成人感染后咳嗽的發(fā)病機制 臨床診斷與西醫(yī)治療進展

蔣春芳綜述，劉　純審校（中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖南長沙410013）

成人感染后咳嗽的發(fā)病機制 臨床診斷與西醫(yī)治療進展

蔣春芳綜述，劉純△審校（中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院呼吸內(nèi)科，湖南長沙410013）

感染/并發(fā)癥；咳嗽/治療；咳嗽/診斷；感冒；成年人；綜述

咳嗽是呼吸系統(tǒng)最常見的癥狀，許多患者在噴嚏、鼻塞、流涕、頭痛、發(fā)熱等普通感冒癥狀消失后，咳嗽仍持續(xù)且遷延不愈，一般表現(xiàn)為干咳或咳少許白色黏液痰，血象及胸部影像學(xué)無異常，臨床上稱之為感染后咳嗽（PIC）?，F(xiàn)普遍認為PIC主要由病毒、細菌如百日咳桿菌、肺炎支原體、肺炎衣原體等感染引起，病毒以鼻病毒、冠狀病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）、流行性感冒（流感）病毒、副流感病毒常見［1］。PIC病程一般3～8周，屬亞急性咳嗽范疇，比占達40%～50%［2］。PIC具有自限性，一般不會直接引起患者死亡，但頻繁持久的咳嗽常引起焦慮、失眠、困倦、聲音嘶啞等，嚴重影響患者的工作、生活，因此患者診治需求高。PIC發(fā)病機制目前尚未完全清楚，缺乏特異性臨床癥狀，無客觀檢查指標，也無針對性治療方法，主要為對癥治療?，F(xiàn)就近年來PIC的發(fā)病機制、臨床診斷及西醫(yī)治療現(xiàn)狀作一綜述。

1　PIC的發(fā)病機制

PIC是多因素綜合作用的結(jié)果，已有研究顯示，PIC與病原體感染后導(dǎo)致的氣道廣泛炎癥、上/下呼吸道黏膜損傷、短暫的氣道高反應(yīng)（AHR）及咳嗽敏感性增高有關(guān)。呼吸道感染是咳嗽最常見的原因，成人上呼吸道PIC發(fā)病率為11%～25%［3］，在基層醫(yī)療中將近40%［4］，尤其在感染肺炎支原體或百日咳桿菌后，其發(fā)生率高達25%～50%［3］。PIC的發(fā)病機制具體如下。

1.1氣道廣泛炎癥短暫的氣道炎癥是持續(xù)性咳嗽發(fā)展的核心［3］，這種炎癥可以發(fā)生在肺內(nèi)或肺外，當炎癥涉及下呼吸道時，黏液及相關(guān)炎癥因子分泌增多及排出受阻而引發(fā)咳嗽；而上氣道炎癥可通過直接刺激咳嗽感受器或分泌物經(jīng)鼻腔及鼻旁竇排入下咽部及喉部時引起咳嗽［5］。氣道黏液分泌、短暫的AHR及咳嗽受體的高敏狀態(tài)致使咳嗽閾值下降與PIC發(fā)病機制直接相關(guān)，而炎癥細胞的浸潤與PIC的發(fā)生并無直接聯(lián)系［6］。研究發(fā)現(xiàn)，在感染流感病毒的急性期，誘導(dǎo)痰與支氣管肺泡灌洗液中中性粒細胞、淋巴細胞及嗜酸性粒細胞比例均升高，病理檢查顯示為淋巴細胞性支氣管炎的特征［7］。但在咳嗽遷延期，氣道分泌物中淋巴細胞、中性粒細胞比例及IL-8等與健康人無差異［8］，而其誘導(dǎo)痰上清液、鼻灌洗液中多種神經(jīng)肽類物質(zhì)較健康人明顯增高，且表達范圍也有擴大［9］。因此可推測，炎癥因子可能并非是導(dǎo)致持續(xù)病理性咳嗽的主要原因，而神經(jīng)源性炎癥在PIC中占重要地位。研究顯示，未患有過敏性疾病的成人在感染鼻病毒后，其體內(nèi)檢測到5-脂氧合酶與5-脂氧合酶激活的蛋白表達水平均升高，二者均參與了白三烯的表達［10］；小鼠［11］和大鼠［12］在感染RSV后肺組織中白三烯的濃度也是升高的；患RSV支氣管炎［13］兒童氣道中白三烯的濃度同樣有升高。半胱氨酰白三烯通過激活肺樹突細胞［11］及增加炎性神經(jīng)肽效應(yīng)［12］而促進病毒誘導(dǎo)的氣道炎癥，呼吸道病毒也能通過提高γ-干擾素的產(chǎn)生使氣道對白三烯的敏感性增加，從而增加白三烯表達［14］。另外，強大的Th2樣細胞因子反應(yīng)與炎癥的嚴重程度有關(guān)，且會增加痰液清除病毒的時間［15］，百日咳PIC與Th2樣細胞因子IL-3的產(chǎn)生有關(guān)［16］，同樣IL-3也可上調(diào)白三烯受體的表達［17］，故以上推測白三烯受體拮抗劑可能對PIC有效。

1.2氣道黏膜損傷與AHR氣道黏膜覆蓋于氣管腔內(nèi)表面，是抵御病原體、化學(xué)刺激物等的重要屏障，上皮細胞的完整性是確保呼吸系統(tǒng)正常行使生理功能的基礎(chǔ)。對感染單純性流感病毒A的患者行支氣管活檢，發(fā)現(xiàn)上皮細胞的大量脫落及基底膜暴露［3］。損傷后的氣道上皮細胞分泌大量過氧自由基，通過廣泛的交換反應(yīng)引起附近組織出現(xiàn)蛋白變性、凋亡而誘發(fā)炎性反應(yīng)的產(chǎn)生［18］。用臭氧破壞動物氣道穩(wěn)態(tài)后，測定氣道阻力、IL-3等指標證實受損上皮存在AHR［19］。氣道黏膜損傷引發(fā)AHR機制如下［20］：（1）氣道屏障破壞后，血管通透性升高，炎癥介質(zhì)滲出增加；（2）氣道纖毛擺動能力降低，刺激物易于沉積，進一步加重氣道損傷；（3）氣道上皮受損后，P物質(zhì)（SP）、神經(jīng)內(nèi)肽酶、緩激肽等排出減少，大量聚集在氣道，刺激平滑肌增生；（4）同時氣道的正常收縮及舒張功能受損，咳嗽受體表達增加，使氣道處于高敏狀態(tài)。AHR持續(xù)時間與氣道上皮受病原體感染損傷后的修復(fù)時間相關(guān)，且不同種類的病毒感染導(dǎo)致的修復(fù)時間不同。流感病毒A感染的患者上皮修復(fù)時間需5周左右［21］，而單純病毒性上感引起的AHR恢復(fù)則需要7周［22］。

1.3氣道咳嗽敏感性咳嗽嚴重程度與黏膜下感受器的分布及敏感性相關(guān)，咳嗽感受器的高敏狀態(tài)是PIC發(fā)生的重要原因。呼吸道病原體引起上皮細胞損傷、脫落，使黏膜下感覺神經(jīng)末梢（以無髓鞘C纖維為主）的暴露，同時神經(jīng)末梢釋放相關(guān)神經(jīng)肽及遞質(zhì)，血管內(nèi)皮通透性升高，氣道黏膜充血腫脹，以上通過直接或間接地刺激咳嗽感受器，促動了咳嗽高敏性［23］。研究顯示，PIC患者誘導(dǎo)痰上清液中降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、SP、神經(jīng)肽類水平顯著升高［24］。SP主要由黏膜下C纖維末梢釋放，是神經(jīng)源性炎癥的重要介質(zhì)［25］。另有研究顯示，病毒感染也可通過引起神經(jīng)末梢放大釋放感覺沖動信號使咳嗽閾值下調(diào)，從而正常閾值以下的刺激便會使患者產(chǎn)生咳嗽反射［26］?？人愿惺芷骺杀欢喾N物理及化學(xué)激動劑活化，如對香煙煙霧、臭氧、檸檬酸、辣椒素等多種刺激高度敏感［27］。且咳嗽敏感性存在顯著個體差異，有研究通過辣椒素及檸檬酸咳嗽激發(fā)試驗發(fā)現(xiàn)女性的咳嗽閾值較男性低，而在年齡方面卻無顯著差別［28］。但Nieto等［29］及陳如沖等［30］報道，咳嗽敏感性在性別間差異不大，而就門診就診情況發(fā)現(xiàn)，女性比男性就診率偏高，可能是劇烈咳嗽更易導(dǎo)致女性尿失禁等對生活質(zhì)量的影響大于男性的緣故［31］，由于結(jié)論的不一致，最終還需進一步研究。

2　PIC的臨床診斷

2.1PIC的臨床特點［3，32］PIC通常表現(xiàn)為以持續(xù)性干咳或咳少量白色黏液痰為主要癥狀，持續(xù)3～8周可自行改善，部分患者可遷延8周以上，呈陣發(fā)性發(fā)作，遇冷空氣、運動、煙霧、刺激性氣體可加劇，伴咽喉異物感，表現(xiàn)為“感覺過敏”。

2.2PIC的診斷標準PIC雖是亞急性咳嗽最常見的原因，但無特異性病癥可循，因此屬于排他性診斷。診斷標準具體如下［32-33］：（1）非吸煙者；（2）起病初多有鼻塞、噴嚏、咽癢、咳嗽等上感癥狀；（3）上感急性期過后，咳嗽仍遷延3～8周，甚至更長，但不超過3個月；（4）肺部體查無異常，血象及胸部影像學(xué)等無異常；（5）用力肺活量、用力呼氣量占用力肺活量比值正常，支氣管激發(fā)試驗陰性；（6）誘導(dǎo)痰中嗜酸性粒細胞正常；（7）既往無慢性呼吸系統(tǒng)疾病、無過敏性及特應(yīng)性疾??；（8）排除咳嗽變異性哮喘、上呼吸道咳嗽綜合征、胃食管反流性咳嗽、嗜酸性粒細胞性支氣管炎等引起的亞急性咳嗽。長期頻繁咳嗽可并發(fā)呼吸、心血管、消化、骨骼肌、中樞神經(jīng)、泌尿道等系統(tǒng)疾?。?4］，針對咳嗽狀況現(xiàn)已制定出了主觀和客觀2種方法評估，主觀方法有咳嗽嚴重程度評分、視覺模擬評分（VAS）、咳嗽特異性生活質(zhì)量問卷［目前常用萊切斯特咳嗽生命質(zhì)量問卷（LCQ）］及咳嗽日記，客觀方法有咳嗽檢測儀（以萊斯特咳嗽監(jiān)視常見）、咳嗽敏感試驗（普遍見于辣椒素咳嗽敏感試驗）等。

3　PIC的治療

PIC雖具有自愈傾向，但長期頻繁咳嗽加重了患者的身心負擔及醫(yī)療資源的浪費。同時不恰當?shù)挠盟?，不僅延誤患者病情，且藥物不良反應(yīng)還對患者健康更是進一步打擊。研究顯示，PIC對患者生活質(zhì)量的影響較慢性［35］或急性咳嗽［36］更嚴重。目前臨床上尚缺乏針對PIC的特異性治療，以對癥治療為主，抗組胺藥、減充血劑為首選，必要時加用中樞性鎮(zhèn)咳藥，其次有口服或吸入激素治療，近年來也有研究顯示，白三烯受體拮抗劑對PIC可能有效，現(xiàn)將PIC西醫(yī)治療綜述如下。

3.1抗組胺藥、減充血劑及鎮(zhèn)咳藥第一代抗組胺藥為反向激動劑，通過下調(diào)受體使部分活化受體轉(zhuǎn)為無活化狀態(tài)［37］，且易透過血腦屏障，競爭性拮抗H1受體達到中樞性鎮(zhèn)咳及抗膽堿能效應(yīng)，代表藥物如馬來酸氯苯那敏和酮替芬可有效減輕上呼吸道咳嗽癥狀。國內(nèi)也有研究顯示，第二代抗組胺藥異丙嗪可減輕氣道炎癥阻斷AHR形成，對PIC效果好［38］。減充血劑屬擬交感神經(jīng)胺類，可直接作用于鼻黏膜毛細血管α受體，產(chǎn)生血管收縮作用、減少血流量，抗組胺劑聯(lián)合減充血劑有助于減輕前者的鎮(zhèn)靜作用。有報道顯示，慢性咳嗽患者服用抗組胺和減充血劑后，55%以上的患者咳嗽癥狀顯著改善［39］。中國、歐美等指南均推薦，普通感冒咳嗽應(yīng)選用H1抗組胺藥及減充血劑，嚴重時可加用鎮(zhèn)咳藥。WHO推薦非依賴性中樞鎮(zhèn)咳藥右美沙芬，其鎮(zhèn)咳效果與可待因相同，但無鎮(zhèn)靜和催眠作用，也無成癮性，已成為一種可取代可待因臨床療效確切的經(jīng)典止咳藥，目前已成為臨床上復(fù)方鎮(zhèn)咳類藥物的常見成分。美敏偽麻作為含有氯苯那敏、右美沙芬、偽麻黃堿三大成分的復(fù)方制劑，可明顯改善PIC［40］。另外，周新等［41］一項前瞻性、多中心研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方甲氧那明治療PIC療效顯著。

3.2糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素主要通過抑制嗜酸性粒細胞因子的合成發(fā)揮抗炎、減輕AHR。有研究顯示，糖皮質(zhì)激素對治療衣原體感染的動物有效［42］，但尚未經(jīng)臨床試驗證實。國外研究發(fā)現(xiàn)，早晨服用潑尼松30～40mg/d，療程2～3周，對頑固性PIC效果顯著［43］。而對一般治療無效的PIC，我國指南建議給予更小劑量潑尼松（或其他等劑量激素）12～20 mg，口服3～7 d［44］。另有研究吸入布地奈德，每次400 μg，每天2次，治療PIC，患者的咳嗽狀況、生活質(zhì)量明顯改善［45］。

3.3白三烯受體拮抗劑相關(guān)機制研究已顯示，白三烯在PIC的發(fā)病中起重要作用。孟魯司特屬白三烯-1受體拮抗劑，對改善咳嗽癥狀及預(yù)防哮喘患者運動后誘發(fā)的支氣管收縮有效［46］。國內(nèi)多項臨床對照試驗均表明，孟魯司特對PIC療效好、安全性高。且通過門診治療情況發(fā)現(xiàn)孟魯司特對PIC患者咳嗽癥狀確實有改善。另有研究發(fā)現(xiàn)，扎魯司特也可顯著降低氣道咳嗽敏感性并改善咳嗽評分［47］。但Wang等［48］發(fā)表在《Lancet》呼吸醫(yī)學(xué)雜志上的一篇隨機雙盲安慰劑對照臨床研究顯示，孟魯司特對PIC患者的咳嗽癥狀、生活質(zhì)量改善情況與安慰劑組比較均無顯著差異，提示孟魯司特對治療PIC無效。因此，基于孟魯司特在PIC治療上的未確定，還需進一步探究。

3.4異丙托溴銨異丙托溴銨是高選擇性的強效抗膽堿藥，霧化吸入后可增加氣道cAMP/cGMP，舒張平滑肌、降低氣道分泌。有研究發(fā)現(xiàn)，吸入異丙托溴銨可減少低滲鹽水誘導(dǎo)的健康人及哮喘患者的咳嗽癥狀并減少痰液排出［49］，藥物僅局限作用于肺而非全身，且其良好的脂溶性可減少氣道黏膜吸收、降低對神經(jīng)中樞的影響，安全性高。美國胸科醫(yī)師協(xié)會（ACCP）指南推薦對劇烈咳嗽的患者可吸入異丙托溴銨。Holmes等［50］研究發(fā)現(xiàn)，病毒PIC的非吸煙者經(jīng)吸入異丙托溴銨320 μg/d治療后，多數(shù)患者咳嗽明顯改善。國內(nèi)研究也表明，異丙托溴銨可抑制咳嗽發(fā)生［51］，異丙托溴銨聯(lián)合布地奈德對上呼吸道PIC臨床療效顯著［52］。

3.5抗菌藥物PIC發(fā)生在感冒急性癥狀消退后，無細菌感染依據(jù)存在，因而對一般PIC不推薦使用抗菌藥物。但若考慮肺炎支原體、肺炎衣原體、百日咳桿菌等非典型病原體感染，應(yīng)及時給予大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療［3］。據(jù)咳嗽指南，百日咳桿菌感染可予紅霉素40～50 mg/（kg·d），分次服藥，每天最大劑量不超過2 g，療程為2周［53］。近年來相比紅霉素不良反應(yīng)小而療效相似的新型大環(huán)內(nèi)酯類，如阿奇霉素及克拉霉素臨床應(yīng)用已逐漸增多。國內(nèi)專家共識指出肺炎支原體感染可考慮大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、四環(huán)素類（米諾環(huán)素及多西環(huán)素）等抗菌藥物［54］。但隨著大環(huán)內(nèi)酯類的應(yīng)用，耐藥菌株逐漸增加［55］，對此，如對大環(huán)內(nèi)酯類無效的成人患者，建議應(yīng)用喹諾酮類或四環(huán)素類抗菌藥物［56］。另外，體外研究新喹諾酮類也顯示出對百日咳效果好，但尚未經(jīng)臨床試驗證實。

綜上所述，PIC發(fā)病率高，而有些醫(yī)生臨床認識普遍不足，缺乏統(tǒng)一標準化的診斷與治療，導(dǎo)致臨床治療上的一些混亂，尤其因易被誤診為支氣管炎或其他呼吸道感染性疾病，導(dǎo)致抗菌藥物的濫用，給患者自身及社會均造成了不良影響，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的關(guān)注。近年來，關(guān)于PIC的研究已取得了可觀成效。但就已有的研究成果發(fā)現(xiàn)，PIC仍存在如性別、年齡因素、咳嗽敏感性及診療方面等許多困惑。因此，對PIC的認識和規(guī)范化管理任重而道遠。

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（2016-01-30

2016-03-01）