結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療研究進(jìn)展

唐學(xué)琴綜述，黃江菊審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻喉科，重慶400016）

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療研究進(jìn)展

唐學(xué)琴綜述，黃江菊審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻喉科，重慶400016）

淋巴瘤，結(jié)外NK-T細(xì)胞；放射療法；抗腫瘤聯(lián)合化療方案；造血干細(xì)胞移植；綜述

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤（ENKTCL）是一種罕見(jiàn)的結(jié)外非霍奇金淋巴瘤（NHL），占NHL的5%～15%，由于其多原發(fā)于鼻腔，80%的ENKTCL為鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤［1］，因此ENKTCL又稱鼻NK/T細(xì)胞淋巴瘤（NNKTL）［2］。該病在亞洲的發(fā)病率較高，墨西哥和南美國(guó)家也較多見(jiàn)，歐洲和北美國(guó)家相對(duì)少見(jiàn)［3-4］。其好發(fā)于中年男性，中位年齡為45歲，男女發(fā)病比例為2.7∶1［3］。其發(fā)生可能與EB病毒有關(guān)［3］。ENKTCL的病理表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞侵襲性生長(zhǎng)，導(dǎo)致組織灶性壞死［2，5］。該病早期主要表現(xiàn)為黏膜潰瘍，表面附有膿痂或血痂，可伴惡臭。由于其高度的侵襲性及對(duì)化療易耐受的特點(diǎn)，故預(yù)后差。早期單獨(dú)放療效果很好，晚期或復(fù)發(fā)病例預(yù)后差［6］?，F(xiàn)就近幾年來(lái)與ENKTCL的治療進(jìn)展予以綜述。

1　放　療

大量研究報(bào)道表明，ENKTCL對(duì)放療極為敏感，效果較佳。ENKTCL目前多采用AnnArbor分期。Ⅰ、Ⅱ期的患者規(guī)范放療后，其完全緩解（CR）率可達(dá)到70%［7］。有研究顯示，ENKTCL早期患者接受單純化療和放、化療綜合治療的，其5年生存率（OS）和無(wú)進(jìn)展生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［5］。Ma等［8］研究顯示，對(duì)于Ⅰ期的ENKTCL患者，單獨(dú)放療與放化療聯(lián)合治療其差別并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Yang等［9］研究發(fā)現(xiàn)，ENKTCL早期患者，接受單獨(dú)放療或放、化療聯(lián)合治療的預(yù)后明顯好于單獨(dú)化療的患者。有研究顯示，放療能夠明顯改善ENKTCL患者的預(yù)后［5］。據(jù)研究報(bào)道，ENKTCL早期患者，首程放療后其CR率高達(dá)66%～100%。而首程治療為化療者，其CR率則低于30%［7］。研究顯示，放療劑量大于52 Gy可顯著提高患者的CR率，但隨著放療劑量的增大，不良反應(yīng)也隨之增加。而劑量小于45 Gy時(shí)，腫瘤易復(fù)發(fā)。目前普遍認(rèn)為放療的最佳劑量為50 Gy，一般要求放療范圍至少大于腫瘤邊緣1 cm［5，7］。放療前CT或MRI應(yīng)常規(guī)作為評(píng)估腫瘤范圍的項(xiàng)目。患者對(duì)放療的耐受性一般較好，不良反應(yīng)包括局部皮膚炎癥、黏膜炎、一過(guò)性的味覺(jué)喪失［10］。

2　化　療

ENKTCL患者對(duì)放療敏感，但其易復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移［7，11］，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，其復(fù)發(fā)率高達(dá)18.9%～47.0%［7］，晚期或復(fù)發(fā)的患者預(yù)后不佳，5年OS僅為7%～31%，故需加以化療鞏固治療［7］。對(duì)于化療藥物的選擇，目前普遍認(rèn)為含左旋門冬酰胺酶（L-ASP）的方案效果較好，含蒽環(huán)類的方案易產(chǎn)生耐藥性，效果差［12］。ENKTCL患者對(duì)蒽環(huán)類藥產(chǎn)生耐藥的原因可能與p53基因突變、多藥耐藥基因的表達(dá)、腫瘤NF-κB的過(guò)度表達(dá)及因血管、組織損害導(dǎo)致的藥物難以進(jìn)入腫瘤細(xì)胞有關(guān)［6，10，12-13］。既往多使用蒽環(huán)類CHOP（環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松）方案作為淋巴瘤的一線化療，但有研究表明，其療效并不滿意［12］。日本有學(xué)者提出IMEP（異環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、依托泊苷及潑尼松）方案治療ENKTCL，ENKTCL早期患者其CR率可達(dá)79%，但其復(fù)發(fā)率高達(dá)64%，以局部復(fù)發(fā)為主［10］。多數(shù)研究顯示，含L-ASP的化療方案對(duì)ENKTCL患者療效較好，Michot等［14］研究表明，單獨(dú)放療的ENKTCL患者，其5年OS為30%～40%；放療聯(lián)合CHOP方案化療的患者，其OS為50%；而放療聯(lián)合含L-ASP化療的患者，其OS高達(dá)70%～80%；Yong等［10］的回顧性研究顯示，包含L-ASP的化療方案治療ENKTCL患者，其5年OS高達(dá)67%，日本學(xué)者采用含L-ASP的SMILE（激素、甲氨蝶呤和葉酸、異環(huán)磷酰胺、L-ASP、依托泊苷）方案治療難治及復(fù)發(fā)的ENKTCL患者，其總反應(yīng)率為67%，CR率為50%。由此可見(jiàn)，L-ASP可明顯提高患者的預(yù)后。Chaudhary等［15］發(fā)現(xiàn)，含L-ASP的SMILE方案與傳統(tǒng)的CHOP化療方案相比，患者的生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。L-ASP抗腫瘤的機(jī)制是L-ASP可以水解血清中的天門冬酰胺，從而導(dǎo)致門冬酰胺合成酶缺乏，而腫瘤細(xì)胞缺少門冬酰胺合成酶即不能合成某些必要的氨基酸，從而使腫瘤細(xì)胞的DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成受到抑制，從而發(fā)揮抗腫瘤作用，因此ENKTCL患者對(duì)該藥物極為敏感［10-11，16］。但L-ASP的不良反應(yīng)較大，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有骨髓抑制、肝臟損害、黃疸和高血糖、淀粉酶升高等，導(dǎo)致大多數(shù)患者不得不終止治療［12，15］。聚乙二醇門冬酰胺酶（PEG-ASP）的療效與 LASP的療效相似，但其不良反應(yīng)低，特別是過(guò)敏反應(yīng)明顯減輕，安全性尚可，因此PEG-ASP方案是現(xiàn)階段療效較好的治療方案［12］。Michot等［14］研究顯示，采用ESHAP（依托泊苷、激素、高劑量的阿糖胞苷、鉑類）化療方案也可取得較好的療效。而與之相類似的DeVIC（地塞米松、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、卡鉑）化療方案是目前公認(rèn)的對(duì)于侵襲性淋巴瘤效果比較好的化療方案，Hatayama等［7］研究表明，DeVIC對(duì)于ENKTCL效果較好。有學(xué)者對(duì)ENKTCL的患者采用放療聯(lián)合DeVIC方案化療，也取得了較好的療效［10］。Takahara等［17］研究表明，采用MPVIC-P（異環(huán)磷酰胺、卡鉑、甲氨蝶呤、博來(lái)霉素、依托泊苷）方案治療ENKTCL，所有患者全部緩解，且無(wú)復(fù)發(fā)征象，說(shuō)明該種方案治療有效。Wang等［18］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于Ⅰ～Ⅱ期ENKTCL患者，采用DICE（異環(huán)磷酰胺、足葉乙苷、順鉑及地塞米松）化療方案結(jié)合放療可取得好的療效。

Li等［19］研究顯示，先放療后化療與先化療后放療治療的晚期及復(fù)發(fā)性ENKTCL患者，其預(yù)后統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)差異。得出放化療順利對(duì)患者的預(yù)后影響不大，但其未將實(shí)驗(yàn)組與同步放、化療的患者進(jìn)行比較，故其結(jié)論具有一定的局限性。Yamaguchi等［20］第一次采用同步放化療對(duì)ENKTCL采用50 Gy劑量放療及3個(gè)周期的DeVIC化療，并連續(xù)隨訪32個(gè)月，結(jié)果顯示，其2年OS為78%，2年無(wú)進(jìn)展生存率為67%。最近連續(xù)隨訪68個(gè)月后更新分析5年OS為73%，2年無(wú)進(jìn)展率為67%。此外，韓國(guó)腫瘤研究組Kim等［21］采用40 Gy劑量放療及3周期的VIPD（依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、順鉑、地塞米松）化療，也得到了相似結(jié)果。說(shuō)明同步放化療對(duì)ENKTCL患者可取得較好的療效。Cao等［4］研究報(bào)道，采用CHOP化療方案治療的ENKTCL患者中，采用同步放化療較單獨(dú)化療或序貫放化療效果好。Wang等［22］研究發(fā)現(xiàn)，放、化療治療的ENKTCL患者中，先放療組的CR率（73.7%）明顯高于先化療組的21.4%。

3　造血干細(xì)胞移植

由于ENKTCL具有侵襲性強(qiáng)、惡性程度高、常規(guī)治療療效不佳、發(fā)病時(shí)骨髓浸潤(rùn)少見(jiàn)等特點(diǎn)，自體造血干細(xì)胞移植一直受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，但目前仍處于探索階段。大多學(xué)者多在予外周血造血干細(xì)胞移植前予以患者大劑量化療，以殺滅腫瘤細(xì)胞，再動(dòng)員足夠數(shù)量的外周血干細(xì)胞，同時(shí)也避免了回輸?shù)哪[瘤細(xì)胞污染的干細(xì)胞的可能。外周血造血干細(xì)胞移植復(fù)合大劑量化療對(duì)于復(fù)發(fā)性和難治性病例，顯示出了良好的療效［11］。

3.1自體造血干細(xì)胞移植（AHSCT） 對(duì)于晚期及復(fù)發(fā)的ENKTCL患者，在放化療療效不佳的情況下，自體造血干細(xì)胞移植可視為患者的挽救性的治療。Lee等［23］的回顧性分析顯示，晚期或復(fù)發(fā)性ENKTCL患者，進(jìn)行AHSCT后患者的5年OS（87.3%）明顯高于未移植患者；Suzuki等［24］的研究也發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行AHSCT的ENKTCL患者，其CR及總OS顯著高于未行造血干細(xì)胞移植的患者，Kwong［25］也得出相似的結(jié)論。AHSCT目前已經(jīng)成為復(fù)發(fā)性或難治性ENKTCL的有效治療手段，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦具有高危指數(shù)大于2（＞2項(xiàng)高危因素）的ENKTCL患者在達(dá)到CR后可考慮AHSCT，但在早期ENKTCL中的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議［10］。

3.2異體造血干細(xì)胞移植與AHSCT治療相比，異體造血干細(xì)胞移植的優(yōu)勢(shì)在于移植物可能存在抗腫瘤效應(yīng)［11］。在NCCN指南中，推薦化療敏感復(fù)發(fā)或晚期患者常規(guī)化療后接受AHSCT治療，對(duì)于高選擇的患者，在合適的條件下，可嘗試異體造血干細(xì)胞移植［14］。Mori等［26］對(duì)1例骨髓受累的ENKTCL患者進(jìn)行異體造血干細(xì)胞移植后持續(xù)隨訪18個(gè)月患者仍處于CR狀態(tài)；Suzuki等［24］研究發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行異體造血干細(xì)胞移植后，32%的患者獲得長(zhǎng)期的無(wú)病生存，移植后的移植物抗宿主反應(yīng)并未影響遠(yuǎn)期OS；Li等［27］對(duì)2例復(fù)發(fā)或難治性ENKTCL患者進(jìn)行異體造血干細(xì)胞移植治療后，觀察其生存時(shí)間分別為5年和3年，療效尚可。Yokoyama等［28］對(duì)5例ENKTCL患者進(jìn)行異體造血干細(xì)胞移植治療，連續(xù)隨訪5年，均達(dá)到無(wú)病生存。理論上，異體造血干細(xì)胞移植對(duì)ENKTCL患者存在移植抗淋巴瘤效應(yīng)。少數(shù)病例報(bào)道也提示了異體造血干細(xì)胞移植較好的療效，但也有研究發(fā)現(xiàn)，患者進(jìn)行異體造血干細(xì)胞移植后，由于移植物抗宿主反應(yīng)引起患者死亡的比例高達(dá)25%，因此其臨床療效還有待進(jìn)一步研究［10］。

4　其他治療方法

由于ENKTCL是EB病毒相關(guān)的惡性腫瘤，故有國(guó)內(nèi)外學(xué)者將治療方向變?yōu)檠芯咳绾慰笶B病毒從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。主要的治療方式包括基因治療、免疫治療、蛋白酶體抑制劑如硼替佐米治療、干擾表觀遺傳學(xué)的調(diào)控、體外擴(kuò)增等技術(shù)，這些治療方案用于臨床并取得了一定的療效。另外，反義核酸、去甲基化、RNA干擾等治療已經(jīng)在進(jìn)行臨床前研究［27，29］。但目前這些治療方案還不成熟，還需要大量的前瞻性臨床研究。

除此之外，ENKTCL某些特定分子標(biāo)記的表達(dá)，可為分子靶向治療提供方向，為ENKTCL的治療提供新的選擇［30］。Kumai等［30］研究發(fā)現(xiàn)，CCL17和CCL22/CCR4是ENKTCL腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的分子標(biāo)記，針對(duì)其制訂相應(yīng)的抗體可以誘導(dǎo)殺死腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療的目的。

5　小　結(jié)

ENKTCL侵襲性強(qiáng)、惡性程度高，預(yù)后差。早期ENKTCL采用放療治療，而中晚期期的ENKTCL采用放、化療聯(lián)合治療，尤其是同步放、化療效果較好，其化療方案的選擇上目前暫未統(tǒng)一，但一直認(rèn)為傳統(tǒng)的CHOP方案效果差。對(duì)于復(fù)發(fā)或難治性ENKTCL，AHSCT能夠取得一定的療效，而異體造血干細(xì)胞移植由于移植物抗宿主反應(yīng)，其臨床療效還有待進(jìn)一步研究。而其他如基因治療、免疫治療、分子靶向治療還需進(jìn)一步臨床實(shí)踐來(lái)探索其療效。

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