HBV X蛋白與非編碼RNA在HBV相關(guān)性肝癌進(jìn)程中相關(guān)性的研究進(jìn)展

孫子軍綜述，何　松審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶400010）

HBV X蛋白與非編碼RNA在HBV相關(guān)性肝癌進(jìn)程中相關(guān)性的研究進(jìn)展

孫子軍綜述，何松審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶400010）

肝炎病毒，乙型；病毒蛋白質(zhì)類；肝腫瘤；RNA；綜述

原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌（HCC）是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，全球每年大約有25萬新發(fā)的肝癌患者，有50萬～60萬人死于肝癌［1］。肝癌的形成涉及多個遺傳學(xué)及分子學(xué)的改變，雖然眾多的因素如酒精、濫用藥物、炎癥性肝病均可導(dǎo)致肝癌的形成，但乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是導(dǎo)致肝癌形成的主要原因。全世界約有2.4億人感染HBV，HBV是一個不完全環(huán)狀雙鏈DNA，其包含4個開放讀碼框（ORF），分別編碼4種蛋白，即S、X、E、C蛋白。HBV中的X基因作為最小的一個ORF，編碼由154個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量為17×103的蛋白HBx［2-3］，HBx參與眾多重要的生物學(xué)過程，如細(xì)胞信號傳遞、周期進(jìn)程、細(xì)胞增殖與凋亡等，在HCC的形成過程中起著重要作用。

之前普遍研究認(rèn)為，基因調(diào)控主要依賴于蛋白編碼的RNA，非編碼RNA（ncRNAs）是細(xì)胞轉(zhuǎn)錄過程中的“噪聲”和機(jī)體的“廢物”，然而隨著基因測序技術(shù)的進(jìn)步，越來越認(rèn)為超過90%的基因參與非編碼RNA的轉(zhuǎn)錄，而僅有2%的基因能夠編碼蛋白質(zhì)［4］。根據(jù)其大小，ncRNAs又可以分為2類：短鏈ncRNAs（small ncRNAs，sncRNAs，＜200 nt）和長鏈ncRNAs（long ncRNAs，lncRNAs，＞200nt）；sncRNAs包含微小 RNAs（miRNAs）、小干擾RNAs（siRNAs）及PIWI相互作用RNAs（piRNAs）。ncRNAs雖不編碼蛋白質(zhì)，但其在表觀遺傳水平、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因的表達(dá)，廣泛參與了肝癌形成的病理生理過程。越來越多的研究證實，HBx與ncRNAs 在HCC的形成過程中相互作用、相互影響，共同參與肝癌的發(fā)生。HBx蛋白是一種多功能的調(diào)節(jié)蛋白，在細(xì)胞信號傳遞、HBV復(fù)制、周期進(jìn)程、增殖及凋亡、蛋白降解、基因表達(dá)、表觀調(diào)控和遺傳穩(wěn)定性等方面均有確切影響，廣泛參與HBV相關(guān)性HCC的發(fā)生及惡化。近年來，隨著人們對ncRNAs的深入研究，發(fā)現(xiàn)其在細(xì)胞周期進(jìn)程、增殖及凋亡過程中同樣廣泛參與HCC的發(fā)展過程。本文將對HBx蛋白參與多種細(xì)胞信號通路、調(diào)控細(xì)胞周期、促進(jìn)HBV復(fù)制、HCC的發(fā)生方面與ncRNAs的相關(guān)性作一綜述。

1　HBx參與多種細(xì)胞信號通路，調(diào)控HBV復(fù)制

HBx作為一種多功能蛋白，廣泛參與多種細(xì)胞信號通路、調(diào)控細(xì)胞周期、促進(jìn)HBV復(fù)制和細(xì)胞增殖。在HBx轉(zhuǎn)基因小鼠肝臟中，IL-6/STAT3和Wnt/β-catenin信號通路被激活［5］，而在大鼠原代肝臟細(xì)胞轉(zhuǎn)染HBx后發(fā)現(xiàn)，HBx能夠促進(jìn)G0期的肝臟細(xì)胞進(jìn)入G1期。研究者同時認(rèn)為，HBx能夠促進(jìn)細(xì)胞由G0期進(jìn)入G1期，并且阻礙細(xì)胞進(jìn)入S期，與細(xì)胞中的三磷酸脫氧核糖核苷酸（dNTPs）有很大關(guān)聯(lián)［6］。前期對小鼠肝臟的研究發(fā)現(xiàn)，HBx能夠誘導(dǎo)p21和p27的表達(dá)，同時能夠激活G1期生長捕獲的MAPK信號通路，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞周期和肝臟中HBV的復(fù)制［7］。近期研究發(fā)現(xiàn)，多種細(xì)胞信號通路參與了HBx促進(jìn)細(xì)胞增殖過程，包括Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K-Akt/PKB、JNK、Jak/STAT、NF-κB等［8-11］，在大鼠卵圓細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了HBx通過激活MEK/ERK和PI3K/Akt/ PKB信號通路、上調(diào)細(xì)胞周期蛋白D1（cyclin D1）的表達(dá)、促進(jìn)卵圓細(xì)胞增殖［12］。HBx激活p-ERK1/2信號通路與COX-2、5-LOX、Gi/o及PGE2、LTB4等之間的相互作用促進(jìn)肝細(xì)胞增殖［13］。在原代小鼠肝臟細(xì)胞中，HBx通過下調(diào)p16表達(dá)，上調(diào)cyclin D、cyclinE、p21，使肝細(xì)胞從G0期進(jìn)入G1期，并且停滯于G1期，同時HBx能夠上調(diào)p21的表達(dá)拮抗內(nèi)源性p53基因沉默導(dǎo)致的細(xì)胞周期向S期推進(jìn)，從而促進(jìn)HBV的復(fù)制和細(xì)胞增殖。此外，NF-κB信號通路在HBV相關(guān)的HCC形成過程中起著重要作用，有研究證實，HBx通過NF-κB信號通路誘導(dǎo)細(xì)胞避免抗腫瘤藥物導(dǎo)致的細(xì)胞死亡，并伴隨著抗凋亡基因的上調(diào)［11］。可見，HBx可通過多種分子機(jī)制及信號通路參與HCC的形成過程。

2　HBx對肝臟損傷后再生的影響

有研究指出，在70%肝切除的HBx轉(zhuǎn)基因小鼠動物模型中，HBx表達(dá)能夠抑制肝臟的再生［14］。另一項研究結(jié)果則與之相反，在70%肝切除后的HBx轉(zhuǎn)基因小鼠相對于野生型小鼠細(xì)胞中p21穩(wěn)定性下降，表明HBx能夠促進(jìn)細(xì)胞提早進(jìn)入細(xì)胞周期，促進(jìn)肝再生［15］。但同時也發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)基因小鼠中，HBx的表達(dá)不會影響細(xì)胞凋亡、糖原合成及脂肪變性，對于肝再生過程中HBx推進(jìn)細(xì)胞周期的具體細(xì)胞機(jī)制還不是很清楚。肝細(xì)胞生長因子（HGF）、IL-6和TNF-α［16］在肝切除后再生過程中發(fā)揮著重要的作用，HGF是肝臟再生的起始因子，IL-6能夠促進(jìn)MAPK信號通路，而TNF-α能夠誘發(fā)IL-6表達(dá)，HBx轉(zhuǎn)基因小鼠在 DDC飼喂條件下發(fā)現(xiàn)，IL-6/ STAT3信號表達(dá)明顯增強(qiáng)，驗證了上述說法。經(jīng)典的Wnt/ β-catenin信號通路在肝再生的過程中也發(fā)揮著重要的作用［17］，HCC中β-catenin突變體極為常見，在非HBV相關(guān)性肝癌中，異位表達(dá)的Wnt-1信號不能夠激活Wnt/ β-catenin信號通路，而在HBV感染引起的肝癌中，結(jié)果則相反，表明HBx對HCC中Wnt/β-catenin信號通路的激活是非常必要的［18］。在肝臟損傷后再生過程中，正常細(xì)胞會進(jìn)行DNA修復(fù)，而在HBx轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞提早由G0期進(jìn)入G1期，加快細(xì)胞周期進(jìn)程，從而影響DNA損傷后修復(fù)。這些研究表明，HBx可以通過干預(yù)肝臟損傷后的再生過程，進(jìn)而影響肝臟的修復(fù)及HCC的發(fā)生及進(jìn)程。

3　lncRNA對肝臟損傷后再生的影響

有研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA-an lncRNA associated with liver regeneration（lncRNA-LALR1，lncRNA-uc008aum）廣泛參與小鼠肝臟2/3切除（PH）后肝臟再生過程。在肝臟再生的過程當(dāng)中，HGF上調(diào)，增加了lncRNA-LALR1的表達(dá)，且通過激活 Wnt/β-catenin信號通路，上調(diào)cyclin D1表達(dá)，加速肝細(xì)胞G1期進(jìn)程，進(jìn)而在體內(nèi)外促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程和肝細(xì)胞增殖［19］。肝臟中5-溴脫氧尿嘧啶核苷（BrdU）陽性指數(shù)結(jié)果表明，HBx轉(zhuǎn)基因小鼠在PH后較野生組達(dá)到峰值時間短，HBx可促進(jìn)肝細(xì)胞提早進(jìn)入S期［15］。有研究證實，上調(diào)lncRNA-LALR1表達(dá)，在PH后肝臟再生過程中G1/S期蛋白cyclin D1、cyclin E1、cyclin A2表達(dá)升高，而下調(diào)lncRNA-LALR1表達(dá)，結(jié)果則相反［19］。更加重要的是，lncRNA-LALR1參與包括Wnt/β-catenin、MAPK等多種信號通路來調(diào)控肝臟的增殖。BNL CL.2（小鼠胚胎干細(xì)胞）中l(wèi)ncRNA-LALR1水平明顯高于CCL-9.1（正常小鼠肝細(xì)胞系），同時2種細(xì)胞中，lncRNA-LALR1均能通過調(diào)控細(xì)胞周期促進(jìn)肝細(xì)胞的增殖［4］。而在原代小鼠肝臟細(xì)胞中HBx能夠促進(jìn)G0/G1進(jìn)程［15］，調(diào)控肝細(xì)胞增殖，同時研究發(fā)現(xiàn)較低水平的HBx蛋白能夠激活MAPK信號通路，上調(diào)p21、p27的表達(dá)，抑制DNA的合成，而將HBx蛋白表達(dá)水平提高10倍，則發(fā)現(xiàn)p21、p27表達(dá)下調(diào)，G1期生長捕獲作用轉(zhuǎn)變?yōu)榇龠M(jìn)細(xì)胞增殖［20］。HBx蛋白在調(diào)整細(xì)胞增殖功能的復(fù)雜性是否與lncRNA-LALR1具有相關(guān)性及其可能的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

4　sncRNAs對HBx相關(guān)性肝癌的影響

sncRNAs可以促進(jìn)或抑制腫瘤生長。在肝癌中，普遍發(fā)現(xiàn)miR-221表達(dá)增加［21］，而HBV相關(guān)性肝癌中則發(fā)現(xiàn)miR-132表達(dá)下調(diào)，進(jìn)一步研究則發(fā)現(xiàn)，在HepG2細(xì)胞中HBx通過促進(jìn)miR-132甲基化進(jìn)而抑制其表達(dá)［22］；與之類似，HBx能夠通過上調(diào)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3A （DNMT3A）引起miR-101異常甲基化，進(jìn)而下調(diào)miR-101的表達(dá)［23］；近來研究則發(fā)現(xiàn)，在非腫瘤性的肝細(xì)胞中，HBx通過激活I(lǐng)L-6/STAT3信號通路，上調(diào)miR-21，而miR-21表達(dá)能夠使非腫瘤性的肝細(xì)胞獲得體外增殖和體內(nèi)成瘤的能力［24］。有動物研究結(jié)果顯示，HBx可通過下調(diào)p53的表達(dá)，抑制miR-148a與啟動子的結(jié)合，從而使miR-148a在HBV相關(guān)肝癌中表達(dá)下降，有利于腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移［25］。此外，近來研究提示，HBx可通過影響miR-192、miR-548p轉(zhuǎn)錄過程，從而使二者在HBV相關(guān)性HCC中表達(dá)下調(diào)［26-27］。這些研究表明，HBx能夠調(diào)控miRNAs差異性表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移。然而，從HBV感染到肝癌的發(fā)生是一個長期的過程，在HBV感染的早期階段，存在miRNAs參與HBx調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程、凋亡、增殖及DNA損傷后修復(fù)等過程，其具體的機(jī)制還需進(jìn)一步研究證實。

5　lncRNA對HBx相關(guān)性肝癌的影響

最近的研究表明，lncRNA在人類疾病發(fā)展過程中同樣發(fā)揮著重要的作用。通常認(rèn)為lncRNA長度大于200 nt，高度不保守，調(diào)控染色體修復(fù)、轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后蛋白修飾、基因組印跡及蛋白功能調(diào)節(jié)［28-29］。在細(xì)胞的增殖、分化、周期、凋亡等生物學(xué)方面同樣觀察到lncRNA差異性表達(dá)。在分子功能學(xué)方面，lncRNA的作用主要分為以下4類：信號、誘導(dǎo)、指引和支持［30］。雖然目前已經(jīng)闡明了lncRNA功能的主要分子機(jī)制，但是涉及具體的lncRNA生物學(xué)功能則研究甚少［31］。lncRNA參與各種生物學(xué)功能和病理變化，研究認(rèn)為，lncRNA-BACE異常表達(dá)后能夠通過調(diào)節(jié)其抗原基因BACE1編碼的B-secretase蛋白，進(jìn)而引起阿爾茨海默病，越來越多證據(jù)表明lncRNA表達(dá)與腫瘤相關(guān)。因此，lncRNA用于臨床診斷和治療腫瘤。近年來，越來越多證據(jù)表明lncRNA的表達(dá)與腫瘤相關(guān)。例如，lncRNA-metastasis-associated lung adenocarcinoma tran-script 1（MALAT1）與乳腺癌、肺癌、前列腺癌及肝癌的發(fā)生及轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性［32］。在HCC的發(fā)生、轉(zhuǎn)移、預(yù)后及診斷等方面，lncRNA的研究逐漸成為熱點。例如，H19是一種公認(rèn)的編碼長度為2.3 kb的lncRNA，特異性表達(dá)于母性等位基因，在生物體的生長和發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用。在HBV相關(guān)性肝癌中，發(fā)現(xiàn)H19通過下調(diào)上皮細(xì)胞間質(zhì)化（EMT）標(biāo)記物鈣黏附蛋白E（E-cadherin，CDH1）、細(xì)胞角蛋白-8（cytokeratin-8，KRT-8）、cytokeratin-19（KRT-19）及緊密連接蛋白-1 （claudin-1，CLDN1）的表達(dá)，進(jìn)而抑制肝癌的進(jìn)程［33］。HBx作為HBV中重要的功能性調(diào)節(jié)蛋白，在肝癌的發(fā)生發(fā)展過程發(fā)揮重要作用。近來研究證實，HBx通過特異性調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)性lncRNA的表達(dá)促進(jìn)肝癌的發(fā)生，Du等［34］在其研究中發(fā)現(xiàn)，在肝癌中l(wèi)ncRNA highly up-regulated in liver cancer（HULC）的表達(dá)水平與HBx呈正相關(guān)，進(jìn)一步研究證實在肝細(xì)胞株LO2和肝癌細(xì)胞株HepG2中，HBx能夠通過抑制p18，上調(diào)lncRNA-HULC的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖。研究發(fā)現(xiàn)，HBx能夠下調(diào)lncRNA down-regulated expression by HBx（Dreh），而lncRNA-Dreh通過特異性結(jié)合波形蛋白，抑制HCC的轉(zhuǎn)移［35］。Huang等［36］發(fā)現(xiàn)一種新型與HBx相關(guān)的lncRNA DBH-AS1，檢測組織中l(wèi)ncRNA DBH-AS1的表達(dá)水平，提示其乙型肝炎表面抗原（HBsAg）及腫瘤組織大小呈正相關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，IncRNA DBH-AS1的過量表達(dá)可誘導(dǎo)細(xì)胞周期G1/S和G2/M加速，其結(jié)果表明，HBx可誘導(dǎo)lncRNA DBH-AS1的表達(dá)，并且通過激活MAPK通路促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖和存活。HBx能夠特異性調(diào)控lncRNA，促進(jìn)肝癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移。然而，人體內(nèi)HBV慢性感染往往遷延數(shù)十年，因此作者有理由相信在肝癌發(fā)生前，HBx已經(jīng)通過調(diào)控lncRNA參與肝細(xì)胞惡化的各個過程，包括改變肝細(xì)胞正常的周期、增殖、凋亡等，最終發(fā)展為肝癌。

綜上所述，HBx能夠調(diào)控肝臟中多種ncRNAs的表達(dá)，同時也有多種ncRNAs參與HBx蛋白調(diào)控的肝臟周期、增殖及肝癌的形成過程，但現(xiàn)在對于HBx與ncRNAs二者之間具體的作用機(jī)制還不是很清楚，還有待進(jìn)一步研究。

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