策略

既往指南推薦按“生活方式改變→口服降糖藥→胰島素治療”的“階梯化”策略治療NODAT。近年來隨著對β細(xì)胞功能衰竭在發(fā)病中作用的進(jìn)一步認(rèn)識，以及早期胰島功能保護(hù)治療理念的形成，這一治療策略已經(jīng)過時(shí)，不建議采用。移植器官長期存活是移植術(shù)后的核心治療目標(biāo)，不可避免要長期使用糖皮質(zhì)激素和抗排斥藥物以防治急性排斥反應(yīng)，而胰島素是這種臨床狀態(tài)下唯一迅速、安全、有效的降糖藥物。目前常用的方案是在密切監(jiān)測的基礎(chǔ)上，積極使用胰島素泵、中長效基礎(chǔ)胰島素＋短效胰島素應(yīng)對術(shù)后早期高血糖；穩(wěn)定后逐步轉(zhuǎn)變成胰島素、口服降糖藥、生活方式改變的綜合性治療策略。保護(hù)胰島素分泌功能是實(shí)施這一策略的關(guān)鍵考慮

要素。

表2 現(xiàn)有降糖藥物的臨床使用小結(jié)

推薦20：保護(hù)胰腺分泌功能是NODAT治療的重要策略。移植后早期治療可以胰島素為主，穩(wěn)定后逐步采用聯(lián)合胰島素、口服降糖藥和生活方式改變的綜合治療（1C）。

5.控制合并癥

血脂異常和高血壓是NODAT的主要合并癥，與心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的病死率和并發(fā)癥密切相關(guān)。臨床上應(yīng)根據(jù)患者的病情，制定個(gè)體化的調(diào)脂、降壓目標(biāo)。降壓藥物中，部分他汀類藥物對免疫抑制劑代謝有影響，應(yīng)謹(jǐn)慎選用。在各種器官移植中，降壓藥物均無明顯禁忌，可根據(jù)利弊權(quán)衡單藥或聯(lián)合治療。

推薦21：應(yīng)同時(shí)積極預(yù)防和治療高脂血癥和高血壓，具體措施和治療目標(biāo)參見相應(yīng)的臨床指南（1A）。

小結(jié)

NODAT是器官移植后的重要并發(fā)癥。血糖管理是移植后早期和遠(yuǎn)期管理的重要內(nèi)容。目前對于NODAT的發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素、預(yù)防以及管理還存在大量的未知因素。最新研究提示早期胰腺分泌功能保護(hù)可能是重要的防治理念。未來有賴于更多的基礎(chǔ)和臨床研究以提供證據(jù)，提高NODAT的預(yù)防和治療質(zhì)量，改善器官移植受者的預(yù)后。

（選登自《器官移植》）

10.3969/j.issn.1672-7851.2016.11.005