生酮飲食添加治療兒童難治性癲癇的臨床觀察*

朱登納，王明梅，王　軍，袁俊英，牛國(guó)輝，張廣宇，孫　莉，熊華春，謝蒙蒙，趙云霞

鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院兒童康復(fù)科 鄭州 450052

△男，1974 年 8 月生，博士，主任醫(yī)師，研究方向:小兒神經(jīng)腦癱，E-mail:zhudengna@126.com

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生酮飲食添加治療兒童難治性癲癇的臨床觀察*

朱登納△，王明梅，王軍，袁俊英，牛國(guó)輝，張廣宇，孫莉，熊華春，謝蒙蒙，趙云霞

鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院兒童康復(fù)科 鄭州 450052

△男，1974 年 8 月生，博士，主任醫(yī)師，研究方向:小兒神經(jīng)腦癱，E-mail:zhudengna@126.com

關(guān)鍵詞難治性癲癇；生酮飲食；神經(jīng)行為發(fā)育；視頻腦電圖；生長(zhǎng)發(fā)育；兒童

摘要目的：觀察生酮飲食(KD)添加治療兒童難治性癲癇的臨床療效，對(duì)患兒神經(jīng)行為發(fā)育、生長(zhǎng)發(fā)育的影響及患兒的早期腦電圖改變與臨床療效的關(guān)系。方法：42例難治性癲癇患兒均采用經(jīng)典KD添加治療方案。采用Engel分級(jí)評(píng)價(jià)KD添加治療3、6、12、18個(gè)月的療效；采用Gesell發(fā)育量表評(píng)價(jià)以上各時(shí)點(diǎn)總發(fā)育商及各能區(qū)發(fā)育商改善情況；采用Z評(píng)分評(píng)估以上各時(shí)點(diǎn)患兒的生長(zhǎng)發(fā)育情況；分析KD治療1個(gè)月患兒清醒期、睡眠期癇樣放電指數(shù)減少量與KD添加治療3個(gè)月療效的關(guān)系。結(jié)果：難治性癲癇患兒KD添加治療3、6、12、18個(gè)月有效率分別為69.0%、54.8%、40.5%、33.3%，完全控制發(fā)作率分別為21.4%、26.2%、26.2%、23.8%?；純哼m應(yīng)性、大動(dòng)作、精細(xì)動(dòng)作能區(qū)發(fā)育商隨治療時(shí)間的增加而逐漸改善(P<0.05)。隨訪18個(gè)月，KD添加治療對(duì)患兒的生長(zhǎng)發(fā)育無(wú)影響(P>0.05)。KD添加治療1個(gè)月，清醒期癇樣放電指數(shù)減少量與KD添加治療3個(gè)月療效有相關(guān)性(rS=0.337，P=0.029)。結(jié)論：KD添加治療兒童難治性癲癇安全有效，且早期腦電圖改變與臨床療效有一定相關(guān)性。

AbstractAim: To study the clinical efficiency of ketogenic diet(KD) adding on the children with refractory epilepsy, and the effect on the neurobehavioral development and the growth and development, as well as the correlation between the early electroencephalogram(EEG) changes and clinical efficiency.Methods: Forty-two pediatric patients with refractory epilepsy who had received KD therapy were recruited. Engel grade was used to evaluate the efficiency at 3, 6, 12 and 18 months after treatment; the Gesell development scale was used to evaluate the improvement of the total development quotient and the energy region quotient at the above time points; Z score was used to evaluate the growth and development of children at the above time points. The relationship between the reduce of the IED index at 1 month after the treatment and the clinical efficiency after 3 months therapy was analyzed.Results: The total effective rate was respectively 69.0%, 54.8%, 40.5%, and 33.3% after 3, 6, 12, and 18 months therapy and the total control rate was 21.4%, 26.2%, 26.2%, and 23.8%, respectively. The differences in adaptive, large movement and fine motor quotients were statistically significant among different time points, and with the increase of the treatment time, the improvement was more obvious(P<0.05).Follow up for 18 months showed that KD treatment had no influence on the growth and development of the children(P>0.05).The reduce of the IED index in awake period at 1 month after the treatment was correlated with the clinical efficiency after 3 month therapy(rS=0.337,P=0.029).Conclusion: KD therapy for children with refractory epilepsy is safe and effective. The early EEG changes might correlate with clinical efficiency.

藥物難治性癲癇(簡(jiǎn)稱(chēng)難治性癲癇)是指先后正規(guī)使用兩種以上的一線抗癲癇藥，單藥或聯(lián)合，且所用抗癲癇藥均已達(dá)到最大耐受劑量，療程適當(dāng)而發(fā)作仍得不到控制的癲癇[1]。20%～30%的癲癇患兒最終發(fā)展為難治性癲癇[2]。目前難治性癲癇的治療方法有新型抗癲癇藥物、迷走神經(jīng)刺激術(shù)、手術(shù)等，而生酮飲食(ketogenic diet，KD)作為一種經(jīng)濟(jì)的飲食療法已成為目前兒童難治性癲癇的重要治療方法。KD是一種醫(yī)學(xué)監(jiān)督下的高脂肪、適量蛋白質(zhì)、低碳水化合物飲食，能使機(jī)體保持慢性酮癥狀態(tài)，同時(shí)提供足夠生長(zhǎng)發(fā)育所需的蛋白質(zhì)與熱量[3]。盡管其確切的作用機(jī)制尚不清楚，但國(guó)內(nèi)外大量研究[4-6]已證實(shí)了其治療兒童難治性癲癇的療效。KD添加治療為在藥物治療癲癇的基礎(chǔ)上給予KD。有關(guān)KD添加治療對(duì)患兒神經(jīng)行為發(fā)育、生長(zhǎng)發(fā)育的影響研究尚少。該研究旨在確認(rèn)KD添加治療的臨床療效，并觀察其對(duì)患兒神經(jīng)行為發(fā)育、生長(zhǎng)發(fā)育的影響及早期腦電圖改變與療效的關(guān)系。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院小兒腦癱康復(fù)治療中心2012年5月至2013年6月接受KD(廣州金酮公司提供健酮系列產(chǎn)品)添加治療的42例難治性癲癇患兒。入組患兒中男26例，女16例，年齡7～68個(gè)月，中位數(shù)為25個(gè)月。KD添加治療前病程為2～51個(gè)月，中位數(shù)為14個(gè)月。KD添加治療期間抗癲癇藥物服用包括丙戊酸鈉口服液/片(32例)、氯硝西泮片(21例)、拉莫三嗪片(16例)、左乙拉西坦(27例)、托吡酯(19例)、醋酸潑尼松片(6例)。癲癇發(fā)作類(lèi)型包括強(qiáng)直性陣攣6例、失張力發(fā)作5例、典型失神2例、部分性發(fā)作6例、West綜合征20例及Lennox-Gastaut綜合征3例。所有患兒均進(jìn)行頭顱MRI或CT檢查，無(wú)異常15例，異常27例，其中巨腦回畸形1例、灰質(zhì)異位4例、腦發(fā)育不良9例、顱內(nèi)囊腫5例、皮層及皮層下軟化灶8例。經(jīng)Gesell發(fā)育量表評(píng)定有41例精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，其中極重度24例、重度12例、中度5例；腦性癱瘓4例，結(jié)節(jié)性硬化1例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①所有患兒均不適合手術(shù)治療且符合難治性癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)(ILAE2010)。②年齡≥6個(gè)月且≤6歲。③每月發(fā)作頻率≥4次。④既往未接受過(guò)KD添加治療。⑤進(jìn)行KD添加治療至少3個(gè)月。⑥家屬同意進(jìn)行KD添加治療并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)熱或感染性疾病活動(dòng)期。②劇烈嘔吐；患有嚴(yán)重消化、心血管、呼吸、肝臟、泌尿系統(tǒng)疾病或代謝性疾病，不適合KD添加治療者。③KD治療禁忌證者。該研究已通過(guò)鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：2012-001)。

1.2KD方案所有患兒入院后均需完成血尿糞生化檢查、24 h視頻腦電圖(24 hour-video-electroencephalography，24 h-VEEG)、尿氣相色譜質(zhì)譜分析等相關(guān)檢查；KD添加治療的前3個(gè)月原有抗癲癇藥種類(lèi)和劑量保持不變。所有住院患兒均采用經(jīng)典KD治療方案，即啟動(dòng)時(shí)禁食，脂肪和蛋白質(zhì)、碳水化合物的質(zhì)量比為41。入院后KD管理小組對(duì)患兒家屬進(jìn)行指導(dǎo)(血酮儀、血糖儀等的使用，記錄癲癇發(fā)作日記、注意事項(xiàng)等)，護(hù)士監(jiān)督患兒口服原有抗癲癇藥，營(yíng)養(yǎng)師監(jiān)督患兒KD完成情況。禁食24～48 h，期間每6 h檢測(cè)1次血酮、血糖，血糖低于2.1 mmol/L時(shí)，給予橙汁，繼續(xù)檢測(cè)血糖，當(dāng)血酮達(dá)3 mmol/L或者禁食48 h可結(jié)束禁食；KD開(kāi)始后每8 h檢測(cè)1次血酮、血糖，營(yíng)養(yǎng)師根據(jù)每個(gè)患兒身高、體重等標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算出其所需熱量，KD攝入計(jì)劃總熱量為正常同齡兒所需熱量的80%，每日分3次均等給予；KD添加治療第1天給全量的1/3，第2天給全量的2/3，第3天達(dá)到全量，若添加過(guò)程出現(xiàn)不良反應(yīng)，視情況調(diào)整添加速度。住院觀察期7～10 d，期間詳細(xì)記錄患兒不良反應(yīng)、癲癇發(fā)作情況等。KD添加治療期間根據(jù)患兒情況給予適量枸櫞酸鉀、多種維生素和補(bǔ)充礦物質(zhì)。

1.324 h-VEEG24 h-VEEG應(yīng)在20～30 ℃環(huán)境下監(jiān)測(cè)，包括清醒、困倦、睡眠狀態(tài)。電極按國(guó)際10-20命名系統(tǒng)方法放置，采用耳垂參考電極，應(yīng)用19導(dǎo)聯(lián)，以雙極導(dǎo)聯(lián)記錄。記錄開(kāi)始時(shí)，在腦電圖醫(yī)師監(jiān)督下進(jìn)行仰臥位過(guò)度換氣、閃光刺激試驗(yàn)和睜閉眼常規(guī)描記。

1.4隨訪出院后患兒家屬記錄發(fā)作和飲食日記，患兒家屬每日檢測(cè)尿酮，每周檢測(cè)血酮、血糖，營(yíng)養(yǎng)師每周1次電話隨訪以上情況并根據(jù)患兒具體情況調(diào)整飲食，患兒需于KD添加治療1、2、3、6、12、18個(gè)月于門(mén)診隨診，復(fù)查血生化、泌尿系彩超等。

1.5療效評(píng)估①采用Engel分級(jí)[7]對(duì)KD添加治療3、6、12、18個(gè)月臨床發(fā)作控制情況進(jìn)行評(píng)估，發(fā)作共分Ⅰ(完全控制發(fā)作)、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)。有效率=(Ⅰ級(jí)+Ⅱ級(jí)+Ⅲ級(jí))/總數(shù)×100%。②采用Gesell發(fā)育量表中總發(fā)育商及適應(yīng)性、大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)動(dòng)作、語(yǔ)言、個(gè)人-社交五大能區(qū)發(fā)育商對(duì)KD添加治療前，治療3、6、12、18個(gè)月進(jìn)行比較，并觀察各能區(qū)改善情況。總發(fā)育商提高≥1個(gè)等級(jí)為神經(jīng)行為發(fā)育改善。③采用Z評(píng)分評(píng)估KD添加治療前后患兒的生長(zhǎng)發(fā)育情況。以WHO推薦身高、體重標(biāo)準(zhǔn)為標(biāo)準(zhǔn)，采用Epi Info 7計(jì)算患兒身高別年齡Z評(píng)分(HAz)、體重別年齡Z評(píng)分(WAz)。記錄KD添加治療前后各觀察月身高、體重。體重測(cè)量采用電子秤，讀數(shù)精確到0.1 kg，重復(fù)測(cè)量2次，誤差不超過(guò)0.5 kg，取2次測(cè)量結(jié)果的平均值。對(duì)于嬰兒及不能站立的患兒測(cè)量身長(zhǎng)，可站立者測(cè)量身高，讀數(shù)精確到0.1 cm，重復(fù)測(cè)量2次，誤差不超過(guò)0.5 cm，取2次測(cè)量結(jié)果的平均值。④根據(jù)腦電圖儀描記癇樣波釋放時(shí)間計(jì)算患兒覺(jué)醒后1 h及入睡后1 h癇樣放電指數(shù)[癇樣波釋放總時(shí)間(s)/總觀察時(shí)間(s)×100%]。分析KD添加治療前、治療后1個(gè)月對(duì)應(yīng)24 h-VEEG清醒期、睡眠期癇樣放電指數(shù)改變與KD添加治療3個(gè)月療效的關(guān)系。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 17.0處理數(shù)據(jù)。KD添加治療前后神經(jīng)行為發(fā)育各能區(qū)發(fā)育商的比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析，HAz、WAz的比較采用k個(gè)相關(guān)樣本的秩和檢驗(yàn)；KD添加治療前、KD添加治療1個(gè)月癇樣放電指數(shù)的比較采用配對(duì)資料的符號(hào)秩和檢驗(yàn)，癇樣放電指數(shù)改變與KD添加治療3個(gè)月有效率的關(guān)系采用Spearman秩相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2結(jié)果

2.1臨床療效KD添加治療期間患兒退出治療情況見(jiàn)表1，臨床發(fā)作控制情況見(jiàn)表2。難治性癲癇患兒KD添加治療3、6、12、18個(gè)月的有效率分別為69.0%(29/42)、54.8%(23/42)、40.5%(17/42)、33.3%(14/42)，完全控制發(fā)作(Ⅰ級(jí))率分別為21.4%(9/42)、26.2%(11/42)、26.2%(11/42)、23.8%(10/42)。KD添加治療期間主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)如嘔吐、腹瀉等，經(jīng)對(duì)癥處理多可緩解。長(zhǎng)期不良反應(yīng)為腎結(jié)石1例。KD添加治療期間死亡1例，患兒于KD添加治療3個(gè)月后出現(xiàn)咳嗽等呼吸道感染癥狀，數(shù)日后咳嗽加重，伴較重喘息，未及時(shí)送醫(yī)，痰栓阻塞呼吸道，導(dǎo)致窒息死亡。

2.2神經(jīng)行為發(fā)育情況KD添加治療18個(gè)月，神經(jīng)行為發(fā)育改善者14例。KD添加治療前后Gesell發(fā)育量表五大能區(qū)發(fā)育商的比較見(jiàn)表3。

表1　KD添加治療期間患兒退出治療情況

表2　KD添加治療期間患兒臨床發(fā)作控制情況　例

表3　KD添加治療前后各能區(qū)發(fā)育商的比較(n=15)

*:與治療6個(gè)月比較，P<0.05；#:與治療12個(gè)月比較，P<0.05。

2.3生長(zhǎng)發(fā)育情況KD添加治療前后HAz、WAz比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。

2.4早期腦電圖改變與臨床療效的關(guān)系KD添加治療1個(gè)月與KD添加治療前清醒期、睡眠期癇樣放電指數(shù)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表5。KD添加治療1個(gè)月清醒期癇樣放電指數(shù)減少量與KD添加治療3個(gè)月臨床發(fā)作控制情況有相關(guān)性(n=42,rS=0.337，P=0.029)，而睡眠期癇樣放電指數(shù)減少量與其無(wú)相關(guān)性(n=42,rS=0.244，P=0.119)。

表4　KD添加治療前后HAz、WAz比較

表5　KD添加治療1個(gè)月與

3討論

3.1KD或KD添加治療的臨床療效1921年Wilder首次采用KD治療難治性癲癇。目前國(guó)內(nèi)外研究[4-6]已證實(shí)其有確切的療效。Suo等[8]報(bào)道了317例接受KD治療的難治性癲癇患兒，結(jié)果顯示KD治療3、6、12個(gè)月，癲癇發(fā)作減少>50%者分別占35.0%、26.2%和18.6%，其中包括20.8%、13.6%和10.7%的發(fā)作控制。作者[9]前期觀察得到KD添加治療20例難治性癲癇患兒3、6、9個(gè)月的有效率分別為65%、55%、55%。該研究中42例難治性癲癇患兒KD添加治療3、6、12、18個(gè)月，有效率達(dá)69.0%、54.8%、40.5%、33.3%，完全控制發(fā)作率達(dá)21.4%、26.2%、26.2%、23.8%，大部分結(jié)果較上述報(bào)道高，可能與該研究中West綜合征患兒入組較多、患兒家屬依從性相對(duì)較好有關(guān)。

3.2KD添加治療對(duì)神經(jīng)行為發(fā)育的影響大多數(shù)癲癇患兒都伴有不同程度的神經(jīng)行為發(fā)育障礙。陳湛愔等[10]觀察發(fā)現(xiàn)抗癲癇藥可造成癲癇患者認(rèn)知功能的損害, 單藥應(yīng)用患者認(rèn)知功能損害較輕, 聯(lián)合用藥患者認(rèn)知功能損害嚴(yán)重。Peuscher等[11]研究發(fā)現(xiàn)KD治療的難治性癲癇患兒臨床發(fā)作次數(shù)減少，患兒的神經(jīng)行為發(fā)育有一定的改善，主要表現(xiàn)為社交及生活能力的提高。周水珍[12]研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)KD治療，癲癇發(fā)作減少后，許多患兒的認(rèn)知功能得到了改善和提高。作者在前期研究[13]中對(duì)36例KD添加治療的難治性癲癇患兒進(jìn)行1 a的神經(jīng)行為發(fā)育評(píng)估，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)行為發(fā)育有明顯改善。該研究采用Gesell發(fā)育評(píng)定量表對(duì)KD添加治療患兒進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)治療18個(gè)月，14例神經(jīng)行為發(fā)育有明顯改善；適應(yīng)性、大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)動(dòng)作能區(qū)的發(fā)育商逐漸提高。適應(yīng)性能區(qū)是最重要的能區(qū)，是未來(lái)“智力”的先驅(qū)，說(shuō)明隨著臨床發(fā)作的控制，KD添加治療時(shí)間越長(zhǎng)，患兒的整體神經(jīng)行為發(fā)育改善越明顯。

3.3KD添加治療對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育的影響KD添加治療是否導(dǎo)致患兒生長(zhǎng)發(fā)育遲緩一直是備受關(guān)注的問(wèn)題，但目前尚無(wú)定論。HAz、WAz分別是考慮年齡因素的身高、體重指標(biāo)，用于評(píng)估兒童的生長(zhǎng)發(fā)育。Groleau等[14]對(duì)KD治療的24例難治性癲癇患兒進(jìn)行為期15個(gè)月的臨床研究發(fā)現(xiàn)，KD治療后3、15個(gè)月，HAz分別降至-0.2、-0.6，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而WAz差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示在KD治療期間，患兒的身高生長(zhǎng)速率下降而體重?zé)o明顯變化。Vining等[15]對(duì)237例KD治療的難治性癲癇患兒進(jìn)行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)KD添加治療能夠?yàn)榛純旱恼ＩL(zhǎng)發(fā)育提供足夠的營(yíng)養(yǎng)。該研究對(duì)KD添加治療的42例患兒進(jìn)行18個(gè)月的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)KD添加治療后HAz、WAz雖然較治療前下降，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示KD添加治療期間如能及時(shí)調(diào)整、滿足患兒生長(zhǎng)發(fā)育所需的熱量，則不會(huì)影響其生長(zhǎng)發(fā)育。

3.4早期腦電圖改變與臨床療效的相關(guān)性Kessler等[16]對(duì)37例KD治療1個(gè)月的難治性癲癇患兒腦電圖的研究發(fā)現(xiàn)，65%的患兒清醒期癇樣放電頻率下降，得出KD治療1個(gè)月時(shí)清醒期間歇期癇樣放電頻率降低≥10%者治療有效的可能性較大的結(jié)論。Ebus等[17]對(duì)34例難治性癲癇患者的腦電圖研究發(fā)現(xiàn)，KD治療6周時(shí)睡眠期癇樣放電指數(shù)減少與KD治療6個(gè)月的臨床療效有相關(guān)性，且KD治療6周時(shí)睡眠期癇樣放電指數(shù)下降大于30%者臨床療效更好。該研究對(duì)42例KD添加治療1個(gè)月清醒期、睡眠期癇樣放電指數(shù)減少量與KD添加治療3個(gè)月時(shí)的臨床療效進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)清醒期癇樣放電指數(shù)減少量與臨床療效有相關(guān)性。

總之，KD添加治療可不同程度地改善難治性癲癇患兒的神經(jīng)行為發(fā)育，且治療時(shí)間越長(zhǎng)，神經(jīng)行為發(fā)育改善越明顯；KD治療安全有效，不良反應(yīng)少，且治療期間對(duì)患兒生長(zhǎng)發(fā)育無(wú)明顯影響；早期腦電圖改善與臨床療效有一定相關(guān)性。但該研究存在樣本量較小，隨訪時(shí)間短等問(wèn)題，所以腦電圖的改變與臨床療效的關(guān)系如何，早期腦電圖改變?nèi)绾晤A(yù)測(cè)KD治療的臨床療效等問(wèn)題仍需大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究。

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(2015-05-16收稿責(zé)任編輯徐春燕)

*河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目201403108

Clinical observation of ketogenic diet adding in children with refractory epilepsy

ZHUDengna,WANGMingmei,WANGJun,YUANJunying,NIUGuohui,ZHANGGuangyu,SUNLi,XIONGHuachun,XIEMengmeng,ZHAOYunxia

DepartmentofCerebralPalsyRehabilitation,theThirdAffiliatedHospital，ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052

Key wordsrefractory epilepsy;the ketogenic diet;neurobehavioral development;video-electroencephalogram;growth and development;children

中圖分類(lèi)號(hào)R742.1

doi：10.13705/j.issn.1671-6825.2016.01.020