二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識（2016年版）

母義明 紀(jì)立農(nóng) 寧光 李光偉 單忠艷 李焱 孫子林 李延兵 趙家軍 王衛(wèi)慶 朱大龍 洪天配 童南偉 周智廣 鄒大進(jìn) 劉超 李強(qiáng) 郭立新 彭永德 陳璐璐 肖新華 余學(xué)鋒 王佑民 姬秋和 李啟富 李春霖 李全民 時立新 李益明 石勇銓 翟所迪 趙志剛 楊婉花 紀(jì)立偉 趙榮生 吳久鴻

二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識（2016年版）

母義明 紀(jì)立農(nóng) 寧光 李光偉 單忠艷 李焱 孫子林 李延兵 趙家軍 王衛(wèi)慶 朱大龍 洪天配 童南偉 周智廣 鄒大進(jìn) 劉超 李強(qiáng) 郭立新 彭永德 陳璐璐 肖新華 余學(xué)鋒 王佑民 姬秋和 李啟富 李春霖 李全民 時立新 李益明 石勇銓 翟所迪 趙志剛 楊婉花 紀(jì)立偉 趙榮生 吳久鴻

【編者按】來自中國的多位專家于2014年發(fā)布了第一版《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識》，該共識已成為臨床醫(yī)生正確認(rèn)識、合理使用二甲雙胍的重要學(xué)術(shù)參考文獻(xiàn)。鑒于近兩年出現(xiàn)了一些針對二甲雙胍的新證據(jù)，如2016年發(fā)表的中國最新二甲雙胍聯(lián)合二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑臨床研究顯示，無論單藥還是聯(lián)合治療，二甲雙胍均能有效降低HbA1c；2015年ADA／EASD立場聲明，建議放寬二甲雙胍用于中度腎功能不全2型糖尿病患者的限制；歐洲版說明書已刪除慢性心力衰竭的禁忌證；2015年的中國研究則顯示，短期胰島素強(qiáng)化治療后，以二甲雙胍為基礎(chǔ)的口服降糖藥治療具有能有效改善胰島素抵抗（IR）、更好地控制體重及成本-效益比更佳等優(yōu)勢。因此，多位內(nèi)分泌臨床專家、藥學(xué)專家于2016年對2014年版的共識進(jìn)行了更新。

二甲雙胍應(yīng)用于臨床已有50多年的歷史，是目前全球應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一。近年來，雖然有多個新型降糖藥物上市，但二甲雙胍仍是全球使用量迅速增加的經(jīng)典口服降糖藥物。二甲雙胍有良好的單藥／聯(lián)合治療的療效和安全性證據(jù)、良好的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益證據(jù)，以及心血管并發(fā)癥預(yù)防等方面明確的臨床證據(jù)。因此，該藥已經(jīng)成為全球控制糖尿病的核心藥物。二甲雙胍在我國已經(jīng)有20多年的臨床應(yīng)用經(jīng)驗。1995年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）正式批準(zhǔn)二甲雙胍用于治療2型糖尿?。═2DM）。2004年，歐盟正式批準(zhǔn)二甲雙胍用于治療10歲及以上T2DM患兒。國內(nèi)外主要糖尿病指南均建議，無論對于超重還是體重正常的T2DM患者，除非存在禁忌證或無法耐受，否則都應(yīng)從一開始就使用二甲雙胍治療，且聯(lián)合治療的方案中都應(yīng)包括二甲雙胍，這體現(xiàn)了該藥在糖尿病治療中的重要地位。

自2014年版《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識》發(fā)布以來，該共識已成為臨床醫(yī)生正確認(rèn)識、合理使用二甲雙胍的重要學(xué)術(shù)參考文獻(xiàn)。近兩年，針對二甲雙胍的研究涌現(xiàn)出了一些新的臨床證據(jù)。為此，內(nèi)分泌臨床專家、藥學(xué)專家對2014年版《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識》進(jìn)行更新。推薦意見、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級、常見縮略語見表1～3。

臨床地位與使用時機(jī)

二甲雙胍被推薦為治療T2DM的一線首選和全程用藥

二甲雙胍有可靠的短期和長期降糖療效，單獨使用能有效降低T2DM患者的空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG），可使HbA1c下降1.0%～2.0%（去除安慰劑效應(yīng)后），可使中國新診斷T2DM患者的HbA1c降低1.8%（可能含安慰劑效應(yīng)），且不受體重影響。在相似的基線HbA1c條件下，最佳有效劑量（2000mg/d）的二甲雙胍的降糖療效強(qiáng)于其他口服降糖藥。數(shù)據(jù)分析顯示，二甲雙胍單藥治療療效不佳的患者，聯(lián)合其他口服降糖藥可進(jìn)一步獲得明顯的血糖改善（Ⅰ級）。與以其他口服降糖藥物作為一線藥物治療的患者相比，以二甲雙胍作為一線治療的患者加用第二種口服降糖藥或需要聯(lián)合胰島素治療的時間最晚，今后需調(diào)整治療方案的可能性也最低。二甲雙胍聯(lián)合胰島素可進(jìn)一步降低

HbA1c，減少胰島素用量、體重增加和低血糖風(fēng)險。另外，二甲雙胍具有心血管保護(hù)作用。二甲雙胍的長期治療與新診斷T2DM患者及已經(jīng)發(fā)生心血管疾病的T2DM患者的心血管疾病發(fā)生風(fēng)險下降相關(guān)（Ⅰ級）。二甲雙胍具有良好的安全性和耐受性，低血糖發(fā)生率低，其胃腸道反應(yīng)多為一過性，不導(dǎo)致腎臟損害，長期使用不增加高乳酸血癥或乳酸酸中毒風(fēng)險。與其他降糖藥物相比，二甲雙胍具有良好的成本-效益比（Ⅰ級）。如無禁忌證，二甲雙胍是治療T2DM的首選藥物和聯(lián)合治療方案中的基礎(chǔ)治療藥物，且應(yīng)一直保留在糖尿病治療方案中。

表1 主要推薦意見證據(jù)級別

A-強(qiáng)力推薦，證據(jù)肯定，能改善健康結(jié)局，利大于弊；B-推薦，有較好證據(jù)，能改善健康結(jié)局，利大于弊；C-不作為常規(guī)推薦，有證據(jù)能改善健康結(jié)局，但無法明確風(fēng)險獲益比；D-不推薦，證據(jù)不足或?qū)】到Y(jié)局弊大于利。

表2 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的分級

表3 常見縮略語

二甲雙胍是否只是超重/肥胖T2DM患者的首選用藥

回顧性和前瞻性臨床研究結(jié)果均顯示，二甲雙胍在正常體重/超重/肥胖T2DM患者中的療效相當(dāng)（Ⅰ級）。因此，體重不是能否使用二甲雙胍治療的決定因素。無論對于超重/肥胖或體重正常的患者，國內(nèi)外主要糖尿病指南均推薦二甲雙胍為治療T2DM的首選用藥。

二甲雙胍能否預(yù)防糖尿病

二甲雙胍是第一個被證明能預(yù)防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物，能有效地降低糖尿病前期人群發(fā)生T2DM的風(fēng)險，且具有良好的耐受性和長期的有效性。但在我國預(yù)防糖尿病尚不是二甲雙胍的適應(yīng)證。

DPP是一項糖尿病預(yù)防計劃的隨機(jī)對照研究，該研究結(jié)果顯示，強(qiáng)化生活方式干預(yù)和二甲雙胍（850mg，2次/d）治療，3年內(nèi)T2DM的發(fā)生率分別降低58%和31%（Ⅰ級）。DPP隨訪研究顯示，以安慰劑為對照，二甲雙胍可降低IGT人群糖尿病發(fā)生率約13%（Ⅰ級）。DPP/ DPPOS結(jié)果顯示，與強(qiáng)化生活方式干預(yù)相比，二甲雙胍能減少糖尿病前期發(fā)展為糖尿病的發(fā)生率，減少患者體重增加，且10年內(nèi)花費更低（Ⅰ級）。印度IDPP研究顯示，二甲雙胍單獨或與強(qiáng)化生活方式干預(yù)聯(lián)合應(yīng)用均能降低糖尿病的發(fā)生風(fēng)險，分別為26.4%和28.2%（Ⅱ級）。2012年IDF全球T2DM指南推薦，預(yù)防糖尿病最好起始生活方式干預(yù)；對于IFG、年齡＜60歲的肥胖人群，可給予二甲雙胍干預(yù)。建議糖尿病前期人群應(yīng)起始生活方式干預(yù)，對生活方式不能有效控制血糖的患者，給予二甲雙胍可有效預(yù)防糖尿病。接受二甲雙胍干預(yù)的患者應(yīng)限于有預(yù)防糖尿病意愿、有很好的治療依從性并有條件按照醫(yī)囑定期接受糖代謝評估的糖尿病前期個體。

作用機(jī)制

二甲雙胍改善高血糖主要機(jī)制包括：（1）作用于肝臟，抑制糖異生，減少肝糖輸出；（2）作用于外周組織（肌肉、脂肪），改善肌肉糖原合成，降低FFA，提高IS，增加對葡萄糖的攝取和利用；（3）作用于腸道，抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖，提高GLP-1水平。

劑量與臨床療效

二甲雙胍的最小、最大及最佳使用劑量

臨床研究顯示，在500～2000mg/d的劑量范圍內(nèi)，二甲雙胍的降糖效果與劑量呈正相關(guān)。500mg/d二甲雙胍可降低HbA1c 0.6%（減去安慰劑效應(yīng)后，以下同），2000mg/d可降低HbA1c 2.0%，且與1000mg或1500mg比較，胃腸道反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。UKPDS研究中，二甲雙胍強(qiáng)化治療劑量中位數(shù)達(dá)到2550mg/d，緩釋劑型推薦最大用量為2000mg/d，普通片推薦成人可用的最大劑量為2550mg/d。綜上所述，二甲雙胍起效的最小推薦劑量為500mg/d，成人可用的最大劑量為2550mg/d，最佳有效劑量為2000mg/d。

二甲雙胍使用時的劑量調(diào)整

劑量調(diào)整原則為“小劑量起始，逐漸加量”。開始時服用500mg/d或＜1000mg/d，1～2周后加量至最大有效劑量2000mg/d或最大耐受劑量。二甲雙胍可在進(jìn)餐時或餐后立即服用，緩釋劑型1次/d，晚餐時或餐后立即服用?？紤]藥物的臨床療效及患者依從性，可采用簡化的劑量方案，建議起始500mg，2次/d，如無明顯胃腸道不良反應(yīng)，隨后可逐步增加至1000mg，2次/d。二甲雙胍的血漿半衰期為5.1h，但其同時分布于紅細(xì)胞儲藏室，使得全血消除半衰期達(dá)17.6h。二甲雙胍1000mg，2次/d，可維持24h有效血藥濃度?？筛鶕?jù)患者狀況個體化治療，通常劑量1500～2000mg/d，分2～3次服用。注意老年人群及肝腎功能不全的患者需調(diào)整劑量，具體方法詳見“二甲雙胍在特殊人群的使用”。

二甲雙胍的劑型

目前，國內(nèi)外主要有單一成分的二甲雙胍普通片（250mg/片、500mg/片或850mg/片）、二甲雙胍緩釋片或膠囊（500mg/片或500mg/膠囊）、二甲雙胍腸溶片或膠囊（250mg/片或250mg/膠囊）、二甲雙胍粉劑，以及與其他口服降糖藥，如磺脲類藥物或DPP-4抑制劑組成的復(fù)方制劑。

不同劑型二甲雙胍療效的區(qū)別

1.各種劑型的主要區(qū)別在于給藥后制劑中藥物的溶出釋放行為不同，普通片劑在胃內(nèi)崩解釋放；腸溶片從胃排空到腸道后崩解釋放；緩釋片和緩釋膠囊在胃腸道內(nèi)緩慢地溶出、釋放；腸溶膠囊在腸道內(nèi)溶出、釋放。

2.普通片劑在胃內(nèi)的溶出速度較快，腸溶片和腸溶膠囊次之，緩釋片再次之。因而每種制劑給藥后血藥濃度峰值、達(dá)峰時間、表觀半衰期等參數(shù)存在一定的差異，多劑量給藥后的達(dá)穩(wěn)時間也不一致。

3.緩釋片/膠囊和腸溶片/膠囊相對于普通片劑而言，可減少給藥后的胃腸道反應(yīng)，提高患者的用藥依從性。

4.合格的藥物制劑，在相同的給藥劑量下，各種劑型間應(yīng)具有生物等效性。

5.不同劑型的臨床療效是否一致，尚需更多的臨床研究證實。

二甲雙胍單藥治療的降糖療效

一項隨機(jī)、雙盲、平行對照研究結(jié)果顯示，在減去安慰劑效應(yīng)后，二甲雙胍單藥治療29周可降低FPG 3.2mmol/L、PPG 4.0mmol/L、HbA1c 1.8%（Ⅰ級）。在中國人群開展的安慰劑對照的臨床研究中，1000mg/d或1700mg/d二甲雙胍單藥治療可使HbA1c分別降低0.7%和1.0%（去除安慰劑效應(yīng)后）（Ⅰ級）。一項前瞻性、隨機(jī)對照研究顯示，在新診斷的曾經(jīng)接受短期胰島素治療后的T2DM患者中，以二甲雙胍（2000mg/d）為基礎(chǔ)的口服降糖藥物組療效與甘精胰島素組的降糖療效相當(dāng)（Ⅰ級）。在中國人群中的研究顯示，2000mg/d二甲雙胍的療效與1000mg/d二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑的療效相當(dāng)（Ⅰ級）。一項前瞻性、隨機(jī)對照研究顯示，在新診斷的T2DM患者中，二甲雙胍（1500mg/d）的降糖療效和阿卡波糖（300mg/d）相當(dāng)。

二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物的療效

二甲雙胍可改善IR，減少肝糖輸出；磺脲類藥物可促進(jìn)胰島素分泌，兩類藥物聯(lián)合，作用機(jī)制互補(bǔ)，具有更全面針對T2DM病理生理缺陷的特點。一項隨機(jī)、雙盲、平行對照研究顯示，二甲雙胍聯(lián)合格列本脲治療組比單用二甲雙胍或單用格列本脲組能更好地控制FPG和HbA1c（Ⅰ級）?；请孱愃幬镅强刂撇患训幕颊咧委?8周后，格列吡嗪／二甲雙胍復(fù)合制劑治療組的血糖達(dá)標(biāo)率（HbA1c＜7.0%）為36.3%，分別是單用二甲雙胍治療組（8.9%）和單用格列吡嗪治療組（9.9%）的4.1和3.7倍，同時復(fù)合制劑治療組FPG水平控制更好（Ⅰ級）。在中國T2DM患者中開展的一項隨機(jī)、平行對照研究顯示，二甲雙胍聯(lián)合格列喹酮治療組的HbA1c降低幅度（1.7%）高于二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖治療組（0.9%），且兩組低血糖、體重增加比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Ⅰ級）。另有隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行對照研究顯示，與相同劑量的格列本脲相比，在二甲雙胍的基礎(chǔ)上聯(lián)合含有格列本脲的中藥固定復(fù)方制劑降糖效果相當(dāng)，但低血糖發(fā)生的風(fēng)險減低（Ⅰ級）。

二甲雙胍聯(lián)合TZDs的療效

二甲雙胍聯(lián)合噻唑烷二酮類（TZDs）能更好地降低HbA1c，顯著改善胰島功能和IR，但聯(lián)合治療藥物的不良反應(yīng)（體重增加、升高LDL-C）高于單用二甲雙胍；羅格列酮／二甲雙胍的復(fù)合制劑與單用二甲雙胍比較，復(fù)合制劑降低HbA1c和FPG更顯著。故IR嚴(yán)重的患者可考慮二甲雙胍聯(lián)合TZDs藥物的治療方案（Ⅰ級）。

二甲雙胍聯(lián)合格列奈類藥物的療效

格列奈類藥物屬于餐時促胰島素分泌劑，與二甲雙胍聯(lián)用具有協(xié)同作用。在新診斷的血糖水平較高（HbA1c水平接近11.0%）的T2DM患者中，瑞格列奈和二甲雙胍聯(lián)合比單用瑞格列奈能更有效降低HbA1c，而低血糖發(fā)生風(fēng)險卻未增加。那格列奈聯(lián)用二甲雙胍與格列齊特聯(lián)用二甲雙胍的降糖強(qiáng)度相似，但低血糖發(fā)生的風(fēng)險更?。á窦墸?。故在二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥物且低血糖發(fā)生風(fēng)險較高時，可考慮選用二甲雙胍聯(lián)合格列奈類藥物。在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用米格列奈，可進(jìn)一步降低HbA1c、FPG和PPG，并提高達(dá)標(biāo)率，而不良事件的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

二甲雙胍聯(lián)合α-糖苷酶抑制劑的療效

二甲雙胍與α-糖苷酶抑制劑聯(lián)合，可兼顧FPG和PPG。超重的T2DM患者在二甲雙胍療效不佳時，加用阿卡波糖能更好控制HbA1c、FPG 和體重。二甲雙胍和磺脲類聯(lián)用的降糖療效優(yōu)于二甲雙胍和阿卡波糖聯(lián)用（Ⅰ級）。這兩種藥物都有一定的胃腸道不良反應(yīng)，聯(lián)合應(yīng)用有可能增加胃腸不適。

二甲雙胍聯(lián)合DPP-4抑制劑的療效

二甲雙胍與DPP-4抑制劑的聯(lián)合治療，可針對T2DM不同的病理生理缺陷，發(fā)揮機(jī)制互補(bǔ)、協(xié)同增效的降糖作用。一項隨機(jī)、雙盲、對照研究顯示，二甲雙胍

單藥控制不佳的T2DM患者加用DPP-4抑制劑可有效改善血糖水平，且耐受性良好（Ⅰ級）。中國多中心、前瞻性、隨機(jī)、對照研究顯示，1000mg二甲雙胍聯(lián)合維格列汀與二甲雙胍2000mg單藥療效和安全性相當(dāng)；在新診斷T2DM患者中，1700mg/d二甲雙胍單藥治療的降糖療效非劣于1700mg二甲雙胍聯(lián)合西格列汀治療（Ⅰ級）。建議遵循《中國2型糖尿病防治指南》的治療原則，新診斷T2DM患者首選二甲雙胍，可耐受的情況下加至最佳有效劑量（2000mg/d）；不達(dá)標(biāo)的患者，可以聯(lián)合DPP-4抑制劑。

二甲雙胍聯(lián)合GLP-1受體激動劑的療效

目前，中國臨床應(yīng)用的GLP-1受體激動劑主要包括利拉魯肽和艾塞那肽。在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上加用GLP-1受體激動劑，可進(jìn)一步降低FPG和HbA1c，提高血糖達(dá)標(biāo)率，改善胰島β細(xì)胞功能，改善IR，降低體重和收縮壓（SBP），且不增加嚴(yán)重低血糖發(fā)生的風(fēng)險（Ⅰ級）。在我國T2DM人群中開展的隨機(jī)分組、對照性研究顯示，利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍與格列美脲聯(lián)合二甲雙胍降糖療效相當(dāng)，前者使體重和血壓降低，低血糖發(fā)生風(fēng)險減少。患者對利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療所導(dǎo)致的不良反應(yīng)的耐受性更差。

二甲雙胍聯(lián)合胰島素的療效

二甲雙胍可以增強(qiáng)肝臟和肌肉組織的胰島素敏感性（IS），口服降糖藥聯(lián)合治療血糖控制不佳的T2DM患者啟動胰島素治療后應(yīng)保留二甲雙胍。與胰島素單藥治療相比，二甲雙胍聯(lián)合胰島素可進(jìn)一步降低HbA1c，減少胰島素用量、體重增加和低血糖風(fēng)險，聯(lián)合使用還可能與心血管疾病和腫瘤風(fēng)險下降相關(guān)（Ⅰ級）。HOME研究是一項前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，該研究對接受胰島素治療的T2DM患者隨訪4.3年。結(jié)果顯示，較單純胰島素治療，二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療能提高降糖療效，降低胰島素用量（胰島素日劑量平均減少19.63U），且體重增加更少。對該研究的次級終點的分析顯示，二甲雙胍的治療與大血管事件相對風(fēng)險降低40%相關(guān)（Ⅰ級）。一項隨機(jī)、對照研究納入96例磺脲類繼發(fā)性失效的T2DM患者，治療1年后，睡前胰島素＋二甲雙胍組體重?zé)o明顯變化，而其他組均有所增加；且與其他組相比，睡前胰島素＋二甲雙胍組HbA1c降幅最大、每日胰島素用量最少、低血糖的發(fā)生率最低。一項回顧性隊列研究采用傾向匹配法分組分析發(fā)現(xiàn)，與胰島素單藥治療組相比，二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療組的死亡率降低。

新診斷T2DM患者胰島素短期強(qiáng)化治療的后續(xù)治療

對于有明顯高血糖臨床癥狀的新診斷T2DM患者可實施短期胰島素治療。在高血糖得到控制和癥狀緩解后可根據(jù)病情調(diào)整治療方案，如改用口服降糖藥物或醫(yī)學(xué)營養(yǎng)和運動治療。一項中國的研究將經(jīng)短期胰島素強(qiáng)化治療后的T2DM患者隨機(jī)分為甘精胰島素治療組和以二甲雙胍為基礎(chǔ)的口服降糖藥治療組，治療24周的結(jié)果顯示，兩組降糖療效相當(dāng)，且以二甲雙胍為基礎(chǔ)的口服降糖藥治療方案簡單易行、依從性好，較好地控制體重，成本-效益比更佳。因此，建議接受胰島素短期治療的新診斷T2DM患者可在高血糖癥狀得到改善后可考慮改成以二甲雙胍為起始的口服降糖藥物治療方案。

二甲雙胍是否應(yīng)盡早足量使用以維持更長的達(dá)標(biāo)時間

500～2000mg/d劑量，二甲雙胍療效呈現(xiàn)劑量依賴效應(yīng)，且相比其他降糖藥物，二甲雙胍具有更好的成本-效益比。ADOPT研究顯示，在新診斷的T2DM患者中，二甲雙胍（2000mg/d）單藥治療可以在4年內(nèi)使受試者平均HbA1c水平維持在7%以下（Ⅰ級）。在一項長達(dá)104周的對照臨床研究中，與西格列?。?00mg/d）單藥治療相比，二甲雙胍（2000mg/d）單藥治療使受試者平均HbA1c水平維持在7%以下的時間增加了約24周（Ⅰ級）。因此，在患者可以耐受的情況下，使用單藥最佳劑量（2000mg/d）的二甲雙胍治療不但可使血糖控制盡早達(dá)標(biāo)，且可使血糖得到更長時間的良好控制。如果出現(xiàn)可以耐受的不良反應(yīng)時，可適當(dāng)減量；如果不能耐受，建議盡早更換為其他降糖藥。

二甲雙胍可否用于胰島素治療的T1DM患者

T1DM患者可在胰島素治療基礎(chǔ)上加用二甲雙胍，尤其適用于胰島素劑量較大、體重增加明顯的患者；但糖尿病酮癥酸中毒（DKA）、糖尿病高血糖高滲綜合征（HHS）、糖尿病乳酸酸中毒患者禁用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍不僅能減少胰島素用量，還可進(jìn)一步降低血脂水平（與降低血糖無關(guān)），尤其是LDL-C水平。對于單用胰島素治療血糖控制不佳的患者，如果聯(lián)合二甲雙胍，可降低胰島素用量10%，減少使用胰島素所帶來的體重過度增加。薈萃分析結(jié)果顯示，二甲雙胍能降低T1DM患者的日常胰島素劑量、體重及血脂水平，且不增加低血糖及DKA的發(fā)生風(fēng)險。

二甲雙胍的減重效果

二甲雙胍具有減輕體重的作用，其減輕體重的機(jī)制可能包括抑制食欲，減少熱量攝入；改善高胰島素血癥，降低基礎(chǔ)胰島素和負(fù)荷后胰島素水平；增加瘦素敏感性。一項前瞻性、開放標(biāo)簽研究表明，新診斷T2DM患者經(jīng)二甲雙胍單藥治療16周，正常（BMI 18.5～23.9kg/m2）、超重（BMI 24.0～27.9kg/ m2）、肥胖（BMI ≥28.0kg/m2）患者的體重分別下降（可能包含部分安慰劑效應(yīng)）1.47、2.81、2.92kg，患者不同基線BMI水平不會造成二甲雙胍單藥對血糖控制的差異（Ⅰ級）。在中國T2DM人群中開展的另外一項研究結(jié)果提示，接受二甲雙胍（最大劑量1500mg/ d）治療48周后，體重降低1.88kg（可能包含部分安慰劑效應(yīng)）?；请孱?、格列酮類和胰島素治療伴有體重增加，聯(lián)用二甲雙胍可減輕上述藥物對體重增加的影響；HOME研究顯示，與單用胰島素組相比，二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療組體重少增加2.28～3.85kg（Ⅰ級）。由于不同研究的入組人群及試驗方法存在一定的差異，其結(jié)果可能有所不同。薈萃分析顯示，體重降幅最大的常用口服降糖藥為二甲雙胍，可使體重降低1.1kg。

特殊人群用藥

心力衰竭是否是二甲雙胍的絕對禁忌證

需要藥物治療的充血性心力衰竭（CHF）是二甲雙胍使用的禁忌證。但回顧性研究顯示，二甲雙胍本身不會導(dǎo)致心力衰竭，也不會對心力衰竭患者造成不良影響。而且多項研究顯示，二甲雙胍的治療可能與糖尿病患者心力衰竭和死亡發(fā)生風(fēng)險的減少有關(guān)，可能與伴心力衰竭的糖尿病患者的存活率提高相關(guān)。2016年，ADA糖尿病指南指出，如果腎功能正常，二甲雙胍可用于病情穩(wěn)定的CHF患者。歐洲版二甲雙胍說明書中已刪除慢性心力衰竭的禁忌證。

針對65歲以上老年患者如何使用二甲雙胍

《2013年IDF老年糖尿病指南》和《中國老年糖尿病診療措施專家共識》都推薦二甲雙胍為一線首選用藥，并沒有限制二甲雙胍的具體使用年齡。老年糖尿病患者合理應(yīng)用二甲雙胍可以達(dá)到良好的降糖效果，且較少的低血糖風(fēng)險對老年患者也有一定益處，但需要定期監(jiān)測腎功能（3～6個月檢查1次）。80歲以上患者［eGFR＜45ml/（min·1.73m2）除外］如掌握好適應(yīng)證，從小劑量起始，在合理監(jiān)測條件下，應(yīng)用二甲雙胍仍然可取得良好效果。因此，年齡并非二甲雙胍治療的禁忌，但需要定期監(jiān)測腎功能。老年患者的eGFR 45～59ml/（min·1.73m2）者，應(yīng)該減少劑量；如eGFR＜45ml/（min·1.73m2），則不能使用。適合我國慢性腎臟疾病（CKD）患者的eGFR評估公式為：eGFR＝175×Scr-1.234（mg/dl）×年齡-0.179（女性×0.79）。

二甲雙胍可否用于兒童和青少年糖尿病患者

無需以胰島素作為起始治療的10歲及以上T2DM患兒，糖尿病得到診斷后可給予生活方式干預(yù)，不達(dá)標(biāo)者以二甲雙胍為起始治療藥物。二甲雙胍可用于10歲及以上的T2DM的兒童或青少年，且最高劑量不超過2000mg/ d，不推薦用于10歲以下的患兒。

GDM患者能否使用二甲雙胍

雖然國際多個學(xué)術(shù)組織推薦二甲雙胍可用于GDM患者，但基于目前國內(nèi)證據(jù)缺乏，暫不推薦（Ⅴ級）。二甲雙胍在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）妊娠期用藥分級中為B類藥物。2013年，《糖尿病和妊娠：美國內(nèi)分泌學(xué)會臨床實踐指南》建議，在妊娠前3個月內(nèi)醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療血糖控制不佳，以及拒絕和不適合使用胰島素和格列本脲的GDM患者可使用二甲雙胍治療。2015年，NICE《妊娠糖尿病及其并發(fā)癥的管理指南》建議，飲食和運動1～2周血糖未達(dá)標(biāo)的GDM患者，可使用二甲雙胍治療。但我國藥監(jiān)部門尚未批準(zhǔn)二甲雙胍用于妊娠婦女。對于有糖尿病病史的產(chǎn)婦，二甲雙胍干預(yù)可以有效減緩10年隨訪期中糖尿病的發(fā)展。二甲雙胍可降低PCOS患者妊娠早期的流產(chǎn)率和GDM的發(fā)生率，在控制孕婦體重和治療IR方面有優(yōu)勢。在有效控制血糖的前提下，二甲雙胍較胰島素更有益于產(chǎn)婦健康。一項前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗結(jié)果顯示，二甲雙胍或二甲雙胍聯(lián)用胰島素治療GDM在體重、先兆子癇、新生兒死亡率等方面優(yōu)于胰島素單藥治療。

肝功能不全的T2DM患者使用二甲雙胍應(yīng)注意的問題

二甲雙胍不經(jīng)過肝臟代謝，無肝臟毒性。目前，肝功能不全患者使用二甲雙胍的臨床資料較少。肝功能嚴(yán)重受損會明顯限制乳酸的清除能力，建議血清轉(zhuǎn)氨酶超過3倍正常上限或有嚴(yán)重肝功能不全的患者應(yīng)避免使用二甲雙胍。血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的患者使用時應(yīng)密切監(jiān)測肝功能。

腎功能不全的T2DM患者使用二甲雙胍應(yīng)注意的問題

二甲雙胍本身不會對腎功能有影響，但臨床存在僅根據(jù)蛋白尿就停用二甲雙胍的使用誤區(qū)。建議根據(jù)患者eGFR水平調(diào)整二甲雙胍劑量。eGFR≥60ml/（min·1.73m2）無需調(diào)整劑量，eGFR 45～59ml/（min·1.73m2）減量，eGFR＜45ml/（min·1.73m2）禁用（Ⅴ 級）。2015年，ADA／EASD立場聲明，建議放寬二甲雙胍用于中度腎功能不全T2DM患者的限制，僅在eGFR＜30ml/（min·1.73m2）患者中禁用。2016年，ADA糖尿病指南指出，已有累積觀察性數(shù)據(jù)顯示，二甲雙胍用于eGFR在30～45ml/（min·1.73m2）的患者依然安全。同時建議，如果二甲雙胍用于這個eGFR范圍內(nèi)的患者，應(yīng)減少藥物劑量并停止使用治療惡心、嘔吐及脫水的藥物。

患者造影或全身麻醉術(shù)前停用二甲雙胍的時間，以及再行啟用的時間

腎功能正常的糖尿病患者，造影前不必停用二甲雙胍，但使用造影劑后應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下停用48～72h，復(fù)查腎功能正常后可繼續(xù)用藥；而對于腎功能異常的患者，使用造影劑及全身麻醉術(shù)前48h應(yīng)當(dāng)暫時停用二甲雙胍，之后還需停藥48～72h，復(fù)查腎功能結(jié)果正常后可繼續(xù)用藥（Ⅴ級）。

安全性

二甲雙胍的禁忌證

1.中度（3b級）和嚴(yán)重腎衰竭或腎功能不全［Ccr＜45ml/min或eGFR＜45ml/（min·1.73m2）］；

2.可造成組織缺氧的疾?。ㄓ绕涫羌毙约膊』蚵约膊〉膼夯?，如失代償性心力衰竭、呼吸衰竭、近期發(fā)作的心肌梗死、休克；

3.嚴(yán)重感染和外傷、外科大手術(shù)、臨床有低血壓等；

4.已知對鹽酸二甲雙胍過敏者；

5.急性或慢性代謝性酸中毒，包括有或無昏迷的DKA（DKA需要用胰島素治療）；

6.酗酒者；

7.接受血管內(nèi)注射碘化造影劑者，可以暫時停用本品；

8.維生素B12、葉酸缺乏未糾正者。

二甲雙胍的常見不良反應(yīng)

常見不良反應(yīng)包括腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、乏力、消化不良、腹部不適及頭痛。這些不良反應(yīng)的發(fā)生往往見于藥物治療的早期，大多數(shù)患者可耐受。隨著治療時間的延長，上述不良反應(yīng)可基本消失。小劑量開始，逐漸增加劑量是減少治療初期不良反應(yīng)發(fā)生的有效方法。

二甲雙胍的胃腸道反應(yīng)與劑量的相關(guān)性，以及處理措施

二甲雙胍引起的胃腸道反應(yīng)多出現(xiàn)在治療的早期（絕大多數(shù)發(fā)生于前10周），多數(shù)患者隨著治療時間的延長，可逐漸耐受或癥狀消失。一項多中心、雙盲、安慰劑對照研究顯示，二甲雙胍（1000mg/d）起始治療，其胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為24%，增至2500mg/d時胃腸道反應(yīng)發(fā)生率與1000mg/d比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Ⅰ級）。國內(nèi)報道二甲雙胍的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為15%，且二甲雙胍的胃腸道反應(yīng)與患者的體重、二甲雙胍劑量沒有明顯的相關(guān)性。如果增加二甲雙胍劑量后發(fā)生嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)，可以降至之前較低的劑量，耐受后可再嘗試增大劑量。緩釋制劑也可以減少患者的胃腸道癥狀。

二甲雙胍對維生素B12的吸收是否有影響

已有多項交叉橫斷面試驗及隨機(jī)對照研究顯示，長期服用二甲雙胍可引起維生素B12水平的下降。其機(jī)制可能是：（1）小腸蠕動的改變刺激腸道細(xì)菌過度生長，競爭性抑制維生素B12的吸收；（2）維生素B12內(nèi)因子水平的變化及鈷胺素內(nèi)吞受體的相互作用；（3）二甲雙胍可以抑制回腸末端維生素B12內(nèi)因子復(fù)合物鈣依賴性吸收（這種抑制作用可以通過補(bǔ)充鈣劑逆轉(zhuǎn)）。一項研究結(jié)果顯示，雖然二甲雙胍可導(dǎo)致血清維生素B12水平降低，但可改善細(xì)胞內(nèi)維生素B12代謝。二甲雙胍治療引起巨幼紅細(xì)胞性貧血罕見，如發(fā)生應(yīng)排除維生素B12缺乏。建議長期使用二甲雙胍治療的患者應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充維生素B12。不建議服用二甲雙胍的患者常規(guī)監(jiān)測維生素B12的水平。

二甲雙胍是否損傷肝腎

二甲雙胍主要以原形由腎臟從尿中排出，清除迅速，12～24h大約可清除90%。二甲雙胍腎清除率約為肌酐清除率的3.5倍，且經(jīng)腎小管排泄是二甲雙胍清除的主要途徑。因此，二甲雙胍本身對腎臟沒有損害。有研究提示，二甲雙胍可能具有腎臟保護(hù)作用。二甲雙胍通過胃腸道吸收進(jìn)行血液循環(huán)，幾乎不與血漿白蛋白結(jié)合，不經(jīng)過肝臟代謝，不競爭肝臟P450酶，在體內(nèi)也不降解，而是直接作用于肝臟和肌肉，減少肝糖異生，增加肌肉葡萄糖酵解。因此，二甲雙胍無肝毒性，肝功能正常者，接受推薦劑量范圍內(nèi)用藥，不會造成肝損害。但肝功能受損者使用二甲雙胍時應(yīng)謹(jǐn)慎，因為肝功能受損會明顯限制其對乳酸鹽的清除能力。

二甲雙胍與乳酸酸中毒

目前，尚無確切的證據(jù)支持二甲雙胍的使用與乳酸酸中毒有關(guān)，肝、腎功能正常者長期應(yīng)用并不增加乳酸酸中毒風(fēng)險。COSMIC研究是一項隨機(jī)、開放標(biāo)簽、活性對照、平行分組研究，結(jié)果顯示，使用二甲雙胍的乳酸酸中毒發(fā)生率與其他降糖治療比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Ⅰ級）。薈萃分析顯示，在腎功能正常的患者中使用二甲雙胍不增加乳酸酸中毒風(fēng)險，且二甲雙胍發(fā)生乳酸酸中毒的概率并不比其他口服降糖藥物高。因為二甲雙胍直接以原形經(jīng)腎臟排泄，所以有腎功能損害時易發(fā)生二甲雙胍與乳酸在體內(nèi)蓄積，有可能會增加乳酸酸中毒風(fēng)險。建議腎功能受損［eGFR＜45ml/（min·1.73m2）］和低氧血癥患者應(yīng)避免使用二甲雙胍。

二甲雙胍與哪些非降糖藥物的相互作用值得關(guān)注

1.建議密切監(jiān)測血糖并調(diào)整二甲雙胍和／或相互作用的藥物劑量：使用氨氯吡咪、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧芐氨嘧啶和萬古霉素等經(jīng)腎小管排泌的陽離子藥物，會影響腎功能或二甲雙胍分布。

2.需密切監(jiān)測血糖：同時服用噻嗪類藥物或其他利尿劑、糖皮質(zhì)激素、吩噻嗪、甲狀腺制劑、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙堿酸、擬交感神經(jīng)藥、鈣離子通道阻滯劑和異煙肼等可引起血糖升高的藥物。而在這些藥物停用后，要密切注意低血糖的發(fā)生；合并服用氯磺丙脲的患者在換用二甲雙胍的最初兩周要密切監(jiān)測血糖，氯磺丙脲在體內(nèi)有較長滯留，易發(fā)生低血糖。

3.二甲雙胍有增加華法林的抗凝血傾向。

4.樹脂類藥物，如蘇合香、血竭、乳香等與二甲雙胍合用會減少其吸收。

對心血管系統(tǒng)的影響

二甲雙胍是否具有心血管保護(hù)作用

二甲雙胍通過有效改善糖尿病和非糖尿病患者的IR，降低基礎(chǔ)和負(fù)荷后胰島素水平，起到直接或間接的心血管保護(hù)作用。前瞻性糖尿病研究UKPDS結(jié)果顯示，使用二甲雙胍的肥胖T2DM患者的全因死亡風(fēng)險相對下降35%、心肌梗死風(fēng)險下降39%（Ⅰ級）；UKPDS 10年隨訪顯示，使用二甲雙胍治療帶來的大血管并發(fā)癥及死亡風(fēng)險的獲益具有延續(xù)效應(yīng)，且其降低死亡和心肌梗死的作用優(yōu)于磺脲類和胰島素（Ⅰ級）。REACH研究是一項全球、多中心、隨機(jī)、雙盲研究，結(jié)果提示二甲雙胍治療2年，全因死亡相對風(fēng)險下降24%。HOME研究結(jié)果提示，二甲雙胍聯(lián)合胰島素比單用胰島素可以減少大血管事件風(fēng)險。意大利多中心隊列研究將納入的T2DM患者（平均67歲）按年齡及eGFR分層，結(jié)果提示，與其他降糖藥物治療相比，二甲雙胍組心血管事件發(fā)生風(fēng)險降低。SPREAD是一項在中國進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，結(jié)果顯示，對于有冠心病病史的T2DM患者，與格列吡嗪組相比，二甲雙胍組的主要終點事件發(fā)生風(fēng)險降低46%（Ⅰ級）。

二甲雙胍的心血管保護(hù)作用機(jī)制

二甲雙胍可能通過減少心血管疾病的風(fēng)險因素而達(dá)到心血管保護(hù)作用。心血管疾病的風(fēng)險因素包括血脂異常、IR、肥胖、高血壓、NAFLD等?？刂骑L(fēng)險因素是心血管保護(hù)的重要方式之一。二甲雙胍目前已經(jīng)被證實可以降低血糖、改善NAFLD和IR（尤其是肝臟和肌肉）、減輕體重、改善血脂（主要是改善TG、LDL-C及TC水平，對HDl-C改變不明顯）和抗凝等。此外，二甲雙胍可以直接改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加血流量。

降糖外作用

二甲雙胍在改善血脂方面的作用

二甲雙胍能改善脂肪的合成與代謝。多項研究顯示，二甲雙胍可降低T2DM患者血漿TG、LDl-C及TC水平，但對HDL-C改變不明顯。

二甲雙胍在治療NAFLD方面的作用

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組頒布《中國非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）》提出，除非存在明顯的肝損害（如血清轉(zhuǎn)氨酶大于3倍正常值上限）、肝功能不全或失代償期肝硬化等情況，NAFLD患者可安全使用二甲雙胍（Ⅴ級）。有14項臨床研究評價了二甲雙胍對NAFLD患者肝臟組織學(xué)、血清酶學(xué)和IR等指標(biāo)的改善情況。所有研究均顯示，HOMA-IR明顯改善，13項研究顯示血清酶學(xué)（ALT、AST）明顯下降，5項研究顯示二甲雙胍對肝臟炎癥、脂肪變性和纖維化有顯著改善。

二甲雙胍在治療PCOS方面的作用

國內(nèi)外應(yīng)用二甲雙胍治療PCOS已有10余年的歷史。美國內(nèi)分泌學(xué)會推薦，二甲雙胍可作為PCOS合并T2DM/IGT患者，生活方式干預(yù)（一線治療）失敗或月經(jīng)不規(guī)則且無法應(yīng)用避孕藥（二線治療）的情況下的一種治療藥物。AACE／ACE PCOS臨床診治指南中推薦二甲雙胍可作為青少年女性PCOS單藥或聯(lián)合避孕藥和抗雄激素藥治療的一線用藥。在偏瘦的青少年女性中，最低日劑量控制在850mg可有效改善PCOS癥狀；在超重和肥胖的青少年女性中，二甲雙胍日治療劑量常需要增至1500～2500mg（Ⅴ級）。同時，該指南中提到，二甲雙胍可減輕絕經(jīng)前PCOS婦女的MS相關(guān)癥狀。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，二甲雙胍可降低血漿胰島素水平、增加IS、降低雄激素水平、提高雌二醇（E2）水平，改善PCOS患者的多毛癥，使月經(jīng)規(guī)律、誘導(dǎo)排卵。同時，二甲雙胍用于PCOS患者除改善IR和高血糖癥等代謝狀況外，還被證明可改善PCOS患者的排卵、受孕及生產(chǎn)存活率。PCOS患者可從500mg/d開始，每周加量500mg，直到2000mg/ d（分2次餐時或餐后服用），維持?jǐn)?shù)月，直至排卵，恢復(fù)月經(jīng)，待發(fā)現(xiàn)懷孕時停藥。國外也有用到2500mg/d，安全性依然良好。目前，我國藥監(jiān)部門未批準(zhǔn)二甲雙胍用于治療PCOS。

二甲雙胍是否具有抗腫瘤作用

糖尿病可能是多種腫瘤，如乳腺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌等的風(fēng)險因素。多項研究顯示，二甲雙胍可激活A(yù)MP激活的蛋白激酶（AMPK）通路，而AMPK通路的激活除了影響代謝外，還可能抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。英國一項大型病例對照研究顯示，二甲雙胍治療與癌癥的發(fā)生風(fēng)險下降具有相關(guān)性，并觀察到隨著使用時間的延長和使用次數(shù)的增加，二甲雙胍的保護(hù)效應(yīng)具有逐漸增強(qiáng)的趨勢。多項薈萃分析結(jié)果顯示，二甲雙胍治療與肺癌、前列腺癌、直腸癌等癌癥風(fēng)險降低相關(guān)。

（選登自《中國糖尿病雜志》）

10.3969/j.issn.1672-7851.2016.11.002