甲狀腺結(jié)節(jié)病因及危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

朱　硯，李敬華，王素莉，龐　娟，王　靜，丁　琴

(武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院，天津 300162)

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綜述

甲狀腺結(jié)節(jié)病因及危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

朱硯，李敬華，王素莉，龐娟，王靜，丁琴

(武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院，天津 300162)

[關(guān)鍵詞]甲狀腺結(jié)節(jié)；病因；危險(xiǎn)因素

甲狀腺結(jié)節(jié)是指甲狀腺細(xì)胞在局部異常生長所引起的散在病變，為內(nèi)分泌系統(tǒng)常見病，多在體格檢查中偶然發(fā)現(xiàn)。2012年頒布的《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》中指出一般人群中甲狀腺結(jié)節(jié)的高分辨B超檢出率為20%～76%，甲狀腺結(jié)節(jié)中的甲狀腺癌的患病率為5%～15%，近年來甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌的患病率均呈現(xiàn)上升趨勢，因此盡早發(fā)現(xiàn)、診斷及防治甲狀腺結(jié)節(jié)尤為重要?，F(xiàn)就國內(nèi)外對(duì)于甲狀腺結(jié)節(jié)的病因及危險(xiǎn)因素綜述如下。

1碘攝入量

研究顯示，碘攝入量與甲狀腺疾病的關(guān)系呈U型曲線，即碘缺乏與碘過量均可使甲狀腺疾病的發(fā)生率升高[1]。碘是合成甲狀腺激素的必備原料，當(dāng)機(jī)體碘缺乏時(shí)，甲狀腺激素合成減少反饋性使腺垂體分泌促甲狀腺激素增多，進(jìn)而甲狀腺濾泡代償性增生，甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率增加；碘攝入過量的情況下，抑制甲狀腺過氧化物酶的活性，使甲狀腺激素合成下降，發(fā)生甲狀腺功能減退(甲減)，從而反饋性引起促甲狀腺激素升高，進(jìn)而刺激甲狀腺濾泡增生過度，形成甲狀腺結(jié)節(jié)。所以碘的攝入量對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生和發(fā)展存在非常明顯的影響。Mustafa等[2]對(duì)土耳其實(shí)行食鹽加碘前后人口甲狀腺疾病的發(fā)生進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示食鹽加碘后人口甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率有所下降。Teng等[3]在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，碘超足量地區(qū)甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率明顯高于缺碘地區(qū)。所以，碘缺乏或者碘過量均會(huì)促使甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生，而碘過量較碘缺乏更易誘發(fā)該病。

2硒攝入量

Rasmussen等[4]研究發(fā)現(xiàn)，在輕度碘缺乏地區(qū)，對(duì)人們的硒攝入量、甲狀腺體積、甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)硒缺乏可增加甲狀腺腫大的患病率，同時(shí)硒缺乏與甲狀腺體積呈負(fù)相關(guān)，另外研究還發(fā)現(xiàn)，硒缺乏有增加多發(fā)性甲狀腺結(jié)節(jié)形成的危險(xiǎn)。Dabbaghmanesh[5]調(diào)查得出結(jié)論，血硒<80 μg/L組的甲狀腺腫的患病率高于血硒>80 μg/L組。仝宗喜等[6]對(duì)硒缺乏癥的雛雞甲狀腺超微結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)在硒缺乏的情況下，雛雞甲狀腺的超微結(jié)構(gòu)受到了嚴(yán)重?fù)p害，尤其是甲狀腺濾泡細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響甲狀腺細(xì)胞功能。從分子學(xué)角度出發(fā)，Diwadkar-Navsariwala等[7]發(fā)現(xiàn)碘甲狀腺原氨酸脫碘酶在整個(gè)發(fā)病機(jī)制中扮演重要角色，缺硒可導(dǎo)致甲狀腺原氨酸脫碘酶活性下降，使T4向T3的轉(zhuǎn)化過程被抑制，致使血清中T3降低、T4升高，甲狀腺激素的異常，從而加重缺碘致甲狀腺腫的作用。Rayman等[11]也通過實(shí)驗(yàn)室觀察到血清硒濃度與T4呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)性。故通過眾多的臨床觀察及病理生理研究，均得出硒缺乏的狀態(tài)下可誘發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)。

3吸煙

Rendina等[9]研究顯示，吸煙是誘發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Aydin等[10]對(duì)土耳其2 298名成年人進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性的調(diào)查，結(jié)果顯示，重度吸煙者較中度吸煙者有較高的甲狀腺結(jié)節(jié)患病率。Fukayama等[11]通過研究已經(jīng)證實(shí)煙草中的硫氰酸鹽對(duì)甲狀腺影響相對(duì)較大，它可以競爭性地抑制機(jī)體對(duì)碘的吸收和有機(jī)化，使碘濃度下降致甲狀腺激素合成下降，從而反饋性引起促甲狀腺激素升高，導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率升高。Hart[12]則認(rèn)為吸煙會(huì)刺激甲狀腺激素轉(zhuǎn)化直接刺激垂體等，使促甲狀腺激素水平升高，從而導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生。Karatopark等[13]對(duì)居住于伊斯坦布爾的人群進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果卻顯示在碘充足的地區(qū)，吸煙不會(huì)增加甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率。眾說紛紜，吸煙能否誘發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)仍需進(jìn)一步論證。

4性別

Malboosbaf等[14]對(duì)土耳其進(jìn)行甲狀腺結(jié)節(jié)患病率調(diào)查，結(jié)果顯示女性患病率大于男性。Sahin等[15]研究顯示甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率與女性受孕次數(shù)成正相關(guān)。Rosano等[16]對(duì)于女性甲狀腺結(jié)節(jié)患病率高的危險(xiǎn)因素考慮為女性在月經(jīng)期、妊娠期、哺乳期及內(nèi)分泌的周期性變化對(duì)于甲狀腺素的需要量明顯增加有關(guān)。Renehan等[17]則認(rèn)為可能與甲狀腺結(jié)節(jié)的生長因子會(huì)受性激素的影響，尤其是雌激素。國外有學(xué)者已通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)：雌激素可使實(shí)驗(yàn)大鼠垂體內(nèi)的T3、TRH受體增加，而雄激素則可輕度抑制5’-脫碘酶活性，故進(jìn)一步促進(jìn)甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生。

5年齡

Bartolotta等[18]研究顯示隨著年齡的增加，甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率隨之增高，年齡為甲狀腺結(jié)節(jié)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Saad等[19]對(duì)于甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病機(jī)理認(rèn)為與隨著年齡的增大，甲狀腺自身器官出現(xiàn)衰老改變有關(guān)，甲狀腺器官的退化主要表現(xiàn)為甲狀腺細(xì)胞纖維化變性、炎性細(xì)胞浸潤、濾泡變小以及結(jié)節(jié)的形成等。

6體質(zhì)量

de Sousa等[20]研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺體積與體質(zhì)量指數(shù)存在相關(guān)性，肥胖組中患者甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)病率為67%，明顯高于非肥胖組的18%。Kim等[21]指出體質(zhì)量指數(shù)在25.0～29.9 kg/m2之間的肥胖者甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率較其他對(duì)照組高。其發(fā)病機(jī)理尚無定論，Vondra等[22]考慮甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生可能與脂肪組織分泌的瘦素有關(guān)，肥胖導(dǎo)致機(jī)體瘦素抵抗，從而使血清瘦素濃度升高，瘦素既可調(diào)節(jié)促甲狀腺激素釋放激素的基因表達(dá)，又可以促進(jìn)體內(nèi)促甲狀腺激素水平的升高，進(jìn)而導(dǎo)致了甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生和發(fā)展。此外，Pankow等[23]研究發(fā)現(xiàn)肥胖人的肥大脂肪細(xì)胞可分解產(chǎn)生游離脂肪酸，而游離脂肪酸可減少外周組織對(duì)葡萄糖的利用，并刺激肝糖原異生，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞分泌胰島素，形成高胰島素血癥，高胰島素血癥可促進(jìn)甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生。

7糖尿病

研究顯示2型糖尿病患者中甲狀腺結(jié)節(jié)患病率明顯高于健康人群[24]。糖尿病與甲狀腺結(jié)節(jié)之間的影響機(jī)制目前尚不明確，但有研究指出，糖尿病患者下丘腦-垂體-甲狀腺軸的調(diào)節(jié)途徑發(fā)生紊亂，影響了甲狀腺濾泡細(xì)胞的能量利用和碘泵的功能，導(dǎo)致甲狀腺疾病[25]；胰島素抵抗、高胰島素血癥及IGF-1升高均可刺激甲狀腺結(jié)節(jié)的形成。de Sousa等[20]的研究結(jié)果支持胰島素抵抗和甲狀腺體積之間有直接聯(lián)系這一假說。Yasar等[26]、王朝迅[27]通過研究得出胰島素抵抗是影響甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素這一結(jié)論。Rezzonico等[28]研究發(fā)現(xiàn)胰島素是一種甲狀腺生長因子，故血液循環(huán)中的高水平胰島素通過胰島素受體可促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞的增殖導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)。Kimura等[29]則發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長因子IGF-1能刺激甲狀腺細(xì)胞的增殖和分化，進(jìn)而導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生。

8血脂

潘潔敏等[30]對(duì)通過檢測患者的血脂及甲狀腺激素水平，發(fā)現(xiàn)總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇均與促甲狀腺激素呈正相關(guān)。Listewnik等[31]則發(fā)現(xiàn)三酰甘油水平與促甲狀腺激素亦呈正相關(guān)。諸多研究均提示血脂水平與甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生有關(guān)，但發(fā)病機(jī)理有待進(jìn)一步研究。

9炎癥

Liu等[32]研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺癌的患者炎性指標(biāo)高于正常范圍。近些年來發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染的患者其甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率高于非感染者，結(jié)節(jié)可能是由于慢性炎癥所引起的[33]。Chrousos[34]則提出炎癥因子可擴(kuò)張甲狀腺內(nèi)的局部血管、增強(qiáng)管壁通透性、組織液滲出，進(jìn)一步導(dǎo)致甲狀腺局部形態(tài)學(xué)改變，故炎癥亦是甲狀腺結(jié)節(jié)的誘發(fā)因素。

10血壓

血壓與甲狀腺結(jié)節(jié)的關(guān)系目前尚不明確，Wang等[35]研究發(fā)現(xiàn)男性的收縮壓、女性的舒張壓與血清促甲狀腺激素水平呈現(xiàn)正相關(guān)，如第二條所論述的血清促甲狀腺激素水平的升高可增加甲狀腺結(jié)節(jié)的患病率；而Park等[36]則發(fā)現(xiàn)舒張壓與游離甲狀腺素水平呈現(xiàn)正相關(guān)；此外Stephan等[37]通過臨床觀察而認(rèn)為血壓與促甲狀腺激素水平無關(guān)聯(lián)。兩者之間的關(guān)聯(lián)仍需進(jìn)一步研究。

11脂肪肝

國內(nèi)的陳昕彥發(fā)表的研究生論文《甲狀腺結(jié)節(jié)患病率的影響因素及其與代謝綜合征各組分的相關(guān)性后續(xù)研究》中提出，脂肪肝組的甲狀腺結(jié)節(jié)患病率高于非脂肪肝組。Jornayvaz等[38]研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗可引起體內(nèi)脂肪量的增加，使過多的脂肪組織釋放非脂化的脂肪酸，過量的脂肪酸會(huì)進(jìn)入肝臟內(nèi)誘發(fā)脂肪肝。故脂肪肝的發(fā)病與胰島素抵抗有關(guān)，而胰島素抵抗又是甲狀腺結(jié)節(jié)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

12遺傳因素

甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生可能與某些癌基因、抑癌基因等有關(guān)。RET S836S和GFRAI-193 c>G這兩個(gè)基因已經(jīng)被證明與甲狀腺結(jié)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[39]。在甲狀腺結(jié)節(jié)患者體內(nèi)還檢測出甲狀腺過氧化物酶和甲狀腺球蛋白相關(guān)基因的突變[40]，由此推斷它們也可誘發(fā)此病。甲狀腺結(jié)節(jié)確切的分子遺傳學(xué)改變?nèi)孕柽M(jìn)一步研究。

仍有很多導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)生的病因及危險(xiǎn)因素我們尚未知曉，需要進(jìn)一步研究及探討。以上所論述的內(nèi)容可以為甲狀腺結(jié)節(jié)的高危人群敲響警鐘，需養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，合理膳食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、控制體質(zhì)量、避免吸煙及定期健康檢查，減少甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生和發(fā)展。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Schlumberger M. Non toxic goiter and thyroid neoplasia[M]. Williams’Textbook of Endocrinology,2003:457-490

[2]Kocak M，Erem C,Deger O,et al. Current prevalence of goiter determined by ultrasonography and associated risk factors in a formerly iodine-deficient area of Turkey[J]. Endocrine,2014,47(1):290-298

[3]Teng W，Shan Z，Teng X，et al. Effect of iodine intake on thyriod diseases in China[J]. N Med，2006,354(26):2783-2793

[4]Rasmussen LB,Schomburq L,K?hrle J,et al. Selenium status,thyroid volume,and multiple nodule formation in an area with mild iodine deficiency[J]. Eur J Endocrinol,2011,164(4):585-590

[5]Dabbaghmanesh MH,Sadegholvaad A,Ejtehadi F,et al. Low serum selenium concentration as a possible factor for persistent goilter in Iranian school children[J]. Biofactors,2007,29(2/3):77-82

[6]仝宗喜,趙帥兵，等. 硒缺乏癥雛雞甲狀腺超微結(jié)構(gòu)觀察[J]. 中國家禽,2008,30(12):29-31

[7]Diwadkar-Navsariwala V,Diamond AM. The link between selenium and chemoprevention: a case for selenoproteins[J]. J Nutrition,2004,134:2899-2902

[8]Rayman MP,Thompson AJ,Bekaert B,et al. Randomized controlled trial of the effect of selenium supplementation on thyroid function in the elderly in the United Kingdom[J]. Am J Clin Nutri,2008,87(2):370-378

[9]Rendina D,de Palma D,de Filippo G,et al. Prevalence of simple nodular goiter and hashimoto’s thyoiditis in current,previous,and never smokers in a geographical area with mild iodine deficiency[J]. Horm Metab Res,2015,47(3):214-219

[10] Aydin LY,Aydin Y,Besir FH,et al. Effect of smoking intensity on thyroid volume,thyoid nodularity and thyroid function:the Melen study[J]. Minerva Endocrinol,2011,36(4):273-280

[11] Fukayama H,Nasu M,Murakami S,et al. Examination of antithyroid effects of smoking products in cultured thyroid follicles:only thiocyanate is a potent antithyroid agent[J]. Acta Endocrinol(Copenh),1992,127(6):520-525

[12] Hart P,Farrell GC,Cooksley WG,et al. Enhanced drug metabolism in cigarette smokers[J]. Br Med J,1976,2(6028):147-149

[13] Karatoprak C,Kartal I,Kayatas K,et al. Does smoking affect thyroid gland enlargement and nodule formation in iodine-sufficient regions[J]. Ann Endocrinol,2012,73(6):542-545

[14] Malboosbaf R,Hosseinpanah F,Mojarrad M,et al. Relationship between goiter:a systematic review and meta-analysis[J]. Endocrinc,2013,43(3),539-547

[15] Sahin SB,Ogullart S,Ural UM,et al. Alterations of thyroid volume and nodular size during and after pregnancy in a severe iodine-deficient area[J]. Clin Endocrinol,2014,81:762-768

[16] Rosano GM,Vitale C,Silvestri A,et al. The metabolic syndrome in women：implications for therapy[J]. Int J Clin Pract Suppl,2004(139):20-25

[17] Renehan AG,Tyson M,Egger M,et al. Body-mass index and incidence of cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective observational studies[J]. Lancet,2008,371(9612):569-578

[18] Bartolotta TV,Midiri M,Runza G,et al. Incidentally discovered thyroid nodules: incidence, and greyscale and colour Doppler pattern in an adult population screened by real-time compound spatial sonography[J]. Radiol Med,2006,111(7):989-998

[19] Saad AG,Kumar S,Ron E,et al. Proliferative activity of human thyroid cells in various age groups and its correlation with the risk of thyroid cancer after radiation exposure[J]. J Clin Endocrinol Metab,2006,91(7):2672-2677

[20] de Sousa PAM,Vaisman M,Carneiro JRL,et al. Prevalence of goiter and thyroid nodular disease in patients with class Ⅲ obesity[J]. Arq Bras Endocrinol Metab,2013,57(2):120-125

[21] Kim JY,Jung EJ,Park ST,et al. Body size and thyroid nodules in healthy Korean population Korean[J]. Surg Soc,2012,82(1):13-17

[22] Vondra K,Vrbikova J,Dvorakova K. Thyroid gland diseases in adult patients with diabetes mellitus[J]. Minerva Endocrinol,2005,30(4):217-236

[23] Pankow JS,Duncan BB,Schmidt MI,et al. Fasting plasma free fatty acids and risk of type 2 diabetes:the atherosclerosis risk in communities study[J]. Diabetes Care,2004,27:77-82

[24] 陳素芳,李華等. 中老年2型糖尿病患者甲狀腺結(jié)節(jié)患病情況分析[J]. 中華老年醫(yī)學(xué),2012,31(8):653-656

[25] 張妮婭，劉超. 糖尿病與甲狀腺疾病關(guān)系的研究進(jìn)展[J]. 中國糖尿病雜志,2009,17：558-560

[26] Yasar,Hamiyet Yilmaz,et al. Insulin resistance in nodular thyroid disease[J]. Endocr Res，2011,36(4):167-174

[27] 王朝迅. 2型糖尿病與甲狀腺結(jié)節(jié)相關(guān)性的研究[J]. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新,2012,9(36):7-8

[28] Rezzonico J,Rezzonico M,et al. Introducing the thyroid gland as another victim of the insulin resistance syndrome[J]. Thyroid,2008,18(4):461-464

[29] Kimura T,van Keymeulen A,Golstein J,et al. Regulation of thyroid cell proliferation by TSH and other factors: a critical evaluation of in vitro models[J]. Endocr Rev,2001,22(5):631-656

[30] 潘潔敏,張磊,包玉倩. 2型糖尿病患者血清甲狀腺素與血脂水平的相關(guān)性[J]. 中國新藥與臨床雜志,2011,30(6):436-439

[31] Listewnik MH,Birkenfeld B,Piwowarska-Bilska H. The application of SPECT/CT scintigraphy with MIBI-Tc99(m) in the diagnosis of thyroid nodules:a preliminary report[J]. Endokrynol Pol 2010,61(5):422-426

[32] Liu CL,Lee JJ,Liu TP,et al. Blood neutrophil-to-lymphocyte ratio correlates with tumor size in patients with differentiated thyroid cancer[J]. J Surg Oncol,2013,107:493-497

[33] Bassi V,Santinelli C,Iengo A,Romano C. Identification of a correlation between Helicobacter pylori infection and Graves’disease[J]. Helicobacter,2010,15(6):558-562

[34] Chrousos GP. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated inflammation[J]. N Engl J Med,1995,332(20):1351-1362

[35] Wang JY,Wang CY,Dee P. Association between thyroid function and metabolic syndrome in elderly subjects[J]. JAGS,2010,58(8):1613-1614

[36] Park SB,Choi HC,Joo NS. The relation of thyroid function to components of the metabolic syndrome in Korean men and women[J]. Korean Med Sci,2011,26(4):540-545

[37] Stephan R,Weickert MO,Ayman M.A high normal TSH is associated with the metabolic syndrome[J]. Clin Endocrinol,2010,72(5),696-701

[38] Jornayvaz FR,Hui-Young Lee,et al. Jurczak.Thyroid hormone receptorgene knockout mice are protected from diet-induced hepatic insulin resistance[J]. Endocrinology，2012,153(2):583-591

[39] Siqurdson AJ,Land CE,Bhatti P,et al. Thyroid nodules,polymorphic variants in DNA repair and RET-relates genes,and interaction with ionizing radiation exposure from nuclear tests in Kazakhstan[J]. Radiat Res,2009,171(1):77-88

[40] Medeiros-Neto GA,Gil-D-Costa MJ,Santos CL,et al. Metastatic thyroid carcinoma arising from congenital goiter due to mutation in the thyroperoxidase gene[J]. J Clin Endocrinol Metab,1998,83(11):4162-4166

[收稿日期]2015-07-01

[中圖分類號(hào)]R581

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)15-1701-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.15.038

[基金項(xiàng)目]武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院青年基金項(xiàng)目(FYQ201559)

[通信作者]李敬華，E-mail：lijingh1020@163.com