Pim-3與惡性腫瘤研究進(jìn)展

張坤 綜述，楊敏審校

（遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，貴州遵義563000）

Pim-3與惡性腫瘤研究進(jìn)展

張坤 綜述，楊敏△審校

（遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，貴州遵義563000）

蛋白激酶類；腫瘤；蛋白質(zhì)絲氨酸蘇氨酸激酶；細(xì)胞增殖；細(xì)胞凋亡；綜述

莫羅尼小鼠白血病病毒前病毒整合位點(diǎn)（provirus integration site for moloney murine leukemia virus，Pim）蛋白家族是一組與鈣/鈣調(diào)蛋白調(diào)節(jié)激酶有關(guān)聯(lián)的蛋白激酶，主要由Pim基因表達(dá)，在脊椎動(dòng)物組織中散在分布，其分布、結(jié)構(gòu)等均具有保守的特點(diǎn)。Pim蛋白激酶經(jīng)過(guò)磷酸化方式對(duì)特異性底物進(jìn)行磷酸化，在細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、凋亡過(guò)程發(fā)揮關(guān)鍵作用，且Pim蛋白高表達(dá)會(huì)導(dǎo)致某些腫瘤的發(fā)生［1］。對(duì)Pim-1、Pim-2蛋白激酶的研究已取得很多成果，但對(duì)Pim-3的探索較少，因此，本文主要針對(duì)Pim-3與惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展綜述如下。

1　Pim-3結(jié)構(gòu)與生物學(xué)特性

Pim-3基因最早由Feldman等發(fā)現(xiàn)，是位于人類22q13染色體上、全長(zhǎng)35.6 kb、表達(dá)相對(duì)分子質(zhì)量為34×103的蛋白質(zhì)激酶［2］。在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，在人體各器官中僅發(fā)現(xiàn)一種Pim-3 mRNA轉(zhuǎn)錄體［3］，這種轉(zhuǎn)錄體由2 392 bp單位構(gòu)成，其編碼的蛋白質(zhì)在序列上與大、小鼠具有很高類似性，最高為95.0%，且其催化區(qū)域范圍能從第40位氨基酸區(qū)域覆蓋至第293位氨基酸區(qū)域。在人類器官中，Pim-3與Pim-1序列相似性為57.1%，Pim-3與Pim-2序列相似性為44.0%［4］；Pim-3也與Pim-1、Pim-2在功能上具有相類似特點(diǎn)。

2　Pim-3與癌前病變及腫瘤組織

以往研究證實(shí)，Pim-3在肉瘤［5］、胃腺癌［6］陽(yáng)性率均較高，并參與遠(yuǎn)端胃腺癌的發(fā)生。另外相關(guān)研究表明，Pim-3在肝臟、胰腺、前列腺等癌前病變和癌組織中均有表達(dá)增加的情況［7-9］。表明Pim-3的異常表達(dá)與腫瘤的發(fā)生關(guān)聯(lián)密切。相關(guān)研究表明，Pim-3特性的發(fā)揮可能機(jī)制：（1）通過(guò)磷酸化滅活凋亡蛋白Bad；（2）調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程；（3）調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成；（4）調(diào)節(jié)myc基因的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)。

2.1Pim-3與惡性血液病Pim-3 mRNA在急性髓細(xì)胞白血病與非惡性血液病存在不同表達(dá)量，在急性髓細(xì)胞白血病化療前后Pim-3 mRNA表達(dá)也存在明顯差異，表明Pim-3在急性髓細(xì)胞白血病發(fā)生中發(fā)揮了重要作用。在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中Pim-1與c-myc癌基因協(xié)同發(fā)揮作用，參與凋亡發(fā)生過(guò)程。Pim-3可能由調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄活化因子蛋白3（signal transducers and avtivators of transcription，STAT3）調(diào)控，而STAT3可使凋亡減少、增殖增加。在淋巴瘤中STAT3通過(guò)上調(diào)Pim-3及激活c-myc而發(fā)揮作用。Pim激酶家族與Myc基因有關(guān)，Pim激酶是一種弱致癌基因，當(dāng)與強(qiáng)致癌基因，如c-myc共同表達(dá)時(shí)Pim激酶的致癌作用被增強(qiáng)，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，其機(jī)制可能是c-myc通過(guò)與Pim-3基因中一個(gè)保守E-盒序列結(jié)合，調(diào)控編碼Pim-3的基因。在myc轉(zhuǎn)基因小鼠及Burkitt淋巴瘤中Pim-3表達(dá)陽(yáng)性率高。在某些高表達(dá)myc腫瘤中Pim-3同樣呈高表達(dá)。Pim-3抑制劑——Pimi可降低Pim-3激酶活性，加快凋亡發(fā)生進(jìn)程，阻止腫瘤形成。因此，Pim激酶抑制劑在Pim-3激酶高表達(dá)的淋巴瘤治療中會(huì)成為一種切實(shí)可行的方法。

2.2Pim-3與消化道腫瘤

2.2.1Pim-3與胃癌劉彩霞等［10］發(fā)現(xiàn)，與胃癌旁組織比較，在胃癌中Pim-3蛋白表達(dá)陽(yáng)性率相對(duì)較高。胃腺癌中有較高Pim-3 mRNA表達(dá)，在正常胃黏膜中幾乎無(wú)表達(dá)，可能與Pim-3 mRNA穩(wěn)定性有關(guān)，當(dāng)Pim-3 mRNA穩(wěn)定性提高，能作用于Bad相應(yīng)位點(diǎn)，促進(jìn)Bad發(fā)生磷酸化，使其促凋亡作用失活，導(dǎo)致腫瘤形成。在胃癌發(fā)生、發(fā)展，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過(guò)程中均伴Pim-3蛋白高表達(dá)，此外在胃癌患者中Pim-3蛋白表達(dá)陽(yáng)性率高者生存時(shí)間相應(yīng)縮短。桂俊康［11］發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組比較，在敲除Pim-3胃癌細(xì)胞株中處于G0/G1期細(xì)胞增多，S期和G2/M期細(xì)胞減少，細(xì)胞增殖明顯降低。將干擾Pim-3表達(dá)的胃癌細(xì)胞株接種于裸鼠皮下，裸鼠成瘤率降低，腫瘤體積縮小。敲除Pim-3后能降低參與調(diào)控細(xì)胞周期p21磷酸化程度和細(xì)胞周期蛋白B1及細(xì)胞分裂周期蛋白25同源蛋白C的表達(dá)，能下調(diào)磷酸化Bad和抗凋亡基因B細(xì)胞淋巴瘤-xl基因（B-cell lymphoma-xL，Bcl-xL）水平?？傊?，在胃癌患者中Pim-3基因不僅能上調(diào)磷酸化p21、細(xì)胞周期蛋白B1和細(xì)胞分裂周期蛋白25同源蛋白C的表達(dá)，加快細(xì)胞周期，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖；且上調(diào)磷酸化Bad水平及Bcl-xL蛋白等表達(dá)，減少細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致細(xì)胞失控生長(zhǎng)。因此，Pim-3將會(huì)成為胃癌治療方法的新方向。

2.2.2Pim-3與食管癌近年來(lái)，有研究表明，Pim-3表達(dá)陽(yáng)性率與食管癌惡性度呈正相關(guān)，Pim-3 mRNA、蛋白表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM分期均密切相關(guān)。Pim-3蛋白表達(dá)對(duì)患者預(yù)后具有關(guān)鍵作用，Pim-3高表達(dá)癌組織預(yù)后不佳。轉(zhuǎn)染Pim-3小干擾RNA（small interferingRNA，siRNA）前后食管鱗癌中Pim-3 mRNA、蛋白表達(dá)及與增殖有關(guān)的p21，參與凋亡的Bcl-2和Bax mRNA、蛋白表達(dá)均有明顯差異。Pim-3基因表達(dá)下調(diào)能調(diào)控p21、Bax基因表達(dá)增加，調(diào)控Bcl-2表達(dá)降低，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖減少和凋亡增多。Pim-3蛋白激酶在食管癌中的作用機(jī)制：（1）在磷酸化基礎(chǔ)上調(diào)控與細(xì)胞周期有關(guān)的基因，即對(duì)p21CIP1/WAF1進(jìn)行滅活、調(diào)控，從而加快細(xì)胞周期；（2）調(diào)控前凋亡基因Bad，阻止Bad/Bcl-xl互相結(jié)合，從而減少凋亡的發(fā)生。因此，采用干擾Pim-3 mRNA表達(dá)對(duì)腫瘤進(jìn)行治療的方法很可能是未來(lái)治療食管鱗癌的新方向。

2.2.3Pim-3與胰腺癌Liu等［12］發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌中Pim-3能增加磷酸化Bad，使Bad失活（其磷酸化位點(diǎn)在Bad第112位絲氨酸），使胰腺腫瘤細(xì)胞凋亡減少。相反沉默Pim-3 mRNA，降低Pim-3蛋白表達(dá)，減少Bad磷酸化，而凋亡增加，腫瘤細(xì)胞減少。皮下注射Pim-3的裸小鼠皮下腫瘤形成率達(dá)100.0%，增殖細(xì)胞核抗原增殖指數(shù)升高，且能促進(jìn)瘤內(nèi)新生血管生成。相反注射滅活Pim-3激酶細(xì)胞的小鼠，瘤內(nèi)新生血管形成減少，腫瘤細(xì)胞增殖減少，致瘤性降低。將Pim-3小發(fā)夾RNA轉(zhuǎn)染至胰腺癌細(xì)胞系PC135、PC155后發(fā)現(xiàn)，增殖細(xì)胞減少，而凋亡增加，與此同時(shí)，還檢測(cè)到Pim-3通過(guò)對(duì)Bad蛋白進(jìn)行磷酸化，使Bad功能失活，凋亡減少；Pim-3表達(dá)的調(diào)節(jié)分別由轉(zhuǎn)錄因子（如E26轉(zhuǎn)錄因子1）和翻譯后修飾符（如翻譯控制腫瘤蛋白質(zhì)）在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平控制［13］。Pim-3可促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞增殖，Pim-3激酶抑制劑能有效抑制細(xì)胞增殖。由此在胰腺癌中Pim-3能通過(guò)調(diào)控Bad，使腫瘤細(xì)胞凋亡減少。因此，干擾Pim-3可阻止腫瘤進(jìn)展，可成為目前治療胰腺癌的新方法。

2.2.4Pim-3與肝癌Wang等［14］發(fā)現(xiàn)，在肝癌中Pim-3從以下方面發(fā)揮生物效應(yīng)：（1）Pim-3通過(guò)抑制Bcl-2家族的功能，加速肝癌細(xì)胞凋亡；（2）Pim-3可通過(guò)STAT3信號(hào)通路，調(diào)節(jié)STAT3分子，調(diào)控參與細(xì)胞凋亡的基因，如Bcl-xL、細(xì)胞周期蛋白D1、c-myc、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等參與增殖、分化及凋亡，甚至加速腫瘤進(jìn)展過(guò)程。Pim-3可被作為一種新的治療肝癌的方向。

2.3Pim-3與舌鱗狀細(xì)胞癌焦靜等［15］通過(guò)檢測(cè)Pim-3 siRNA轉(zhuǎn)染后舌鱗狀細(xì)胞癌Tca8113細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染后細(xì)胞Pim-3 mRNA、蛋白表達(dá)陽(yáng)性率較低，且凋亡細(xì)胞增多，增殖細(xì)胞減少，提示Pim-3表達(dá)下調(diào)能使癌細(xì)胞增殖減少，凋亡增加。

2.4Pim-3與肺癌倪志強(qiáng)等［16］研究顯示，非小細(xì)胞肺癌組織Pim-3蛋白表達(dá)陽(yáng)性率較健康肺組織高，而細(xì)胞凋亡率較健康肺組織低。Pim-3表達(dá)陽(yáng)性率與腫瘤分化程度及淋巴轉(zhuǎn)移有很大關(guān)聯(lián)。陳文等［17］在肺腺癌組織中發(fā)現(xiàn)Pim-3表達(dá)升高，與中、低分化程度組比較，高分化組Pim-3表達(dá)陽(yáng)性率相對(duì)較低；與Ⅰ、Ⅱ期比較，Ⅲ期Pim-3表達(dá)陽(yáng)性率明顯升高；伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者較無(wú)轉(zhuǎn)移者明顯升高。表明肺腺癌的出現(xiàn)、發(fā)展與Pim-3異常表達(dá)具有很大關(guān)聯(lián)。張瑩等［18］也發(fā)現(xiàn)與其類似的Pim-3蛋白異常表達(dá)情形，同時(shí)也證明，Pim-3蛋白表達(dá)與患者性別、年齡等因素均無(wú)關(guān)，而與腫瘤形態(tài)、大小、分化程度、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等有關(guān)，為肺腺癌提供了一個(gè)治療方案。李遠(yuǎn)航［19］研究表明，非小細(xì)胞肺癌組織STAT3、磷酸化信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（phosphorylation signal transduction and activators of transcription-3，p-STAT3）表達(dá)陽(yáng)性率高，STAT3、p-STAT3蛋白表達(dá)與患者年齡、性別等無(wú)關(guān)，與肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期等有關(guān)，與組織分化程度呈負(fù)相關(guān)。Hofmann等［20］發(fā)現(xiàn)，激活p-STAT3能誘導(dǎo)Pim-1表達(dá)增加。因此，對(duì)肺癌而言，Pim通過(guò)對(duì)STAT3分子進(jìn)行調(diào)節(jié)，誘導(dǎo)STAT3信號(hào)通路干擾腫瘤細(xì)胞增殖、分化、凋亡及發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。

2.5Pim-3與卵巢黏液性腺癌劉海艷［21］發(fā)現(xiàn)，卵巢黏液性腺癌組織Pim-3、c-myc表達(dá)陽(yáng)性率均較高，從而推測(cè)Pim-3、c-myc可協(xié)同促進(jìn)腫瘤增殖，使腫瘤細(xì)胞活化，導(dǎo)致失控性增生。

2.6Pim-3與其他疾病王旭東［22］研究表明，大鼠顱腦在受到傷害后6 h會(huì)有Pim-3出現(xiàn)，而細(xì)胞凋亡數(shù)目被快速提升，至72 h達(dá)最高點(diǎn)，7 d后逐漸下降。隨著細(xì)胞凋亡數(shù)目的增加，機(jī)體通過(guò)相關(guān)機(jī)制進(jìn)行自我調(diào)節(jié)，即Pim-3表達(dá)上調(diào)，增強(qiáng)抗細(xì)胞凋亡作用，減少凋亡細(xì)胞數(shù)目，保護(hù)神經(jīng)組織，因此，通過(guò)該機(jī)制可達(dá)到治療顱腦損傷的目的。劉丹等［23］研究顯示，Pim-3在缺氧預(yù)適應(yīng)、急性缺氧/復(fù)氧組中表達(dá)陽(yáng)性率較高，而健康對(duì)照組表達(dá)陽(yáng)性率幾乎為零。與未轉(zhuǎn)染組比較，經(jīng)缺氧/復(fù)氧損傷后Pim-3基因轉(zhuǎn)染組心肌細(xì)胞乳酸鹽脫氫酶值明顯降低，細(xì)胞凋亡率低，存活細(xì)胞多。因此，Pim-3對(duì)急性缺氧/復(fù)氧損傷具有保護(hù)作用。目前，有許多研究表明了Pim-3作用機(jī)制。（1）參與細(xì)胞凋亡［24］：①磷酸化促凋亡蛋白——Bad蛋白，從而阻止其發(fā)揮促凋亡作用（其磷酸化位點(diǎn)在Bad第112位絲氨酸）［25］；②調(diào)節(jié)myc基因的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)；③調(diào)控Bcl-2家族抗凋亡蛋白［26］。（2）參與細(xì)胞周期調(diào)控［27］：①通過(guò)磷酸化滅活調(diào)控細(xì)胞周期的基因——p21CIP1/WAF1，解除p21對(duì)細(xì)胞G1期的滯留作用［28］；②激活細(xì)胞分裂周期蛋白25同源蛋白，促進(jìn)G2/M期轉(zhuǎn)換［29］；③通過(guò)激活STAT3信號(hào)傳導(dǎo)通路，推動(dòng)細(xì)胞G1期向S期轉(zhuǎn)換［30］。

3　小結(jié)

Pim-3在腫瘤發(fā)生、發(fā)展等方面發(fā)揮了重要作用。經(jīng)更深一步研究得知，Pim-3在腫瘤發(fā)生、診斷、治療及預(yù)后等方面均具有關(guān)鍵作用。Pim-3在腫瘤的治療中包括胃癌、食管癌、肝癌、胰腺癌、舌鱗狀細(xì)胞癌、肺癌、卵巢黏液性腺癌等均為很好的分子靶點(diǎn)。

Pim-3于部分腫瘤中異常表達(dá)已得到證實(shí)，但在人類非霍奇金淋巴瘤中的表達(dá)尚未見相關(guān)報(bào)道。淋巴瘤是最常見的淋巴系統(tǒng)腫瘤，其中以非霍奇金淋巴瘤居多，其發(fā)病率也呈逐年上升趨勢(shì)。非霍奇金淋巴瘤中瘤變細(xì)胞易循環(huán)至全身，因此，目前化療成為最主要的治療方法，按目前方案，約有40.0%患者可長(zhǎng)期存活或被治愈，但有60.0%患者在常規(guī)劑量不能緩解或緩解后復(fù)發(fā)而死亡，其中最主要的一個(gè)原因就是耐藥性。在非霍奇金淋巴瘤中有15.0%～30.0%患者原發(fā)性耐藥，60.0%～80.0%完全緩解患者繼發(fā)性耐藥，預(yù)后不佳，因此，需尋找新的治療方案或手段以控制腫瘤生長(zhǎng)。Pim-3目前不斷被了解，其在腫瘤細(xì)胞凋亡及腫瘤進(jìn)程中具有關(guān)鍵作用，Pim-3有可能在診治非霍奇金淋巴瘤方面提供一個(gè)新靶點(diǎn)。

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（2016-02-02）