血管擴張劑治療急性心力衰竭臨床研究進展

王斯佳 綜述 王國干 審校

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 阜外醫(yī)院心力衰竭病房，北京 100037)

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血管擴張劑治療急性心力衰竭臨床研究進展

王斯佳 綜述 王國干 審校

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 阜外醫(yī)院心力衰竭病房，北京 100037)

急性心力衰竭(AHF)患者預后差，可減輕AHF患者心臟前后負荷并改善癥狀的血管擴張劑是主要治療方法。硝酸酯和鈉尿肽類藥物臨床應用廣泛，血管緊張素轉換酶抑制劑可改善預后，但研究證據不充足。尼可地爾可改善AHF患者癥狀和預后，但缺乏Ⅲ期臨床試驗。正在進行Ⅲ期臨床試驗的新型血管擴張劑ularitide、serelaxin及clevidipine可明顯改善患者癥狀或預后。此外，AHF早期起始血管擴張治療也可使患者獲益。現綜述血管擴張劑治療AHF的臨床研究進展。

急性心力衰竭；血管擴張劑；治療；臨床研究

隨著越來越多的心血管疾病得到治療，心力衰竭可能成為所有存活的心血管疾病患者的終末狀態(tài)，而急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)將越來越多發(fā)。美國每年超過100萬患者因AHF住院，AHF是年齡>65歲的患者群中最常見的住院原因[1]。AHF患者預后差，院內病死率為3.8%～9.4%，而出院后3個月AHF患者的病死率和再住院率分別是14%和25%[2]。

既往血流動力學研究顯示基礎收縮壓和舒張壓儲備量降低的患者，其左室充盈壓急性升高和系統(tǒng)血管抵抗增加，推測正是這類急速惡化的循環(huán)事件導致患者發(fā)生急性肺水腫。目前靜脈應用血管擴張劑治療AHF患者十分廣泛，主要包括硝酸酯類藥物、硝普鈉和腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)。當患者動脈收縮壓>90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)時，歐洲心臟組織將靜脈用血管擴張劑作為治療AHF患者的Ⅱa類(證據等級B)[3]。美國心血管協(xié)會將以上三種血管擴張劑類藥物作為Ⅱb類推薦治療AHF患者(證據等級A)[4]。然而證實血管擴張劑治療AHF可改善生存的證據仍不充足，現回顧近5年的相關臨床研究文獻，綜述如下。

1 硝酸酯類藥物

硝酸酯類藥物在體內釋放一氧化氮，增加細胞內環(huán)鳥苷酸質量濃度，抑制Ca2+內流，細胞內Ca2+質量濃度降低因而血管平滑肌舒張[5]。硝酸酯類藥物作為血管擴張劑在臨床上被廣泛應用于治療AHF，其使用頻率僅次于利尿劑。值得注意的是，血管擴張劑的應用分布呈現地區(qū)性差異，北美國家的應用率較其他國家更低。主要是因為靜脈硝酸酯類藥物的臨床應用證據并不充足，現有證據多來源于小樣本量或單中心臨床試驗。目前為止，可以證明硝酸酯類藥物治療AHF有效并安全的隨機對照試驗較少。一項納入128例AHF患者的研究顯示高劑量硝酸酯類藥物治療組(中位劑量82.4 mg)與標準治療組(中位劑量20 mg)相比，可快速降低BNP水平和ICU住院率[6]。為擴大樣本量，晚近Cochrane library的系統(tǒng)綜述[7]納入了4項隨機對照研究(n=634)，發(fā)現硝酸酯類藥物與其他藥物治療AHF不管在改善癥狀還是減少終點事件方面均無明顯差異。

2 鈉尿肽類藥物

奈西立肽(nesiritide)是一種重組BNP，作為一種新型血管擴張劑被美國心血管協(xié)會推薦用于治療AHF，該藥可擴張靜脈、動脈和冠狀動脈[4]。Nesiritide除了排鈉利尿之外，還可以通過其擴血管作用降低心臟前后負荷并增加心排血量。為了解答對Nesiritide改善患者預后和損傷患者腎功能的質疑，Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure(ASCEND-HF)研究將7 141例研究對象隨機分配到Nesiritide組和標準治療組，然而沒有發(fā)現兩組之間的臨床終點有明顯統(tǒng)計學差異，同時也沒有發(fā)現兩組之間的腎功能惡化發(fā)生率有明顯統(tǒng)計學差異[8]。分析認為ASCEND-HF研究中nesiritide的利好作用可能被其高劑量治療所引發(fā)的低血壓狀態(tài)所抵消，因此Renal Optimization Strategies Evaluation in Acute Heart Failure(ROSE-AHF)研究比較了低劑量nesiritide[0.005 μg/(kg·min)]治療組(n=119)和標準治療對照組(n=119)的72 h尿量及血清半胱氨酸蛋白抑制劑C質量濃度，但組間無明顯統(tǒng)計學差異[9]。

卡培立肽(carperitide)是α-心房鈉尿肽，通過擴張血管、排鈉利尿以及抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經系統(tǒng)活性來改善心力衰竭患者血流動力學狀態(tài)，減輕心臟前后負荷，緩解呼吸困難，減少患者長期的死亡和再住院事件。Carperitide作為一線用藥在日本被廣泛應用于治療AHF[10]。一項納入4項隨機對照研究的系統(tǒng)性綜述共分析了220例AHF患者，發(fā)現與標準治療組相比，carperitide治療組可降低肺毛細血管楔壓、提高心排血指數，但不能降低病死率[11]。晚近一項來自中國的多中心隨機對照雙盲Ⅲ期臨床試驗納入477例AHF患者，重組人心鈉肽(rhANP)或安慰劑靜脈泵入1 h，比較兩組12 h呼吸困難改善情況發(fā)現rhANP組患者多于安慰劑組(32% vs 25.4%，OR=1.382，95%CI0.863～2.212，P=0.17)，但rhANP組患者較安慰劑組患者靜脈泵入1 h肺毛細血管楔壓降低更明顯[-(7.74±5.95) mm Hg vs -(1.82±4.47) mm Hg，P<0.001]，而兩組患者3 d不良事件和腎功能損傷以及30 d全因死亡率均無明顯差異[12]。

烏拉立肽(ularitide)是一種合成的尿利鈉肽，從尿液中提取、腎臟分泌的一種擴張素類似物。Ularitide可增加細胞內環(huán)鳥苷酸以調節(jié)腎臟排鈉排水，此外通過多種機制擴張血管、抑制腎臟重吸收鈉并抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)。早期小樣本的隨機對照研究顯示ularitide可明顯改善AHF患者6 h血流動力學和呼吸困難癥狀，降低24 h體內BNP水平，降低系統(tǒng)血管阻力、增加心排血指數[13]。目前，證實ularitide治療AHF療效和安全性的大型Ⅲ期隨機對照雙盲試驗的患者入選部分已結束(TURE-AHF;NCT01661634)，將期待研究結果的發(fā)布。

3 血管緊張素轉換酶抑制劑

血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI)可抑制血管緊張素Ⅰ轉換為血管緊張素Ⅱ，并能抑制緩激肽的降解，可同等程度擴張靜脈和動脈。ACEI可改善慢性心力衰竭或者心肌梗死后患者的血流動力學狀態(tài)、功能活動能力以及生存率，是慢性心力衰竭患者的主要治療方法，對于慢性心力衰竭急性加重的患者，在無低血壓、急性腎功能衰竭或者高鉀血癥的情況下可以繼續(xù)應用[14]。而在既往未服用ACEI類藥物的AHF患者中起始ACEI類藥物治療顯示安全和有效的證據尚不充足，從各國的心力衰竭注冊研究來看，患者出院時ACEI類藥物使用率均高于住院時[15]，已證實心力衰竭患者出院前就開始基于循證醫(yī)學證據的治療是患者出院后維持該治療的強預測因素。因此正如指南中提示，當AHF患者血流動力學穩(wěn)定后應該盡早起始ACEI類藥物治療[14,16]。

4 尼可地爾

尼可地爾為具有血管擴張作用的鉀離子通道開放劑。除了開放鉀離子通道擴張小動脈之外，尼可地爾還因化學結構存在硝酸酯而具有擴張靜脈的功能。因此，尼可地爾可均衡地擴張動靜脈(冠狀動脈、肺循環(huán)、體循環(huán))，可同時降低心臟前負荷及后負荷。目前臨床上主要將尼可地爾用于治療不穩(wěn)定型心絞痛，但由于其本身的血流動力學特點，也有研究評估了尼可地爾治療AHF的療效和安全性。一項Ⅱ期臨床試驗納入了99例肺毛細血管楔壓≥18 mm Hg 的AHF患者，隨著尼可地爾泵入劑量的增加，患者血流動力學狀態(tài)得到不同程度的改善[17]。晚近一項隨機對照臨床試驗顯示，相比于標準治療對照組，添加了靜脈泵入尼可地爾治療可明顯改善1 h和6 h呼吸困難癥狀，明顯改善左室充盈壓(E/e’)，但不減少60 d全因死亡率或再住院率[18]。另一項觀察性研究比較了靜脈尼可地爾治療組和對照組AHF患者180 d隨訪情況，尼可地爾組患者死亡或心力衰竭再住院事件明顯低于對照組(9% vs 23.2%，P=0.006)，提示AHF急性期靜脈應用尼可地爾可獨立減少AHF患者死亡或心力衰竭再住院事件(HR=0.179，P<0.000 1)[19]。然而目前仍缺乏證實尼可地爾改善AHF患者臨床癥狀和預后的Ⅲ期臨床試驗。

5 松弛素

Serelaxin是一種新型的血管活性肽，它的藥物成分是重組人松弛素-2，是生理情況下機體為適應受孕而分泌，松弛素-2能夠降低系統(tǒng)血管阻力、增加動脈血管順應性、提高心排血量、并能增加腎血流量，理論上這些藥物效應可減輕心力衰竭患者的心臟前后負荷進而緩解AHF癥狀。一項納入了1 161例AHF患者的Ⅲ期隨機對照臨床試驗(RELAX-AHF研究)顯示，與對照組相比，連續(xù)泵入48 h serelaxin[30 μg/(kg·d)]的試驗組患者在5 d呼吸困難改善狀態(tài)的visual analog scale(VAS)量表上有明顯統(tǒng)計學差異(P=0.007)，并和180 d病死率的減少明顯相關(P=0.02)[20]。為了進一步驗證serelaxin可減少AHF患者心血管終點事件，第二項Ⅲ期臨床試驗(RELAX-AHF-2;NCT01870778)正在進行當中，該項研究將納入6 800例研究對象。

6 Clevidipine

Clevidipine是一種短效二氫丙啶類L型鈣通道阻滯劑，介導平滑肌細胞Ca2+流入，引發(fā)動脈擴張。目前靜脈用clevidipine已被批準應用于治療高血壓急癥，與其他二氫丙啶類鈣通道阻滯劑不同，clevidipine起效快、清除率高，選擇性作用于動脈而不影響心肌收縮力和中心靜脈壓[21]。為驗證clevidipine治療高血壓性AHF的安全有效，一項隨機對照研究(PRONTO)納入104例動脈收縮壓≥160 mm Hg且呼吸困難VAS評分≥50 mm的AHF患者，其中51例患者接受clevidipine治療，53例接受標準靜脈抗高血壓治療。結果顯示相較于標準治療組，clevidipine治療組患者更多更早達到目標血壓值、呼吸困難改善更明顯，且兩組間不良事件和死亡事件無差異[22]。

7 血管擴張劑治療時機

除了新型血管擴張劑的研發(fā)應用外，對于靜脈血管擴張劑治療AHF的應用時機知之甚少，一項急診科內AHF的系統(tǒng)性綜述則發(fā)現靜脈應用硝酸酯類藥物血管擴張劑可改善AHF患者短期癥狀[23]；但是此類治療是否改善長期癥狀及患者生存情況仍缺乏證據。Goal-directed Afterload Reduction in Acute Congestive Cardiac Decompensation Study (GALACTIC;NCT00512759)研究旨在證實盡早使AHF患者收縮壓達到90～110 mm Hg是安全的并且可改善臨床結局。

綜上所述，基于充分的血流動力學機制，血管擴張劑可緩解AHF急性期充血狀態(tài)，然而目前來自于臨床研究的證據仍不充足。新型血管擴張劑藥物正在臨床試驗中，而能否改善AHF患者預后仍未可知。未來的AHF血管擴張治療策略指南仍需臨床研究證據的支持。

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Clinical Progress in Vasodilators for Acute Heart Failure in Therapy

WANG Sijia，WANG Guogan

(StateKeyLaboratoryofCardiovascularDisease,FuWaiHospital,NationalCenterforCardiovascularDiseases,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege，Beijing100037,China)

Outcomes of patients with acute heart failure(AHF) are dismal.Vasodilators are the main treatment for AHF and reduce the preload and afterload of the heart，and alleviate symptoms.Nitrates and natriuretic are frequently administered to AHF patients that lack sufficient prognostic evidence.AHF patients could benefit from nicorandil，however requires phase Ⅲ randomized controlled trials(RCTs).While new-type vasodilators including ularitide，serelaxin and clevidipine could improve the symptoms and outcomes of AHF patients，they are being currently in phase Ⅲ RCTs.In addition，early initiation of vasodilators therapy is also beneficial to patients with AHF.This report reviews the progress in clinical evidence of vasodilators for AHF in therapy.

Acute heart failure;Vasodilators;Therapy;Clinical study

王斯佳(1989—)，住院醫(yī)師，博士，主要從事北京地區(qū)急性心力衰竭治療現狀和預后臨床研究。Email：wangsijia17@163.com

王國干(1957—)，主任醫(yī)師，博士，主要從事心力衰竭治療研究。Email：wangguogan@fuwai.cams.cn

R541.6；R972

A 【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.06.001

2016-05-04

2016-06-16