胎兒宮內(nèi)生長受限的研究進(jìn)展

劉文靜　廖亮榮

摘要：近年來越來越多的證據(jù)證明低出生體重兒與代謝性疾病密切相關(guān)。目前大多數(shù)研究僅限于動物模型階段，其發(fā)病機(jī)制是胎兒宮內(nèi)營養(yǎng)受限導(dǎo)致機(jī)體適應(yīng)性改變、影響基因易感性及出生后外界環(huán)境共同作用的結(jié)果。人類的研究需要大量的隨訪資料和實驗室數(shù)據(jù)來預(yù)防和干擾成年期疾病的發(fā)生。

關(guān)鍵詞：宮內(nèi)生長受限；基因；營養(yǎng)不良

中圖分類號：R714.7 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1008-2409（2016）05-0125-04

Baker最早提出節(jié)儉基因?qū)W說，即子宮內(nèi)營養(yǎng)受限、低出生體重與代謝性疾?。ǔ扇诵难芗膊〉娘L(fēng)險、葡萄糖耐量異常、2型糖尿病和肥胖）都有著很強(qiáng)的相關(guān)性。近年研究表明，子宮內(nèi)環(huán)境受限對成人健康產(chǎn)生有害影響，并影響許多器官和組織，包括骨骼肌、心臟、胰腺、肝臟、血液和大腦，IUGR動物模型提供了廣泛的支持人類流行病學(xué)研究的證據(jù)。節(jié)儉表型編程是胎兒在子宮內(nèi)形成，其賦予后代增加容量來存儲燃料而不是消耗能量。這種明顯的適應(yīng)性反應(yīng)涉及胎兒代謝改變，完全可以節(jié)省能量消耗，允許增長關(guān)鍵的器官，如大腦，以犧牲其他組織如肌肉。因此，當(dāng)提供給胎兒的營養(yǎng)有限，胎兒通過生理變化適應(yīng)這個環(huán)境，增強(qiáng)其在這些條件下生存的能力。但是，如果胎兒出生在一個營養(yǎng)物質(zhì)豐富的環(huán)境中，未來環(huán)境和實際環(huán)境之間的差異，孩子出生可能會有增加疾病風(fēng)險。

1母體因素引起的代謝變化

1.1三大營養(yǎng)物質(zhì)

母代妊娠期營養(yǎng)不足會使得子代miRNA表達(dá)改變，成年后發(fā)生胰島素抵抗的概率提高。妊娠期中、重度營養(yǎng)匱缺都可導(dǎo)致后代低出生體重、食欲過盛、繼發(fā)性代謝綜合征（高血壓、高胰島素血癥、肥胖、神經(jīng)內(nèi)分泌基因表達(dá)變異及高瘦素血癥），母體妊娠影響可以傳代，并提高后代成年后慢性疾病風(fēng)險。

1.2微量元素及其他

大鼠妊娠期飼喂缺鐵飼料，后代出生后飼喂高脂飲食，可引起內(nèi)臟脂肪堆積、動脈壓升高。Kumar等發(fā)現(xiàn)，大鼠妊娠期缺乏維生素B₁₂和泛酸可引起后代脂肪升高、脂代謝異常，原因是皮質(zhì)類固醇應(yīng)激或脂肪細(xì)胞功能發(fā)生了變異。人類妊娠18周缺乏維生素B₁₂，后代6歲時脂肪含量偏高，有胰島素抵抗癥狀，妊娠期低蛋白可引起后代腎臟腎單位數(shù)目下降，β細(xì)胞數(shù)減少，肝小葉增大、數(shù)量減少，肌肉含量下降，內(nèi)臟脂肪中較大脂肪細(xì)胞比例升高，引起高血壓、高血脂、肥胖和葡萄糖耐受性不良。

2胚胎的遺傳代謝改變

2.1營養(yǎng)物質(zhì)的代謝途徑

最近，在子宮內(nèi)營養(yǎng)不良小鼠在成年線粒體質(zhì)子泵呼吸、脂肪酸氧化能力和最大氧化磷酸化產(chǎn)能減少。這些發(fā)現(xiàn)符合在成人心臟組織呼吸減少，肥胖和2型糖尿病和心臟的減少能量轉(zhuǎn)換均與心力衰竭有關(guān)。母體營養(yǎng)不足改變子代心臟的線粒體代謝，它可能增加后代患其他心血管和代謝疾病的風(fēng)險。

營養(yǎng)不良時，子宮內(nèi)皮質(zhì)醇應(yīng)激性升高，對胚胎產(chǎn)生影響，可能誘發(fā)代謝疾病。皮質(zhì)醇濃度與血壓和胰島素抵抗密切相關(guān)。根據(jù)臨床調(diào)查，IUGR新生兒血清皮質(zhì)醇、血壓均偏高；另一項研究顯示，出生體重較高的人成年后血清皮質(zhì)醇偏低，可能糖皮質(zhì)激素是生命早期程序化的重要介質(zhì)和靶點。子宮內(nèi)營養(yǎng)不良導(dǎo)致下丘腦食欲中樞程序重組排序，從而引發(fā)初生期乃至成年以后的代謝疾病。

胚胎對營養(yǎng)調(diào)控影響很敏感，很多營養(yǎng)物質(zhì)作為甲基供體為生命早期甲基化做貢獻(xiàn)。氧化應(yīng)激可以在營養(yǎng)不良的情況下導(dǎo)致多種代謝紊亂，尤其是孕期氧化應(yīng)激，它是后代成年代謝病的根本原因。妊娠期營養(yǎng)紊亂或者營養(yǎng)不均衡都會改變后代的生理節(jié)律，進(jìn)而引發(fā)肥胖、高血壓等代謝病。

2.2表觀遺傳的機(jī)制

表觀遺傳修飾是指DNA和染色質(zhì)的修改導(dǎo)致基因表達(dá)改變，而不改變DNA序列本身。這些修改包括DNA甲基化、基因組印記和染色質(zhì)修改，例如組蛋白翻譯后修飾。這些表觀遺傳修飾改變了轉(zhuǎn)錄因子特定的啟動子和/或改變?nèi)旧|(zhì)構(gòu)象，進(jìn)而調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。因此，基于此種母體環(huán)境因素的胎兒基因組的表觀遺傳修飾可能重置胎兒的代謝狀態(tài)，使產(chǎn)生的后代表型最適合未來環(huán)境并保持到成年，證據(jù)表明，生長發(fā)育的關(guān)鍵時期環(huán)境因素作用可以改變表觀基因組。

2.2.1基因組印記 人類的孕產(chǎn)婦營養(yǎng)不良與表觀遺傳變化的數(shù)據(jù)是有限的。在一項研究中，分析了一個暴露在寒冷饑餓冬天子宮里的荷蘭成年人的DNA基因組，與他們未曝光的同性兄弟姐妹相比，在饑荒期間存在宮內(nèi)營養(yǎng)不良成年人，顯示有低甲基化胰島素樣生長因子ii基因，而母本印記基因是哺乳動物生長的關(guān)鍵因素。

2.2.2基因的甲基化 動物模型可以增加人類對IUGR的有害影響機(jī)制的理解。在另一項研究中，老鼠孕期蛋白質(zhì)缺乏導(dǎo)致斷奶的后代肝臟的皮質(zhì)激素受體（GR）和過氧物酶體proliferator-activated受體α（PPARct）基因的甲基化減少，這與更大的GRmRNA的表達(dá)和PPARct有關(guān)，兩者均參與葡萄糖和脂質(zhì)代謝。IUGR與改變GLUT4啟動子轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合有關(guān)，這是組蛋白沉默子修飾減少和GLUT4基因表達(dá)減少，故骨骼肌胰島素抵抗和葡萄糖攝取減少，IUGR大鼠體內(nèi)甲基化過氧物酶體proliferator-activatedreceptor-γcoactivator-1α（PGC-1α）增多。

2.2.3染色質(zhì)修改 線粒體在代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用，它負(fù)責(zé)基質(zhì)中產(chǎn)生能量，支持ATP合成，可以滿足一個細(xì)胞幾乎所有的能源要求。線粒體功能障礙與許多疾病，包括肥胖和2型糖尿病有關(guān)，因此，線粒體功能障礙可能是子宮內(nèi)營養(yǎng)與成年生活和疾病之間的聯(lián)系。IUGR影響骨骼肌線粒體生物起源和功能，與線粒體DNA含量減少和基因低表達(dá)水平降低有關(guān)。這些骨骼肌改變符合節(jié)儉基因的表型，這將是成人在優(yōu)越環(huán)境中患營養(yǎng)代謝性疾病的一種解釋。

綜上所述，產(chǎn)婦的飲食可以誘導(dǎo)肌肉的表觀遺傳變化與改變相關(guān)基因的表達(dá)。機(jī)體應(yīng)對環(huán)境和生理挑戰(zhàn)有非凡的適應(yīng)能力，例如改變其大小、組成和攜氧能力，進(jìn)而誘導(dǎo)其基因表達(dá)、生化和代謝的變化，因此，骨骼肌通過修改功能特征適應(yīng)代謝需要。長期營養(yǎng)不良對胎兒產(chǎn)生的影響還不完全明確，有些隔代遺傳，也就是說宮內(nèi)營養(yǎng)不良導(dǎo)致表型基因的改變可遺傳。