劉晶 黃照權(quán)
摘要:Aurora激酶是一組負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞有絲分裂的絲氨酸/蘇氨酸激酶,近年來,隨著對Aurora激酶相關(guān)研究的不斷深入,人們逐漸認(rèn)識到Aurora激酶在腫瘤形成中的重要作用。筆者就近幾年國內(nèi)外對Aurora激酶的生物學(xué)功能及與腫瘤的關(guān)系研究進(jìn)行綜述。
關(guān)鍵詞:Aurora激酶;Aurora A、B、C;有絲分裂;腫瘤
中圖分類號:R730.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A 文章編號:1008-2409(2016)05-0118-04
有絲分裂激酶主要分為酪氨酸蛋白激酶和絲氨酸/蘇氨酸激酶,它可通過將其下游底物特定位點磷酸化完成細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo),從而完成細(xì)胞周期。近年來,發(fā)現(xiàn)了一種新的絲氨酸/蘇氨酸激酶—Aurora蛋白家族,它參與有絲分裂檢控點調(diào)節(jié)、中心體成熟分離、紡錘體組裝和維持、染色體分離以及胞質(zhì)分裂等,在細(xì)胞周期中起著關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)其與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展都有著極其重要的關(guān)系,且與染色體的不穩(wěn)定性、癌的轉(zhuǎn)變、腫瘤增殖有關(guān),因此,Aurora激酶成為抗癌藥物發(fā)展中至關(guān)重要的靶點。
1 Aurora激酶的生物學(xué)功能
Aurora激酶最初由大衛(wèi)·格洛弗(David Glover)于1995年在果蠅體內(nèi)發(fā)現(xiàn),由Bischoff和Zhou于1998年在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn),迄今為止,已在哺乳動物基因組中發(fā)現(xiàn)3個家族成員:Aurora A、Aurora B、Aurora C,三者均為核蛋白,在細(xì)胞中定位不同,功能各異。
該家族成員在結(jié)構(gòu)和功能上具有進(jìn)化保守性,Aurora A、Aurora B、Aurora C的氨基酸序列長度分別為403、344、309,在二級結(jié)構(gòu)上分為保守的N端調(diào)控區(qū)和C端催化區(qū),三成員在調(diào)控區(qū)長短不一,無序列相似性,但在催化區(qū)序列長度相似,且高度同源,Aurora A與Aurora B相似度達(dá)57%,Aurora B與Aurora c相似度達(dá)75%,Aurora A與Aurora C相似度達(dá)60%,此高度保守性對底物和抑制劑特異性很重要。Aurora A包含催化活性區(qū)域(catalytic kinase domains)、活化的T-loop(activation loops)、D-box及DAD(D-box激活域),D-box和DAD在分裂末期降解,Aurora B和AuroraC不含有DAD,且D-box不被降解。詳見圖1。
1.1 Aurora A
Aurora A是首個被發(fā)現(xiàn),也是最重要的成員,編碼基因位于染色體20q13.2。Aurora-A在分裂前期主要定位于中心體周圍,中期在紡錘體極附近的微管上,后期和末期位于極性微管上,在中心體成熟、紡錘體組裝以及有絲分裂中起重要作用,在正常情況下,Aurora A在有絲分裂過程中的表達(dá)和分配是被嚴(yán)格調(diào)控的。Aurora A的表達(dá)在S后期開始上升,在G2/M達(dá)到峰值,進(jìn)入G1期后開始下降。通過對Hela細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn),如果對其注射Aurora A抗體或者是干擾Aurora A的生物學(xué)作用,中心體分離受抑制、紡錘體單級化,G2-M期阻滯并誘發(fā)細(xì)胞凋亡。Aurora A還參與了DNA復(fù)制,Aurora A通過將geminin磷酸化,防止泛素化將其水解,使其穩(wěn)定,確保前復(fù)制復(fù)合體形成及DNA的復(fù)制。
1.2 Aurora B
Aurora B編碼基因位于染色體17p13.1,其催化區(qū)與Aurora A相似度達(dá)71%,但兩者定位不同,功能各異。Aurora B在細(xì)胞分裂前中期位于著絲粒上,一旦進(jìn)入后期,后期定位于赤道面紡錘體中央部,終期定位于分裂溝及中央體上,主要功能有磷酸化組蛋白H3、凝聚分裂前期染色質(zhì)、排列和分離染色體、調(diào)控有絲分裂檢控點、調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)分裂。同時,Aurora B與survivin、Borealin和INCENP組成四聚體,稱之為染色體乘客復(fù)合物(chromosomal passenger complex,CPC),共同調(diào)節(jié)染色體分離和細(xì)胞質(zhì)分裂。
1.3 Aurora-C
Aurora C編碼基因位于染色體19q13,Aurora C同Aurora B催化區(qū)相似度達(dá)83%,兩者定位相同,功能相近。有絲分裂中,與Aurora B一樣,Aurora C前期定位于染色體,中期定位于著絲粒,后期轉(zhuǎn)移至中央紡錘體中間區(qū),胞質(zhì)分裂期定位于中心體,兩者共同調(diào)節(jié)染色體的分離和胞質(zhì)分裂。目前對Aurora C研究較少,很多功能還有待進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)。
2 Aurora激酶在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用
Aurora激酶是一組負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞有絲分裂的絲氨酸/蘇氨酸激酶,一旦Aurora激酶表達(dá)異常,有絲分裂信號通路發(fā)生錯誤,細(xì)胞增殖失控,細(xì)胞內(nèi)染色體數(shù)目異常(產(chǎn)生非整倍體)或排列順序發(fā)生變化,就會導(dǎo)致細(xì)胞死亡甚至促使正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化,現(xiàn)已在多種實體瘤和血液腫瘤中發(fā)現(xiàn)Aurora激酶過表達(dá),且與預(yù)后不良有關(guān)。
2.1 Aurora A
Aurora A的編碼基因定位在20q13.2,該區(qū)段染色體具有易位、缺失或擴(kuò)增活躍的特點,即具有天然不穩(wěn)定性。Aurora A與人類多種惡性腫瘤密切相關(guān),2007年Nishida等發(fā)現(xiàn),Aurora A的過表達(dá)與腸癌中染色體不穩(wěn)定相關(guān)。另有報道,在肝細(xì)胞癌和胃癌中,Aurora A的過表達(dá)預(yù)示著細(xì)胞染色體數(shù)目異常和預(yù)后不佳。此外,在乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、卵巢癌、胰腺癌等多種腫瘤中也存在高表達(dá)與癌的惡性度相關(guān)。Aurora A過度表達(dá),細(xì)胞質(zhì)分裂異常,中心體擴(kuò)增,產(chǎn)生非整倍體或者基因組不穩(wěn)定,誘發(fā)腫瘤形成,該癌變主要通過中心體的擴(kuò)增及上皮內(nèi)瘤變實現(xiàn),它可通過“上皮細(xì)胞一間充質(zhì)轉(zhuǎn)化和干細(xì)胞重新編程”來調(diào)控MAPK通路,從而誘導(dǎo)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)。
2.2 Aurora B
Aurora B在多種惡性腫瘤,如結(jié)腸癌、肝癌、甲狀腺癌、頭頸癌、乳腺癌等均顯示高表達(dá),與腫瘤的分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等惡性度指標(biāo)相關(guān)。此外,Aurora B作為CPC中一員,與Survivin、Borealin和INCENP共同調(diào)節(jié)染色體分離和細(xì)胞質(zhì)分裂,以往的研究也證明了Aurora B在大腸癌及頭頸癌中高表達(dá),且Aurora B的表達(dá)與細(xì)胞增殖活性及腫瘤的惡性行為相關(guān),并且Aurora B和Survivin兩者共同高表達(dá)的病例惡性度更嚴(yán)重,表明CPC各成分之間相互聯(lián)系,共同促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。
2.3 Aurora C
Aurora C在HeLa、HepG2、MDA-MB-453和HUH7癌細(xì)胞株中顯示高表達(dá),也有研究顯示Aurora C在結(jié)腸癌、乳腺癌和前列腺癌組織中顯示高表達(dá),Aurora C可能在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起一定的作用,但其在腫瘤形成分子通路上的具體分子作用還不清楚,需進(jìn)一步研究。
綜上所述,Aurora激酶過表達(dá)與大量腫瘤密切相關(guān),Aurora激酶在腫瘤形成中參與多個重要過程,如RAS/RAF/MEK,ERK/MAP激酶通路、端粒酶活性調(diào)節(jié)、collagen Ⅰ誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移以及非依賴性生長,因此,Aurora激酶是腫瘤治療的優(yōu)質(zhì)靶點。此外,由于Aurora A/B只有在有絲分裂中才被表達(dá)和激活,它們對非增殖細(xì)胞無效,所以與其他非特異性細(xì)胞毒藥物相比,靶向Aurora A/B抑制劑具有“不良反應(yīng)輕微、耐受性良好”的優(yōu)勢,這也是人們看好其作為潛在腫瘤治療靶點的一個重要原因。
Aurora激酶家族在細(xì)胞周期中起著重要作用,它的異常表達(dá)是腫瘤形成的關(guān)鍵因素,研究者將其視為抗腫瘤藥物的優(yōu)質(zhì)靶點,研制出高效低毒的靶向藥物。隨著對Aurora激酶家族研究的深入,可預(yù)見Aurora抑制劑在未來的腫瘤領(lǐng)域前景廣闊,所以從Aurora激酶著手研制抗腫瘤藥物尋找腫瘤治療的新靶點,是一個值得探索的領(lǐng)域。