攜帶抗血管生成藥物栓塞劑的研究進(jìn)展*

游箭　楊巧麗　林洋　何學(xué)紅　李蓉芬

(1.川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院影像科/介入放射科， 四川 南充 637000;2.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科， 四川 瀘州 646000)

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·專家述評(píng)·

攜帶抗血管生成藥物栓塞劑的研究進(jìn)展*

游箭1楊巧麗2林洋2何學(xué)紅1李蓉芬1

(1.川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院影像科/介入放射科， 四川 南充 637000;2.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科， 四川 瀘州 646000)

【摘要】經(jīng)導(dǎo)管血管栓塞術(shù)是腫瘤介入治療的重要技術(shù)，通過將栓塞劑有控制性的注入腫瘤血管內(nèi)，使血管閉塞，發(fā)揮阻斷血供、治療腫瘤的作用。但介入栓塞后腫瘤內(nèi)部缺血缺氧，常誘導(dǎo)新生血管形成，間接促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。因此，抗血管生成藥物具有重要作用。隨著研究的進(jìn)展，攜帶抗血管生成藥物的栓塞劑因其可發(fā)揮栓塞、抗血管生成的雙重作用逐漸成為研究熱點(diǎn)，本文就其研究進(jìn)展作一述評(píng)。

【關(guān)鍵詞】血管生成； 介入； 栓塞劑

介入治療具有微創(chuàng)、有效、安全等優(yōu)點(diǎn)，已成為治療腫瘤的主要方法之一[1]。栓塞劑在介入治療中發(fā)揮著重要作用，通過阻斷腫瘤的血供，達(dá)到縮小腫瘤、控制腫瘤進(jìn)展的目的。但是，栓塞后腫瘤內(nèi)部缺血缺氧，可誘導(dǎo)新生血管形成，間接促進(jìn)了腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。因此，攜帶抗血管生成藥物逐漸成為研究熱點(diǎn)。本文就攜帶抗血管生成藥物栓塞劑的研究進(jìn)展作一述評(píng)。

1腫瘤血管生成

腫瘤的生長、侵襲主要取決于新生血管的生成[2]，腫瘤血管生成是一個(gè)涉及多細(xì)胞、多因子的復(fù)雜過程，內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及由它們分泌釋放的各種刺激因子、抑制因子均發(fā)揮著調(diào)控作用[3]。腫瘤細(xì)胞在缺氧等相關(guān)因素的刺激下，可分泌以血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)為代表的一系列促血管生成因子。促血管生成因子結(jié)合于血管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體蛋白，刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌基質(zhì)金屬蛋白酶等各類水解酶，水解基底膜及細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、管化成新的微小血管[4]。當(dāng)促血管生成因子與抑血管生成因子比例失調(diào)，腫瘤血管生長的正負(fù)平衡被打破后，新生血管持續(xù)增長呈明顯活躍狀態(tài)[5]。

2抗血管生成藥物

基于腫瘤微血管生成理論，抗血管生成藥物可通過作用于上述不同環(huán)節(jié)發(fā)揮抗腫瘤作用。如索拉菲尼[6]、蘇尼替尼、Brivanib、瑞格非尼等多靶點(diǎn)多激酶抑制劑可作用于不同靶點(diǎn)，抑制腫瘤細(xì)胞、腫瘤血管上的多種激酶，且直接作用于VEGF受體，阻斷VEGF通路；貝伐單抗、阿柏西普、西妥昔單抗、Ramucirumab等單克隆抗體直接作用于VEGF本身或VEGF受體外功能區(qū)[7]。TACE(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)聯(lián)合索拉菲尼治療中晚期肝細(xì)胞癌延緩了腫瘤進(jìn)展，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，使患者獲益[8]。恩度(重組人血管內(nèi)皮抑素注射液)是一種新型血管內(nèi)皮抑素，可抑制VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，下調(diào) VEGF 受體 KDR/Flk-1 的表達(dá)，從而減少新生血管的形成[9]。TACE聯(lián)合恩度能抑制兔VX2肝移植瘤生長及腫瘤組織增值，下調(diào)VEGF的表達(dá)，抑制腫瘤的血管生成[10]。其他如三氧化二砷[11]、諾帝[12]、羥基喜樹堿[13]、煙曲霉素衍生物TNP-470[14]均可減少VEGF的產(chǎn)生，使腫瘤微血管生成停滯在某一階段，阻斷腫瘤生長所需養(yǎng)分、斬?cái)嗄[瘤轉(zhuǎn)移途徑。

3栓塞劑

目前臨床常用的栓塞劑主要有碘化油、PVA顆粒、明膠海綿顆粒、海藻酸鈉微球(kelpmierogelation, KMG)及其他一些新型栓塞劑，均具有較好的治療效果，但在載藥方面的研究卻各有差異。

3.1海藻酸鈉微球KMG為新型末梢血管栓塞劑，具有良好的生物相容性、無毒、無抗原性，將其制成藥物緩釋微球后可負(fù)載藥物在靶部位達(dá)到較高濃度，并延長與靶細(xì)胞作用時(shí)間[15]。徐開元[16,17]等人將阿霉素海藻酸鈉微球用于兔VX2肝移植瘤化療栓塞術(shù)，發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)部藥物濃度高于其他實(shí)質(zhì)39倍，作用時(shí)間也得以延長，且降低了VEGF的表達(dá)及MVD數(shù)目，抑制了腫瘤血管生成，但并不能減少其復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。

3.2PVAPVA顆粒由聚乙烯醇泡沫與甲醛經(jīng)交鏈、干燥、粉碎、過篩而形成，生物相容性好，無毒無味，安全性高，為永久性栓塞物質(zhì)[18]。其特征為非水溶性，經(jīng)導(dǎo)管注入病變部位時(shí)，PVA顆粒發(fā)生膨脹，體積增長約20%，機(jī)械性阻塞血管并誘發(fā)血栓形成，達(dá)到閉塞血管目的。PVA顆粒對(duì)大咯血[19]、各種腫瘤[20]、脾功能亢進(jìn)[21]、動(dòng)靜脈瘺[22]等多種疾病均有較好的療效，但針對(duì)PVA顆粒載藥的研究卻相對(duì)較少。

3.3碘化油碘化油為一種大分子，高粘滯性物質(zhì)，對(duì)腫瘤血管具有趨向性和親和力，能選擇性長期沉積于腫瘤組織中，是腫瘤介入治療尤其是肝癌TACE中最常用的栓塞劑。碘化油能與抗腫瘤藥物可逆性結(jié)合，提高腫瘤組織中藥物濃度和滯留時(shí)間，減輕全身副反應(yīng)，利用這一特性，研究者常將化療藥物、抗血管生成藥物與碘化油混合，制成混懸劑，強(qiáng)化抗腫瘤療效[23]。Maataoui[24]等人在治療大鼠肝癌的實(shí)驗(yàn)中，使用TACE聯(lián)合抗血管生成治療(內(nèi)皮抑素、煙曲霉素衍生物TNP-470)明顯抑制腫瘤體積增長。

4攜帶抗血管生成藥物栓塞劑

4.1溫敏栓塞劑溫敏栓塞劑是一種新型栓塞劑，具有以下特性[25,26]：①安全無毒，無刺激性。②對(duì)溫度敏感，常溫下為液態(tài)凝膠，體溫狀態(tài)下(36～37℃)則轉(zhuǎn)化為固態(tài)凝膠發(fā)揮栓塞血管作用。③可用作藥物載體，常溫下溶于PBS液、生理鹽水形成凝膠后即可組合包載各種藥物，避免了常規(guī)加入有機(jī)溶劑后形成的毒性。顧文權(quán)[27]等人利用溫敏栓塞劑這一特性，使用血管內(nèi)皮抑素-溫敏栓塞劑治療兔VX2肝癌，腫瘤生長明顯得到抑制，VEGF的表達(dá)及MVD的計(jì)數(shù)也較單獨(dú)溫敏栓塞劑組低。溫敏栓塞劑目前尚未廣泛應(yīng)用于臨床，但其獨(dú)特的理化性質(zhì)儼然已成研究熱點(diǎn)，在藥物載體方面的應(yīng)用也會(huì)越來越廣泛。

4.2載藥的顆粒性栓塞劑作者[28]在張琳TACE聯(lián)合諾帝初步應(yīng)用研究[12]的基礎(chǔ)上，將抗血管生成藥物諾帝攜帶于PVA顆粒中，用于治療兔VX2肝抑制瘤，并設(shè)立TACE組，術(shù)后7、14d實(shí)驗(yàn)組的血清VEGF明顯低于TACE組，腫瘤體積增長、腫瘤轉(zhuǎn)移均較TACE組低，表明攜帶諾帝的PVA顆粒不但抑制了腫瘤生長，還能減少腫瘤血管生成及延緩轉(zhuǎn)移；同時(shí)實(shí)驗(yàn)組腫瘤轉(zhuǎn)移例次和部位數(shù)明顯低于TACE組，不同于張琳[12]在TACE聯(lián)合諾帝初步應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)抑制腫瘤轉(zhuǎn)移不明顯的現(xiàn)象，說明攜帶諾帝的PVA顆粒因釋放諾帝的作用更持久，發(fā)揮抑制腫瘤生長、抗腫瘤血管生成的作用更強(qiáng)繼而減少了腫瘤的轉(zhuǎn)移。

4.3微球是另一個(gè)研究較熱的載藥栓塞劑微球分類眾多，KMG也屬其中一種，可攜帶的藥物比較廣泛，包括化療藥物、抗菌藥物、抗血管生成藥物、中藥及一些臨床經(jīng)典藥物[29]。作者[30]曾以兔VX2肝癌為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停瑢⒅Z帝包載于KMG中，對(duì)諾帝-KMG行兔VX2肝癌供血?jiǎng)用}栓塞后，觀察實(shí)驗(yàn)兔的一般情況、檢測(cè)其肝腎功、對(duì)比CT圖像上腫瘤體積增長情況，并對(duì)病理標(biāo)本行免疫組化染色觀測(cè)VEGF表達(dá)及微血管密度(microvessel density， MVD)計(jì)數(shù)情況，結(jié)果與單純KMG栓塞實(shí)驗(yàn)兔組比較顯示實(shí)驗(yàn)組兔不良反應(yīng)更低，腫瘤體積增長更慢，VEGF及MVD表達(dá)更少，證明諾帝-KMG能較好抑制腫瘤生長及腫瘤血管的生成，是一種安全、有效的載藥栓塞劑。分子靶向 藥物索拉菲尼不但能抑制VEGF受體活性表達(dá)，還具有廣泛的抗腫瘤活性[31]。王志軍[32]在研究攜帶索拉菲尼的載藥微球時(shí)發(fā)現(xiàn)小顆粒的載藥微球攜帶藥物性能更好，且優(yōu)于碘化油的攜帶作用，但在用于犬肝動(dòng)脈栓塞時(shí)可導(dǎo)致膽管損傷。王奇[13]用乳液溶劑揮發(fā)法制備了粒徑為(85±37)μm的載羥基喜樹堿的聚乳酸輕基乙酸微球，微球表面光整，羥基喜樹堿在其內(nèi)分布均勻，體外釋放時(shí)緩釋作用良好，用于栓塞兔VX2肝癌后抑制了殘瘤組織新生血管的形成。

5小結(jié)與展望

攜抗血管生成藥物的栓塞劑種類較多，特性不一，在各種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床實(shí)驗(yàn)中均展現(xiàn)了優(yōu)越的栓塞特性和抗血管生成作用，為腫瘤介入治療開創(chuàng)了新方向。但仍存在一些不足，如栓塞劑載藥量小，不能大劑量藥物包載；因不透X線或粒徑不均導(dǎo)致的意外栓塞；缺乏大樣本量的臨床研究；遠(yuǎn)期效果監(jiān)測(cè)不足等。相信隨著研究的不斷深入，上述不足將被克服，攜帶抗血管生成藥物的栓塞劑在腫瘤治療中將發(fā)揮越來越重要的作用。

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Progress in embolic agents carry anti-angiogenesis drugs

YOU Jian1, YANG Qiaoli2, LIN Yang2,et al

(1.DepartmentofMedicalImaging,DepartmentofInterventionalRadiology,NanchongCentralHospital,TheSecondClinicalCollege,NorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China;2.DepartmentofRadiology,LuzhouMedicalCollegeHospital,Luzhou64600,Sichuan,China)

【Abstract】Transcatheter embolization is an important technology of tumor interventional therapy, by controlling embolic agents injected into the tumor blood vessels, blocking blood vessels and blood supply to play a therapeutic role in cancer. But the tumor will be ischemia and hypoxia after embolization, which often induce angiogenesis indirectly and promote tumor recurrence and metastasis. Thus, anti-angiogenic drugs have an important role. With the progress of the study, carried anti-angiogenic drugs embolization embolic agents become a hot topic, because its dual role of embolic and anti-angiogenic gradually.

【Key words】Angiogenesis; Intervention; Embolic agent

(收稿日期：2015-12-01； 編輯： 陳舟貴)

【中圖分類號(hào)】R 730.55

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.04.001

基金項(xiàng)目：四川省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目(11ZA188)、南充市科技支撐項(xiàng)目(11A0118)

執(zhí)行編委簡介：游箭，川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)影像教研室、四川省南充市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科、介入放射科教授、主任醫(yī)師，國務(wù)院政府特殊津貼專家，碩士研究生導(dǎo)師。研究方向：數(shù)字醫(yī)學(xué)、腹部影像診斷、介入放射學(xué)。兼任中華醫(yī)學(xué)會(huì)數(shù)字醫(yī)學(xué)分會(huì)委員、中國醫(yī)師協(xié)會(huì)介入醫(yī)師分會(huì)委員、中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤介入診療專委會(huì)委員、四川省醫(yī)師協(xié)會(huì)介入醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長、四川省醫(yī)學(xué)會(huì)介入醫(yī)學(xué)專委會(huì)委員和《介入放射學(xué)雜志》《中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù)》《中國介入影像和治療學(xué)》《當(dāng)代介入醫(yī)學(xué)電子雜志》《西部醫(yī)學(xué)》《川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》等雜志的編委。