咪唑-1-乙酸的合成工藝改進(jìn)

宗智慧，張恩立，袁 明，陶兆林

蚌埠醫(yī)學(xué)院公共課程部，安徽蚌埠，233030

咪唑-1-乙酸的合成工藝改進(jìn)

宗智慧，張恩立，袁 明，陶兆林*

蚌埠醫(yī)學(xué)院公共課程部，安徽蚌埠，233030

以咪唑和溴乙酸乙酯為原料、KOH為縛酸劑、丙酮為溶劑合成了咪唑-1-乙酸乙酯，再經(jīng)水解制得了咪唑-1-乙酸，并經(jīng)1HNMR和13CNMR對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。考察了原料投料比、KOH用量、反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間等因素對(duì)反應(yīng)的影響，并用正交實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了條件優(yōu)化，優(yōu)化條件為“原料投料比，1∶1.2；KOH用量，1.5當(dāng)量；反應(yīng)溫度，40℃；反應(yīng)時(shí)間，4 h；水解試劑，15 mL水-乙醇(2∶1)，水解溫度，5℃；重結(jié)晶溶劑，水-丙酮(1∶10)，咪唑-1-乙酸含量大于99.5%”?？偸章蔬_(dá)80%以上。

咪唑-1-乙酸；合成；工藝研究

咪唑-1-乙酸是合成唑來(lái)膦酸的重要中間體，唑來(lái)膦酸是瑞士諾華公司研發(fā)的新型二膦酸鹽類藥物，主要用于治療惡性腫瘤轉(zhuǎn)移引起的骨痛、高鈣血癥和骨質(zhì)疏松等，具有藥量小、體外作用強(qiáng)、療效好、耐受性好等優(yōu)點(diǎn)[1-3]。自上市以來(lái)，其所占的市場(chǎng)份額逐年提高，是目前臨床應(yīng)用最廣泛也是藥理活性最強(qiáng)的二磷酸鹽類藥物之一。咪唑-1-乙酸的合成方法已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道，但文獻(xiàn)報(bào)道的方法普遍存在收率低，操作繁瑣，需要使用相轉(zhuǎn)移催化劑，溶劑為有毒、有腐蝕性或管制試劑等問(wèn)題，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)[4-8]。

本文以咪唑和溴乙酸乙酯為原料，丙酮為溶劑，KOH為縛酸劑，經(jīng)過(guò)反應(yīng)制得咪唑-1-乙酸乙酯。酯粗品不經(jīng)純化直接進(jìn)行水解反應(yīng)得到咪唑-1-乙酸粗品，粗品經(jīng)重結(jié)晶得咪唑-1-乙酸純品，總收率達(dá)80%以上，純度大于99.5%。反應(yīng)操作簡(jiǎn)便、成本低、收率高，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。反應(yīng)式如圖1。

圖1 咪唑-1-乙酸的合成路線

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

核磁共振波譜儀(德國(guó)Bruker ARX-500M)；高效液相色譜儀(美國(guó) waters 1525型)；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(德國(guó)RV10Basic plus)；集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(DF-101S，河南兄弟儀器設(shè)備有限公司)；電子精密天平(FA1004,天津天馬衡基儀器有限公司)。

咪唑(AR, Aladdin chemistry Co.Ltd),溴乙酸乙酯(AR,常州夏青化工有限公司),氫氧化鉀(AR,汕頭市西隴化工廠有限公司),無(wú)水硫酸鈉(AR,西隴化工股份有限公司),三氯化磷(AR,天津光復(fù)精細(xì)化工研究所),鹽酸(AR,北京化工廠),正己烷(AR,上海晶純?cè)噭┯邢薰?, 丙酮(AR, 北京化工廠)。

1.2 化合物的合成與精制1.2.1 咪唑-1-乙酸乙酯的制備

將1.36 g干燥的咪唑加入50 mL圓底燒瓶，加入15 mL丙酮，攪拌待固體完全溶解后加入1.13 g氫氧化鉀，加完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)2 h，滴入2.66 mL溴乙酸乙酯，滴完后升溫至40℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)4 h，稍冷卻后抽濾，濾液用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮至無(wú)溶劑殘留，制得得咪唑-1-乙酸乙酯粗品，粗品不經(jīng)純化直接投入下一步反應(yīng)。

1.2.2 咪唑-1-乙酸的制備

將5 mL乙醇加入1.2.1所制得的咪唑-1-乙酸乙酯粗品中攪拌使酯溶解，加入10 mL水，75℃攪拌反應(yīng)至TLC監(jiān)測(cè)顯示水解完全，將反應(yīng)液減壓濃縮后加入5 mL丙酮，攪拌、靜置、抽濾，濾餅真空干燥8 h后制得咪唑-1-乙酸粗品2.20 g,前兩步反應(yīng)粗品總收率87.23%。

1.2.3 咪唑-1-乙酸的精制

咪唑-1-乙酸粗品2.20 g于80℃加水至恰好完全溶解，攪拌冷卻至室溫,邊攪拌邊滴入所加水量10倍量的丙酮，靜置后抽濾，濾餅干燥后得咪唑-1-乙酸純品2.03 g，收率92.27%。HPLC測(cè)定其純度為99.98%；1H-NMR(D2O)δ：4.70(2H，s,1'-CH2)，7.29(1H，s,4-CH)，7.30(1H，s,5-CH)，8.54(1H，s,2-CH)；13C-NMR(D2O)δ：51.74(1'-C)，119.28(2'-C)，122.92(4-C)，135.35(5-C)，172.42(2-C)。與文獻(xiàn)報(bào)道一致[9-10]。

2 結(jié)果與討論

2.1 原料投料比對(duì)咪唑-1-乙酸收率的影響

原料的投料比是影響反應(yīng)情況的重要因素，固定其他條件不變，對(duì)投料比對(duì)反應(yīng)的影響進(jìn)行了考察，考察結(jié)果見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn)，當(dāng)溴乙酸乙酯的投料量小于1.2當(dāng)量時(shí)，反應(yīng)收率隨溴乙酸乙酯投料量的增加而提高，當(dāng)溴乙酸乙酯投料超過(guò)1.2當(dāng)量后，其投料量對(duì)反應(yīng)收率影響不大，所以選擇1.2當(dāng)量作為最佳反應(yīng)條件。

表1 原料投料比對(duì)反應(yīng)的影響

2.2 KOH用量對(duì)咪唑-1-乙酸收率的影響

固定其他條件不變，進(jìn)一步對(duì)KOH的用量進(jìn)行了篩選，篩選結(jié)果見(jiàn)表2。由表2可見(jiàn),當(dāng)KOH的用量小于1.5當(dāng)量時(shí)，反應(yīng)收率隨KOH用量的增加而提高，超過(guò)1.5當(dāng)量后其對(duì)反應(yīng)收率的影響不大，當(dāng)KOH用量達(dá)到2.5當(dāng)量后反應(yīng)收率反而有所下降，這可能是由于過(guò)多的KOH吸附了一部分產(chǎn)品。故KOH的最佳用量為1.5當(dāng)量。

表2 堿用量對(duì)反應(yīng)的影響

2.3 反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)咪唑-1-乙酸收率的影響

固定其他條件不變，對(duì)加乙酸乙酯后的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行了考察，結(jié)果見(jiàn)表3。表3顯示反應(yīng)溫度為40℃時(shí)反應(yīng)結(jié)果最好，溫度繼續(xù)升高可能造成副產(chǎn)物增多而導(dǎo)致產(chǎn)率下降；反應(yīng)開(kāi)始4h后反應(yīng)基本完成。

表3 反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響

2.4 水解試劑、試劑用量及反應(yīng)溫度對(duì)咪唑-1-乙酸收率的影響

咪唑乙酸乙酯難溶于水，故考慮在水解時(shí)加入適量機(jī)溶劑以促進(jìn)其溶解，乙醇為廉價(jià)低毒的常用試劑，故選用乙醇來(lái)促進(jìn)咪唑乙酸乙酯與水的互溶。本文對(duì)溶劑比例、溶劑用量及水解溫度進(jìn)行了考察，結(jié)果見(jiàn)表4。由表4可知，當(dāng)水與乙醇比例為2∶1、溶劑總量為15 mL時(shí)，反應(yīng)情況最好；水解溫度為75℃時(shí)，反應(yīng)收率最高。這可能是由于溫度太低時(shí)反應(yīng)難以進(jìn)行完全，而溫度太高會(huì)導(dǎo)致副反應(yīng)增多而使收率降低。

表4 水解試劑、試劑用量及反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響

2.5 重結(jié)晶條件對(duì)咪唑-1-乙酸收率的影響

用不同溶劑對(duì)咪唑-1-乙酸粗品進(jìn)行重結(jié)晶，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表5。由表5可知，以丙酮作為不良溶劑，水與丙酮比例為1∶10時(shí)所得咪唑乙酸的收率和純度都比較理想。

表5 重結(jié)晶條件的篩選

3 結(jié) 論

在大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上對(duì)咪唑-1-乙酸的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)，產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過(guò)1H-NMR和13C-NMR進(jìn)行了表征?？疾炝送读媳?、KOH的用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等對(duì)產(chǎn)品收率的影響,用正交實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了條件優(yōu)化，優(yōu)化條件為“原料投料比，1∶1.2；KOH用量，1.5當(dāng)量；反應(yīng)溫度，40℃；反應(yīng)時(shí)間，4h；水解試劑，15 mL水-乙醇(2∶1)；水解溫度，75℃；重結(jié)晶溶劑，水-丙酮(1∶10)，咪唑-1-乙酸含量大于99.5%”?？偸章蔬_(dá)80%以上，明顯高于相關(guān)文獻(xiàn)[4-10]。該法操作簡(jiǎn)便、工藝綠色、收率高，有一定實(shí)用價(jià)值，產(chǎn)物可直接用于合成唑來(lái)膦酸。

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(責(zé)任編輯：汪材印)

10.3969/j.issn.1673-2006.2016.08.033

2016-03-12

安徽省高等教育振興計(jì)劃項(xiàng)目“制藥工程”(2014zytz014); 蚌埠醫(yī)學(xué)院自然科學(xué)基金項(xiàng)目“3.1類新藥雙丙戊酸鈉原料藥的合成工藝研究”(BYKY1435)

宗智慧(1985-)，女，河北承德人，碩士，助教，主要研究方向：藥物合成工藝。

R914.5

A

1673-2006(2016)08-0122-03

*通訊作者：陶兆林(1964-)，安徽合肥人，碩士，副教授，主要研究方向：藥物合成、雜化化學(xué)。