中藥抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡作用的研究進(jìn)展

馬丙祥，陳恬恬，王怡珍

(1. 河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000；2. 河南中醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450000)

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綜述

中藥抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡作用的研究進(jìn)展

馬丙祥1，陳恬恬2，王怡珍1

(1. 河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000；2. 河南中醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450000)

[關(guān)鍵詞]中藥；抑制；神經(jīng)細(xì)胞凋亡

相對于神經(jīng)細(xì)胞壞死而言，神經(jīng)細(xì)胞凋亡是由基因調(diào)控的有序的主動死亡過程。研究發(fā)現(xiàn)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷早期，神經(jīng)損傷以細(xì)胞壞死為主，后續(xù)損傷是以細(xì)胞凋亡占主導(dǎo)地位[1]。調(diào)控細(xì)胞凋亡的因子較多，且相互之間關(guān)系復(fù)雜，尋找抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的藥物，并積極探索其作用機(jī)制，對提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)損傷的臨床療效非常重要。近年來，中藥在治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的效果得到了更多人的認(rèn)可，因此，探討中藥抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制及靶點(diǎn)具有重要意義。

1神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制

細(xì)胞凋亡的發(fā)生機(jī)制錯綜復(fù)雜，主要通過線粒體通路、死亡受體介導(dǎo)通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路這三種方式實(shí)現(xiàn)[2]。

1.1線粒體通路在線粒體通路介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過程中，存在2個非常重要的中介物質(zhì)，即線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(MPTP)和Bcl-2家族。MPTP位于線粒體內(nèi)外膜之間，當(dāng)細(xì)胞受到各種外源性損傷，如氧化應(yīng)激過度、Ca2+超載等，引起MPTP開放，則位于線粒體膜間隙的促凋亡蛋白細(xì)胞色素C(Cytc)釋放到胞漿。此時胞漿內(nèi)凋亡蛋白酶活化因子-1(Apaf-1)會與之結(jié)合形成多聚復(fù)合體，從而引發(fā)胱天蛋白酶-9(Caspase-9)前體及Caspase-3活化，后者剪切靶細(xì)胞的功能蛋白質(zhì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。另外，Bcl-2家族包括促凋亡蛋白(如Bax和Bak)、抑凋亡蛋白(如Bcl-2、Bcl-xl)以及BH3-only蛋白(如Bim、Bid)，它們主要控制著線粒體內(nèi)外膜的通透性，致Cytc釋放參與細(xì)胞凋亡[3]。

1.2死亡受體通路死亡受體通路主要包括死亡因子受體(Fas)/死亡因子Fas配體(FasL)死亡通路和腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白(TNFR)死亡通路。前者通過Fas和FasL在細(xì)胞內(nèi)結(jié)合形成三聚體的活化形式，再與胞內(nèi)的Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白(FADD)結(jié)合，形成死亡誘導(dǎo)復(fù)合物(DISC)。它能夠一方面激活下游的Caspase相關(guān)蛋白酶級聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[4]，一方面切斷Bid生成具有促凋亡活性的tBid，促使線粒體釋放CytC，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。TNFR死亡通路是通過TNF和TNFR-1結(jié)合，使受體死亡結(jié)構(gòu)域發(fā)生聚集。一方面TNFR銜接蛋白(TRADD)募集FADD導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，另一方面活化轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和激活蛋白AP-1，導(dǎo)致相關(guān)因子表達(dá)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[5]。

1.3內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受體通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受體通路是新近發(fā)現(xiàn)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)誘發(fā)的細(xì)胞凋亡的途徑。包括生長停滯及DNA損傷基因(CHOP/GADD153)通路、c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路和Caspases通路。CHOP通路是在ERS狀態(tài)下活化需肌醇酶-1(IRE-1)、激活轉(zhuǎn)錄因子(ATF6)和蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PERK)，誘使CHOP表達(dá)增加，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。CHOP的下游機(jī)制尚未明確，目前認(rèn)為，激活后的CHOP能下調(diào)Bcl-2水平，上調(diào)促凋亡基因Bim，增加ERS的敏感度[6]。還可能通過增加活性氧簇副產(chǎn)物巰基氧化酶Ero-1 的水平啟動凋亡程序[7]。此外還發(fā)現(xiàn)激酶類似蛋白TRB3可與絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶AKT結(jié)合，降低CHOP活性。目前發(fā)現(xiàn)的JNK通路有2條途徑[8]。其一是JNK通過激活c-Jun、c-Fos等轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控下游相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和凋亡蛋白的表達(dá)，從而介導(dǎo)線粒體途徑和死亡受體途徑的細(xì)胞凋亡。其二是通過直接調(diào)節(jié)胞質(zhì)內(nèi)相關(guān)蛋白的活性而介導(dǎo)線粒體途徑的細(xì)胞凋亡。Caspases通路中的Caspases-12在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生，在ERS狀態(tài)下被激活，并與其他應(yīng)激分子共同激活Caspase-9酶原，而后通過Caspase-3途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[9]。

2中藥對抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用

目前不斷有研究發(fā)現(xiàn)，通過藥物干預(yù)能抑制早期神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，從而達(dá)到減輕神經(jīng)損傷的目的。近年研究發(fā)現(xiàn)中藥抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用顯著，其臨床應(yīng)用療效仍有待深入研究。

2.1以Bcl-2、Bax及Caspase-3 蛋白為靶點(diǎn)的抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡中藥

2.1.1復(fù)方胡南等[10]用腦內(nèi)定向聯(lián)合注射 Aβ1～40和興奮性氨基酸制備老年性癡呆動物模型，發(fā)現(xiàn)養(yǎng)壽丹(出自《御藥院方》)能有效抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制可能為下調(diào)了Caspase-3 的表達(dá)，阻止了Caspase-3誘導(dǎo)的凋亡級聯(lián)反應(yīng)。王勇等[11]用改良的Feeney法建立大鼠腦外傷模型，發(fā)現(xiàn)加味圣愈湯(由圣愈湯基礎(chǔ)上加丹參、制沒藥、石菖蒲、郁金組成)能同樣通過抑制Caspase-3發(fā)揮抗凋亡作用，減輕腦外傷后的海馬神經(jīng)細(xì)胞損傷。中風(fēng)膏(由當(dāng)歸、川芎、赤芍、黃芪、水蛭、羌活和甘草組成)[12]、二根龍蛭湯(葛根、白茅根、地龍、水蛭、丹參、紅花、川芎)[13]是治療腦缺血的經(jīng)驗(yàn)方，可降低神經(jīng)功能的受損程度。養(yǎng)血清腦顆粒(由補(bǔ)血名方“四物湯”加減而成)可以改善血管性癡呆和老年性癡呆(AD)大鼠的學(xué)習(xí)及認(rèn)知功能[14-15]。研究發(fā)現(xiàn)，它們均能通過提高抑凋亡蛋白Bcl-2、降低促凋亡蛋白Bax以及Caspase-3蛋白的表達(dá)，發(fā)揮抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用。此外，寧神溫膽湯(溫膽湯加石菖蒲、酸棗仁)、補(bǔ)陽還五湯、柴胡疏肝散、消栓顆粒、脈絡(luò)寧注射液、腦心通、蛭龍活血通瘀等多種經(jīng)方和驗(yàn)方，涉及腦缺血再灌注、急性脊髓損傷、新生鼠缺氧缺血腦損傷、精神分裂、腦出血、卒中后抑郁、癲癇等多種CNS疾病，均以Bcl-2、Bax和/或Caspase-3 蛋白為靶點(diǎn)，研究中藥復(fù)方對神經(jīng)細(xì)胞凋亡的抑制作用。

2.1.2單體成分研究表明5，6-二羥乙基黃芩苷能抑制急性腦缺血再灌注神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[16]，可能通過減少促凋亡蛋白 Bax 及Caspase-3 的表達(dá)，升高抑凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)發(fā)揮抗凋亡作用。除此之外，針對急性腦缺血損傷神經(jīng)細(xì)胞凋亡的研究，還有丹參酮天麻素、熊膽粉、生姜、白扁豆多糖、黃芩苷、羅布麻提取物、茶黃素、西洋參皂苷、銀杏葉提取物和黃芪多糖等十余種單體有效成分或單藥通過作用于 Bax、Bcl-2及Caspase-3蛋白減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡。女貞子、川芎嗪、白藜蘆醇、羥基紅花黃色素 A等對急性脊髓損傷的神經(jīng)細(xì)胞同樣有抗凋亡作用。在其他CNS損傷中，七葉皂苷鈉對中毒性腦病、梔子苷對慢性腦缺血、黃芩對血管性癡呆以及甘草總黃酮對應(yīng)激抑郁行為大鼠的相關(guān)研究中，都能以Bcl-2、Bax 及Caspase-3為靶點(diǎn)降低細(xì)胞凋亡數(shù)。此外，獨(dú)活、白芍總苷、遠(yuǎn)志總苷對阿爾茨海默病、黃芩苷對海人酸致癇和參附注射液對缺氧缺血性新生腦損傷鼠等都在實(shí)驗(yàn)研究中證明了其在抗細(xì)胞凋亡的有效性。

2.2以其他相關(guān)調(diào)控基因?yàn)榘悬c(diǎn)的抗凋亡中藥在細(xì)胞凋亡發(fā)生機(jī)制的研究中，F(xiàn)as/FasL、c-Jun、c-Fos、p53等是參與細(xì)胞凋亡過程的重要因子。紅花注射液能明顯降低腦復(fù)蘇后腦組織中Fas、P53蛋白的表達(dá)水平和神經(jīng)細(xì)胞凋亡數(shù)[17]。在以c-Jun和c-Fos因子為靶點(diǎn)的研究中，竹葉參皂苷、遠(yuǎn)志總苷和黃芪多糖都證明了其下調(diào)c-Jun、c-Fos和凋亡細(xì)胞數(shù)的有效性[18-20]。歸延膠囊(當(dāng)歸、莪術(shù)和延胡索)能調(diào)控Bcl-2/Bax、Fas/FasL和Caspase-3的表達(dá)實(shí)現(xiàn)抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡[21]。星蔞承氣湯和補(bǔ)陽還五湯亦能下調(diào)腦缺血損傷后Fas/FasL及Caspase-3的表達(dá)，且在缺血后1 d的作用最顯著[22]。葛根素和黃芩苷能減少核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)活化及神經(jīng)細(xì)胞凋亡數(shù)起到腦保護(hù)作用[23-24]。

2.3以抗氧自由基、炎癥因子損傷為靶點(diǎn)的抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡中藥CNS在急性缺氧缺血情況下，可產(chǎn)生大量的自由基及細(xì)胞因子。它們可直接損傷神經(jīng)元，同時能啟動神經(jīng)細(xì)胞凋亡程序[25]。血管性癡呆大鼠在應(yīng)用人參總皂苷聯(lián)合淫羊藿苷后，相比于模型組，腦組織中超氧化物歧化酶(SOD)活性提高、 丙二醛(MDA)含量降低，海馬 CA1 區(qū)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡數(shù)減少[26]。地黃寡糖、醒智散同樣能提高血管性癡呆大鼠SOD活力、減少M(fèi)DA含量及神經(jīng)細(xì)胞的凋亡數(shù)[27-28]。對腦出血的研究中，燈盞花素注射液可有效減少出血灶周圍腫瘤壞死因子-α(TNF-α) 和白細(xì)胞介素-8(IL-8)的表達(dá)，減低神經(jīng)細(xì)胞凋亡率[29]。牛膝應(yīng)用到重型顱腦損傷早期時，可提高IL-2含量，但不能減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡數(shù)。原因可能為牛膝增強(qiáng)了機(jī)體的免疫功能，加重了組織間細(xì)胞的免疫反應(yīng)，從而介導(dǎo)細(xì)胞凋亡[30]。脊神經(jīng)根炎大鼠在硬膜外腔注射脈絡(luò)寧注射液后，IL-8 含量明顯降低，脊髓神經(jīng)細(xì)胞的凋亡數(shù)減少[31]，再次證明了脈絡(luò)寧注射液能夠減少炎癥因子誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡。

2.4以相關(guān)蛋白激酶為靶點(diǎn)的抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡中藥胞漿內(nèi)的激酶大多是絲氨酸/蘇氨酸激酶，主要包括P38MAPK、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶 (ERK)和Ras 3種。安朝旺等[32]探討參芎化瘀膠囊對海馬細(xì)胞凋亡的研究中，證實(shí)了P38MAPK在神經(jīng)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)P38MAPK 不僅能活化Caspases和Bax，而且能激活 c-Jun 和c-Fos參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路，也能通過 Elk-1，ATF-2 等轉(zhuǎn)錄因子參與死亡受體通路[33]。給予缺血再灌注模型注射丹參酮ⅡA磺酸鈉后，腦組織中Ras、MEK以及ERK的表達(dá)均下調(diào)，且細(xì)胞凋亡數(shù)減少[34]。王婷婷等[35]研究發(fā)現(xiàn)，胡黃連苷Ⅱ干預(yù)后，神經(jīng)細(xì)胞的凋亡數(shù)與p-ERK1/2的表達(dá)水平明顯降低。葛根素在抑制AKT表達(dá)方面也有明顯抑制作用[36]。養(yǎng)陰通絡(luò)方為治療肝腎陰虛兼血瘀證缺血性中風(fēng)經(jīng)驗(yàn)方劑，由生地、山茱萸、葛根、川芎、川牛膝、水蛭、白芍、石菖蒲組成，可降低缺血性大鼠腦內(nèi)的糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)、Caspase-3的表達(dá)。GSK-3β通過磷酸化eIF2B而抑制蛋白合成，并激活凋亡相關(guān)蛋白激酶Caspases家族，引起下游的一系列酶聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[37]。

2.5其他楊云芳等[38]對腦出血模型應(yīng)用蛭龍活血通瘀膠囊，結(jié)果證實(shí)缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)與細(xì)胞凋亡關(guān)系密切，且能減少蛋白酶激活受體-1(PAR-1)表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，人參皂苷也能降低缺氧缺血性腦損傷仔鼠腦組織中HIF-1α的表達(dá)[39]。另有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷A和清熱化瘀方能通過提高腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF)蛋白及基因的表達(dá)，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡[40-41]。

3小結(jié)

基于辨證論治及整體觀念的理論基礎(chǔ)，中醫(yī)藥治療CNS損傷的療效顯著，越來越多醫(yī)務(wù)人員認(rèn)可其走進(jìn)疾病的早期階段。近年來，中藥劑型不斷增多，得益于其有效成分和作用機(jī)制的逐漸明朗。通過對116篇文獻(xiàn)的總結(jié)與歸納，仍發(fā)現(xiàn)存在一些問題值得思考：①研究靶點(diǎn)主要集中在Bcl-2、Bax及Caspase-3因子上，而對死亡受體通路及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路的探討相對較少。②神經(jīng)細(xì)胞凋亡機(jī)制復(fù)雜，而中藥復(fù)方及單體成分對相關(guān)因子的探討范圍稍顯狹窄及單一。③中藥復(fù)方成分復(fù)雜，多種藥物之間的相互作用尚不能明確。④西醫(yī)造模方法及中藥應(yīng)用少有體現(xiàn)中醫(yī)藥辨證論治特色。⑤實(shí)驗(yàn)方法多為在體研究，體外實(shí)驗(yàn)相對較少。因此，不斷探索建立有中醫(yī)特色的實(shí)驗(yàn)動物模型，采用體內(nèi)和體外相結(jié)合的實(shí)驗(yàn)方法，從多種啟動因子、多種通路和多樣因子為切入點(diǎn)，探索單體有效成分及復(fù)方的抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的機(jī)制，從而為中藥新藥的研發(fā)和應(yīng)用提供堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。相信通過廣大中醫(yī)藥研究者的不斷努力和實(shí)驗(yàn)技術(shù)的不斷發(fā)展，中藥單體成分及復(fù)方的抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用會得到國內(nèi)外學(xué)者的認(rèn)同。

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[收稿日期]2015-09-15

[中圖分類號]R97

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)11-1241-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.11.035

[基金項(xiàng)目]國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81473727)；河南中醫(yī)學(xué)院研究生創(chuàng)新基金項(xiàng)目(00104091)

[通信作者]陳恬恬，E-mail：ctt0704@126.com