抗NMDA受體腦炎的研究進(jìn)展*

賈　微綜述，楊　琴審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶400016）

抗NMDA受體腦炎的研究進(jìn)展*

賈微綜述，楊琴△審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，重慶400016）

腦炎；受體，N-甲基-D-天冬氨酸；免疫球蛋白G；綜述

抗N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-asparate，NMDA）受體腦炎是一種由抗NMDA受體NR1亞基抗體介導(dǎo)的以精神行為異常、記憶減退、言語障礙、抽搐、意識障礙、運動障礙、通氣失調(diào)和自主神經(jīng)功能紊亂為主要表現(xiàn)，腦脊液和（或）血清抗谷氨酸（Glu）NR1免疫球蛋白G（IgG）抗體陽性的自身免疫性腦炎［1-3］。由Dalmau等［1］于2007年首次報道，后報道逐漸增多。該病早診斷、早治療，療效較好，但因臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識不足，往往漏診、誤診，延誤治療，導(dǎo)致預(yù)后不佳。因此，本文從流行病學(xué)、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷、治療及預(yù)后等方面對該病作一綜述，以提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識。

1　流行病學(xué)特點

抗NMDA受體腦炎的確切發(fā)生率目前尚不明確。一項不明原因腦炎的回顧性研究顯示，1%的腦炎患者檢測到抗NMDA受體抗體［4］。在英國的一項腦炎病因流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，4%的腦炎患者是抗NMDA受體腦炎，該種腦炎是發(fā)病率第2的自身免疫性腦炎，僅次于急性腦脊髓膜炎［5］。之后，Gable等［6］發(fā)現(xiàn)，抗NMDA受體腦炎的發(fā)病率是1型單純皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒和尼羅河病毒腦炎的4倍，且65%患者年齡小于18歲。Titulaer等［7］對577例抗NMDA受體腦炎的研究結(jié)果顯示，患者發(fā)病年齡為1～85歲，平均21歲，18歲以下占37%，18～45歲占58%，45歲以上占5%；81%患者是女性，但對于年齡小于12歲（n=43，39%）或大于45歲（n=12，43%）者，男性發(fā)病率較高。

抗NMDA受體腦炎的腫瘤伴發(fā)率較高，且腫瘤的存在與患者的種族、年齡和性別相關(guān)。Dalmau等［8］報道非洲裔美國人抗NMDA受體腦炎患者較其他種族合并卵巢畸胎瘤的比例高，18歲以上的女性患者55%以上存在卵巢畸胎瘤，14歲以下的女性患者合并畸胎瘤者為15%，而年齡18歲以上的男性患者僅5%存在腫瘤。Titulaer等［7］對577例抗NMDA受體腦炎的研究結(jié)果還顯示，38%（219/577）患者患有腫瘤，其中97%（213/219）是女性，占女性患者的46%；腫瘤患者年齡主要在12～45歲，僅有6%（4例）的12歲以下女性和6%（7例）的成年男性患有腫瘤；在腫瘤患者中，94%是卵巢畸胎瘤，2%是卵巢外畸胎瘤，4%是其他腫瘤（肺、乳腺和睪丸腫瘤各2例，卵巢癌、甲狀腺癌和胰腺癌1例），9例合并其他腫瘤而非畸胎瘤的患者中有6例年齡為45歲以上。亞洲人和非洲裔美國人較高加索人和西班牙人更易患畸胎瘤。因此，女性抗NMDA受體腦炎患者腫瘤的發(fā)生率較高，且90%以上為卵巢或卵巢外畸胎瘤。因此，女性抗NMDA受體腦炎患者需常規(guī)行盆腔或經(jīng)陰道超聲、CT 或MRI篩查畸胎瘤［8］。對早期未發(fā)現(xiàn)腫瘤者，應(yīng)綜合患者年齡、性別因素給予隨訪。有學(xué)者建議對于年齡大于或等于12歲的女性患者可每6個月復(fù)查1次直至第4年，而對于兒童、男性患者腫瘤隨訪時間尚不清楚［7］。

2　發(fā)病機制

NMDA受體復(fù)合物由3種亞基、7種亞型，包括NR1、NR2A～D和NR3A～B組成。NR1是NMDA受體復(fù)合物的基本亞基，提供甘氨酸結(jié)合位點，為離子通道功能的實現(xiàn)所必需的；NR2提供Glu結(jié)合位點，可協(xié)同甘氨酸結(jié)合到NR1或NR3亞基上，同時還與內(nèi)源性配體結(jié)合提供鋅、質(zhì)子等的氧化還原位點，對NMDA受體復(fù)合物起調(diào)節(jié)作用；NR3提供甘氨酸結(jié)合位點，可聚合NR1、NR2復(fù)合體降低通道電流及Mg2+敏感性，起負(fù)性調(diào)節(jié)作用。

NMDA受體復(fù)合物是廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是海馬及大腦皮層的一種配體門控離子通道受體。其提供諸多配體的結(jié)合位點，參與細(xì)胞內(nèi)信號傳遞、興奮性神經(jīng)遞質(zhì)、突觸傳遞、突觸可塑等作用，從而調(diào)控學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知、行為等功能。

在不同的神經(jīng)精神疾病中，NMDA受體復(fù)合物的功能狀態(tài)不同。在癲癇、腦卒中、癡呆、帕金森病等疾病中則出現(xiàn)NMDA受體復(fù)合物的過度激活導(dǎo)致興奮性中毒；在精神分裂癥中則出現(xiàn)NMDA受體復(fù)合物的功能下降［9-10］。在抗NMDA受體腦炎患者血和腦脊液中則能檢測出抗NMDA受體抗體。最早，Dalmau等［1］發(fā)現(xiàn)抗NMDA受體腦炎的抗NMDA受體抗體的目標(biāo)位點位于Glu NR1/NR2B復(fù)合體上。之后的研究發(fā)現(xiàn)，目標(biāo)位點位于Glu NR1亞基上［11］；而Gresa-Arribas等［12］的最新研究發(fā)現(xiàn)，目標(biāo)位點位于Glu NR1第369位氨基酸?？笹lu NR1 IgG1、IgG3是抗NMDA受體腦炎的作用抗體，其通常不依賴受體的其他亞基而作用于受體胞膜外抗原表位即Glu NR1第369位氨基酸，從而可逆性地使突觸后膜的NMDA受體內(nèi)化、密度減少、功能下降［13］。在慢性認(rèn)知功能障礙和精神分裂癥等疾病中也發(fā)現(xiàn)抗Glu NR1 IgM和抗Glu NR1 IgA［14-15］；而在健康對照組、精神分裂癥和其他疾病中均未發(fā)現(xiàn)抗Glu NR1 IgG［2，15-16］?？笹lu NR2抗體則出現(xiàn)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、局灶性癲癇和Rasmussen′s腦炎［17-18］。與抗Glu NR1 IgG不同，其他種類的抗體無癥狀特異性。因此，目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為抗Glu NR1 IgG才具有診斷意義。

目前對于抗NMDA受體抗體的產(chǎn)生得到一致認(rèn)可的是卵巢腫瘤組織異位表達(dá)NMDA受體，刺激機體產(chǎn)生抗NMDA受體抗體，在適宜的條件下作用于神經(jīng)系統(tǒng)NMDA受體而致病。然而對于非卵巢腫瘤患者的抗體產(chǎn)生機制尚不確切。近期有研究表明，患者IgG能與正常牛卵巢組織反應(yīng)，為非腫瘤女性患者發(fā)病提供了參考價值［19］。越來越多研究發(fā)現(xiàn)，單純皰疹病毒感染及疫苗接種后出現(xiàn)了抗NMDA受體腦炎病例，以及大部分患者出現(xiàn)的前驅(qū)感染癥狀，推測可能與外界抗原的分子模擬、抗原暴露、免疫耐受等有關(guān)［20］。另外，Verhelst等［21］對1例抗NMDA受體腦炎患兒進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)6p21.32的微缺失，推測抗NMDA受體腦炎可能具有遺傳易感性。但抗NMDA受體抗體的具體產(chǎn)生機制尚需進(jìn)一步探索。

已有證據(jù)表明，抗NMDA受體腦炎患者的腦脊液或IgGs與海馬神經(jīng)元孵育數(shù)小時，突觸后膜上的NMDA受體復(fù)合物密度呈抗體滴度依賴性降低；消除IgGs 后NMDA受體復(fù)合物密度呈可逆性增加［10，13］。電生理研究進(jìn)一步顯示IgGs可導(dǎo)致NMDA受體介導(dǎo)的突觸電流降低?；颊吣X組織活檢或尸檢顯示，IgGs沉積，B細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，細(xì)胞毒性T細(xì)胞少見，未見補體沉積，且敲除小鼠NR1基因或使用NMDA受體拮抗劑可出現(xiàn)類似抗NMDA受體腦炎樣癥狀。因此，目前認(rèn)為抗NMDA受體IgG介導(dǎo)的NMDA受體內(nèi)化、數(shù)量下降、功能受損是抗NMDA受體腦炎患者產(chǎn)生各種臨床癥狀的主要機制。

3　臨床表現(xiàn)

早期，Vitaliani等［22］發(fā)現(xiàn)有畸胎瘤的年輕女性患者出現(xiàn)記憶力下降、精神癥狀、抽搐、肌張力障礙、意識障礙、自主神經(jīng)功能紊亂及中樞性低通氣等臨床癥狀，認(rèn)為是“副腫瘤綜合征”。后來，Dalmau等［1］將此綜合征命名為抗NMDA受體腦炎，并發(fā)現(xiàn)男女均可發(fā)病，可伴或不伴腫瘤。隨后，Iizuka等［23］觀察了4例患者并將該病臨床表現(xiàn)總結(jié)為以下5期。（1）前驅(qū)期：表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、乏力等非特異性病毒感染樣癥狀，幾天后（通常2周內(nèi)）進(jìn)入下一期；（2）精神癥狀期：表現(xiàn)為精神分裂樣癥狀（幻覺、妄想、偏執(zhí)、自知力缺乏等）、情感障礙（淡漠、焦慮、抑郁、恐懼、易激惹等）、認(rèn)知和記憶功能障礙、行為改變等；（3）無反應(yīng)期：表現(xiàn)為緘默與激惹交替出現(xiàn)，對聲音、疼痛、視覺威脅等刺激無反應(yīng)，部分患者可出現(xiàn)模仿動作和木僵樣癥狀，隨后意識水平逐漸下降；（4）運動過渡期：患者常出現(xiàn)口面部、肢體不自主運動，如持續(xù)性咀嚼、反復(fù)舔唇、磨牙、張口障礙、扮怪相、手足徐動癥、舞蹈樣動作、肌張力障礙、肌強直和角弓反張，也可出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂，如血壓不穩(wěn)、心動過速或過緩、高熱、大汗等及中樞性低通氣；（5）恢復(fù)期：經(jīng)過2～6個月或更長的肌張力障礙期后，患者逐漸恢復(fù)，少許遺留神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損或死亡。抽搐可發(fā)生在疾病的任何時期，但疾病早期較常見。之后，Dalmau等［24］對100例患者進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)86%患者出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、乏力等前驅(qū)癥狀，所有患者均有精神癥狀或記憶減退，在病程的前3周76%患者出現(xiàn)抽搐，88%患者出現(xiàn)意識障礙及進(jìn)展到無反應(yīng)期癥狀，86%出現(xiàn)肌張力障礙，69%出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂，66%出現(xiàn)通氣不足。緊接著，Titulaer等［7］對577例患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)成人患者中65%出現(xiàn)行為異常，12歲以下的患者50%出現(xiàn)抽搐和運動障礙，12～18歲的患者均可出現(xiàn)抽搐、運動障礙及行為異常。并且，在疾病的前4周，各年齡段有相似的臨床表現(xiàn)，即87%患者有記憶減退、行為異常、認(rèn)知語言障礙、抽搐、意識障礙、運動障礙中的4個及以上癥狀，僅1%患者出現(xiàn)單一癥狀。在諸多癥狀中，運動障礙在兒童中更常見，而記憶力減退、中樞性低通氣在成人中更常見。自此，后來的文獻(xiàn)對該病的臨床表現(xiàn)描述未再有實質(zhì)性的改變。

4　輔助檢查

4.1腦脊液腦脊液可正常或異常，異常者表現(xiàn)為腦脊液淋巴細(xì)胞數(shù)增多、蛋白質(zhì)正?；蜉p度升高、糖正常，部分可出現(xiàn)寡克隆帶。Titulaer等［7］在577例患者中發(fā)現(xiàn)79%患者腦脊液有異常。

4.2抗NMDA受體抗體所有抗NMDA受體腦炎患者腦脊液抗NMDA受體抗體均呈陽性，85.0%患者血清及腦脊液抗NMDA受體同時呈陽性，14.4%患者腦脊液抗體呈陽性而血清抗體呈陰性，尚未出現(xiàn)僅血清檢測陽性者。在精神分裂癥、克雅氏病、帕金森病及健康人中，可出現(xiàn)血清抗體陽性，表明血清抗NMDA受體抗體陽性敏感性較腦脊液低，假陽性率、假陰性率較高。因此，在考慮抗NMDA受體腦炎的診斷時需同時送檢腦脊液和血清抗體［2，7，12］。預(yù)后差或伴有畸胎瘤患者腦脊液及血清抗體滴度較預(yù)后好或不伴畸胎瘤患者高。抗體滴度會隨時間延長逐漸降低，病情恢復(fù)后仍有部分患者血清和腦脊液抗體陽性。腦脊液抗NMDA受體抗體滴度變化可能與復(fù)發(fā)有關(guān)［12］。

4.3腦電圖90%患者腦電圖有異常，主要是慢波或慢波活動［7，24］，少數(shù)出現(xiàn)尖慢波、棘慢波。在運動障礙期及無反應(yīng)期均可見慢波。部分患者出現(xiàn)快波活動，可能與鎮(zhèn)靜藥物的使用有關(guān)［23］。節(jié)律性δ～θ活動常出現(xiàn)在肌張力障礙時，其與異常運動無關(guān)且對抗癲癇藥物反應(yīng)差。Schmitt等［25］在成人抗NMDA受體腦炎中發(fā)現(xiàn)一種δ刷狀波（extreme delta brush），即頻率為1～3 Hz的節(jié)律性δ波中重疊有頻率為20～30 Hz的β活動暴發(fā)，因其與嬰兒期的β～δ復(fù)合波相似而得名。“δ刷”與覺醒、意識水平、異常運動、肌張力障礙等無關(guān)，該種復(fù)合波中的快波也與鎮(zhèn)靜藥物無關(guān)。δ刷狀波與住院時間長、預(yù)后差有關(guān)。Wang等［26］指出，δ刷狀波的出現(xiàn)需警惕抗NMDA受體腦炎。但δ刷狀波的特異性和出現(xiàn)機制需要更進(jìn)一步研究。

4.4MRI33%的抗NMDA受體腦炎患者頭顱MRI有異常，表現(xiàn)為大腦皮層、胼胝體、顳葉內(nèi)側(cè)、基底節(jié)區(qū)、小腦、腦干等部位T2、FLAIR高信號，少數(shù)患者脊髓可見異常信號，部分患者腦膜、基底節(jié)區(qū)可見病灶強化。部分患者M(jìn)RI上的異常信號隨病情改善而明顯改善或完全消失；部分患者即使癥狀仍存在或嚴(yán)重時，MRI上的異常信號也可改善［1，7，8，24］。因此，MRI上異常信號的變化可能與疾病的嚴(yán)重程度不呈正比。在早期頭顱MRI正常患者中，18F-氟代脫氧葡萄糖 正電子發(fā)射計算機斷層顯像（18F-FDG PET-CT）檢查可發(fā)現(xiàn)額顳、基底節(jié)區(qū)、小腦等部位異常高代謝區(qū)［27］。

5　診斷及鑒別診斷

有典型的神經(jīng)精神癥狀且腦脊液和血清抗Glu NR1 IgG抗體陽性者或腦脊液抗Glu NR1 IgG抗體陽性者可診斷為抗NMDA受體腦炎［2，8，12，24］。但尚需與精神疾病、病毒性腦炎、代謝性疾病和其他自身免疫性腦炎等疾病鑒別。

77%的抗NMDA受體腦炎患者以精神行為異常起病，常就診于精神科，診斷為精神分裂癥等，給予抗精神病藥物治療，但無效。對35歲以下新發(fā)精神癥狀患者，有發(fā)熱、頭痛、病毒樣感冒的前驅(qū)癥狀或相繼出現(xiàn)其他癥狀者需考慮抗NMDA受體腦炎的可能，及時行腦電圖、頭顱MRI、腦脊液和血清抗Glu NR1 IgG抗體等檢查。若單純新發(fā)的精神癥狀患者1個月內(nèi)無其他癥狀出現(xiàn)則為抗NMDA受體腦炎的可能性?。?］。

病毒性腦炎以單純皰疹病毒腦炎最常見。其表現(xiàn)為急性精神行為異常、抽搐、多動、意識障礙等，也有發(fā)熱、咳嗽等癥狀，與抗NMDA受體腦炎的臨床表現(xiàn)有很多相似之處，但患者常有皰疹病史、頭顱MRI可見顳葉或更廣泛的出血壞死灶，血清、腦脊液單純皰疹病毒特異性抗體和PCR陽性，抗病毒治療有效等可鑒別。但對曾患單純皰疹病毒腦炎的患者再次出現(xiàn)癥狀時需謹(jǐn)慎考慮是單純皰疹病毒腦炎的復(fù)發(fā)還是免疫介導(dǎo)相關(guān)障礙腦炎如抗NMDA受體腦炎，需行血清、腦脊液病毒和抗NMDA受體抗體檢查。

營養(yǎng)、中毒、代謝性腦病也可出現(xiàn)急性神經(jīng)精神癥狀，需詳細(xì)詢問病史，仔細(xì)體格檢查，檢查血電解質(zhì)、糖、肝腎功能、血常規(guī)等，以排出代謝、中毒、營養(yǎng)障礙等導(dǎo)致的腦病。

6　治療及恢復(fù)

目前抗NMDA受體腦炎的治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。推薦的方案包括一線治療、腫瘤切除、二線治療和支持對癥治療。一線治療是指糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白［0.4g/（kg·d），連續(xù)治療5 d］和血漿置換。合并腫瘤者需行腫瘤切除。二線治療是指利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺等［8］。Titulaer等［7］治療的472例患者中，53%患者經(jīng)一線治療和（或）腫瘤切除后，癥狀在4周內(nèi)改善；無改善者中，57%的患者給予二線治療后預(yù)后較未行二線治療者好。Dalmau等［8］報道發(fā)現(xiàn)，有腫瘤者經(jīng)過腫瘤切除和一線治療后80%獲益明顯，而無腫瘤者經(jīng)一線治療后52%獲益不明顯，需要二線治療。因此，Dalmau推薦聯(lián)合使用丙種球蛋白和甲潑尼龍治療，若10d后無反應(yīng)可啟動二線治療，成人可用利妥昔單抗（375 mg/m2，每周1次，療程4周）聯(lián)合環(huán)磷酰胺（750 mg/m2，每月1次，療程數(shù)月），在臨床癥狀緩解、抗體滴度下降后可停用；由于未發(fā)現(xiàn)腫瘤者復(fù)發(fā)率較高，對該類患者需在原有免疫治療停止后繼續(xù)服用免疫抑制劑（如硫唑嘌呤）至少1年［8］。也有報道電休克治療成功的案例［28］。

7　預(yù)后與復(fù)發(fā)

Titulaer等［7］對252例患者隨訪2年，發(fā)現(xiàn)81%患者預(yù)后較好，9.5%患者死亡；12%患者2年內(nèi)有復(fù)發(fā)，未發(fā)現(xiàn)腫瘤者的復(fù)發(fā)率較發(fā)現(xiàn)腫瘤者高；預(yù)后較好的相關(guān)因素包括早期治療、監(jiān)護(hù)室住院時間少或無。隨后的研究發(fā)現(xiàn)腦脊液抗體滴度的變化與患者的預(yù)后相關(guān)，在疾病的前4個月，腦脊液抗體滴度較高或抗體滴度未下降者較腦脊液抗體滴度低或抗體滴度下降者預(yù)后差［12］。

8　展　望

自2007年首次報道抗NMDA受體腦炎以來，其進(jìn)展已取得令人矚目的成績，然而尚有許多問題需要進(jìn)一步研究，例如，抗NMDA受體腦炎的發(fā)生率究竟是多少；發(fā)生機制如何；除了抗NMDA受體抗體使受體內(nèi)化，還有無其他作用機制；無腫瘤患者抗體又是如何產(chǎn)生；成人δ刷狀波是否僅存在于抗NMDA受體腦炎中；免疫治療的劑量及療程的最佳方案；何時啟動二線治療更為合適；腦脊液抗體多久復(fù)查一次；臨床癥狀緩解后抗體的持續(xù)存在是否與復(fù)發(fā)有關(guān)；多久篩查一次腫瘤更為合適。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.14.017

A

1009-5519（2016）14-2162-05

國家臨床重點?？平ㄔO(shè)項目（衛(wèi)辦醫(yī)政函〔2012〕649號）。

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（2016-02-17）