心房顫動(dòng)患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及抗凝治療選擇

王　紫　綜述，蘇　立　審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科/重慶市心律失常治療中心，重慶400010）

心房顫動(dòng)患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及抗凝治療選擇

王紫綜述，蘇立審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科/重慶市心律失常治療中心，重慶400010）

心房顫動(dòng)；卒中；風(fēng)險(xiǎn)調(diào)節(jié)；抗凝藥/治療應(yīng)用；華法林；綜述

心房顫動(dòng)（房顫）是臨床上常見的心律失常，其在人群中的發(fā)病率約1%，且其發(fā)病率隨年齡增加而明顯增加，在小于55歲人群中發(fā)病率約0.1%，而大于80歲人群中高達(dá)約10.0%，預(yù)計(jì)到2050年其發(fā)病人數(shù)將增加2.5倍［1］。長(zhǎng)期的房顫可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，如生活質(zhì)量降低、心功能損害、血栓栓塞事件等，而其中又以腦卒中更為常見。有研究提示，房顫是引起缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，相對(duì)于無房顫患者，房顫患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)升高5倍，且隨著年齡增加其相關(guān)性明顯增加［2］。有15%～40%的腦卒中患者與房顫有關(guān)［3］。房顫相關(guān)性腦卒中以反復(fù)發(fā)生、阻塞較大血管為特點(diǎn)，因此導(dǎo)致梗死面積相對(duì)較大，出現(xiàn)更多神經(jīng)系統(tǒng)功能缺失，從而明顯增加患者的致死率及致殘率，梗死后功能恢復(fù)更差，不但嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，而且給患者家庭及社會(huì)帶來極大負(fù)擔(dān)［2-3］。研究證實(shí)，無論陣發(fā)性房顫或持續(xù)性房顫，還是有癥狀性房顫或無癥狀性房顫，在導(dǎo)致腦卒中風(fēng)險(xiǎn)上并無顯著差異［4］。同時(shí)，規(guī)律地口服華法林或其他新型口服抗凝藥能降低2/3房顫患者的腦卒中發(fā)生率［5］。因此，盡早對(duì)房顫患者進(jìn)行腦卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和及時(shí)、有效的抗凝治療，尤其對(duì)于無癥狀性房顫患者，可明顯降低患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。本文將從房顫患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及抗凝藥物選擇2個(gè)方面進(jìn)行闡述，以期提高房顫患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)及指導(dǎo)用藥。

1　房顫患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

房顫患者為腦卒中高危人群，在此基礎(chǔ)上合并其他危險(xiǎn)因素如性別、年齡、高血壓、冠心病、充血性心力衰竭、既往有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）史、外周血管疾病、糖尿病、慢性腎病等均會(huì)明顯增加房顫患者的腦卒中發(fā)生率。目前，臨床上廣泛使用CHADS2評(píng)分和CHA2DS2-VASc評(píng)分評(píng)估房顫患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，最近出現(xiàn)的ATRIA評(píng)分方法也被證實(shí)能有效的評(píng)估房顫患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。

1.1CHADS2評(píng)分CHADS2評(píng)分即充血性心力衰竭（1分），高血壓（1分），年齡75歲及以上（1分），糖尿?。?分），既往有腦卒中或TIA史（2分）。0～1分為低危，2～3分為中危，4～6分為高危。該評(píng)分方法評(píng)估腦卒中高危患者與CHA2DS2-VASc評(píng)分結(jié)果相似，但卻更簡(jiǎn)單、更方便記憶，因此在臨床上更為廣泛的接受和使用。CHADS2評(píng)分不但可預(yù)測(cè)房顫患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，Yang等［6］的薈萃分析顯示其還可以作為房顫發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（P= 0.007）。但是最近一項(xiàng)針對(duì)186 570名中國(guó)人的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，CHADS2評(píng)分為0分并不是真正的腦卒中“低危人群”，其年腦卒中發(fā)生率仍高達(dá)4.47%，而CHA2DS2-VASc評(píng)分能真正識(shí)別腦卒中“低危人群”，年腦卒中發(fā)生率為1.15%［7］。因此，CHADS2評(píng)分在面對(duì)危險(xiǎn)因素較少的房顫患者時(shí)并不適用，并不能用于指導(dǎo)該類人群的抗凝治療。同時(shí)，對(duì)于CHADS2評(píng)分大于1分的患者，根據(jù)指南推薦口服抗凝藥，但仍有2%房顫患者發(fā)生腦卒中，年齡是腦卒中的強(qiáng)烈危險(xiǎn)因素，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)隨年齡的增加而明顯增加，而CHADS2評(píng)分僅僅對(duì)年齡進(jìn)行了1次劃分，因此也極大地限制了該評(píng)分系統(tǒng)的運(yùn)用［8］。

1.2CHA2DS2-VASc評(píng)分CHA2DS2-VASc評(píng)分即充血性心力衰竭（1分），高血壓（1分），年齡75歲及以上（2分），糖尿?。?分），血管疾?。?分），年齡65～＜75歲（1分），女性（1分）。2010年，Lip等［9］提出將CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)作為對(duì)CHADS2評(píng)分系統(tǒng)的補(bǔ)充，該評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)增加了年齡65～＜75歲，女性，血管疾病，而年齡75歲及以上則為2分，女性被確立為房顫患者腦卒中危險(xiǎn)因素。0分為低危，1分為中危，≥2分為高危。相比CHADS2評(píng)分，CHA2DS2-VASc評(píng)分能更準(zhǔn)確地確定真正腦卒中低?；颊?，根據(jù)CHA2DS2-VASc指導(dǎo)房顫患者抗凝，年腦卒中發(fā)生率僅1.15%［7］。但是也正因?yàn)镃HA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)能更敏感地發(fā)現(xiàn)腦卒中“低危人群”，指南推薦CHA2DS2-VASc評(píng)分大于0分的患者則需口服抗凝藥物，而用于臨床實(shí)踐時(shí)，將明顯導(dǎo)致腦卒中低危人群的過度治療及抗凝藥物的過度使用。Friberg等［10］通過對(duì) 140 420例房顫患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，CHA2DS2-VASc評(píng)分為1分的房顫患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率比之前的研究更低，因此給予這部分患者規(guī)律口服抗凝藥物也許并不能獲益，甚至?xí)黾悠涑鲅L(fēng)險(xiǎn)。

1.3ATRIA評(píng)分該評(píng)分方法將引起腦卒中很重要的2個(gè)危險(xiǎn)因素即腦卒中史和年齡進(jìn)行更詳細(xì)分層。具體如下：（1）若房顫患者無腦卒中病史：年齡85歲及以上（6分），75～＜85歲（5分），65～＜75歲（3分），＜65歲（0分）；女性（1分）；糖尿病（1分）；充血性心力衰竭（1分）；高血壓（1分）；蛋白尿（1分）；腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜45 mL/min或終末期腎病（1分）。（2）若房顫患者有腦卒中病史：年齡85歲及以上（9分），75～＜85歲（7分），65～＜75歲（7分），＜65歲（8分）；女性（1分）；糖尿病（1分）；充血性心力衰竭（1分）；高血壓（1分）；蛋白尿（1分）；eGFR＜45 mL/min或終末期腎病（1分）。CHA2DS2-VASc評(píng)分為 0分患者無須口服抗凝藥物，但CHADS2評(píng)分及CHA2DS2-VASc評(píng)分并沒有對(duì)于危險(xiǎn)因素進(jìn)行詳細(xì)分層，研究證實(shí)，對(duì)于年齡在65～＜75歲的患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于其他同樣評(píng)分為1分患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)可能更高［11］。同時(shí)，van den Ham等［11］及Calenda等［12］均對(duì)上述 3種評(píng)估房顫腦卒中風(fēng)險(xiǎn)方法進(jìn)行研究后均發(fā)現(xiàn)，ATRIA評(píng)分系統(tǒng)更優(yōu)于傳統(tǒng)的CHADS2評(píng)分及CHA2DS2-VASc評(píng)分。然而，ATRIA評(píng)分方法較復(fù)雜，因此也就限制了其在臨床上的使用。

當(dāng)然，真正腦卒中風(fēng)險(xiǎn)高的房顫患者能從抗凝獲益，但是也需確定低風(fēng)險(xiǎn)無須口服抗凝藥物的患者。在真正腦卒中低風(fēng)險(xiǎn)人群中口服抗凝藥也將因藥物作用導(dǎo)致弊大于利。各種評(píng)分方法對(duì)于高腦卒中風(fēng)險(xiǎn)患者均較準(zhǔn)確，然而對(duì)于低危患者，各個(gè)評(píng)分系統(tǒng)卻存在不同。因此，在臨床工作中需要結(jié)合患者的實(shí)際情況謹(jǐn)慎考慮。

2　房顫患者抗凝治療

臨床中，常常使用HAS-BLED評(píng)分來評(píng)估患者出血風(fēng)險(xiǎn)，即高血壓（1分），肝腎功能異常（各占1分），腦卒中（1分），出血史（1分），國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）波動(dòng)（1分），老年（如年齡大于65歲）（1分），藥物（如聯(lián)用抗血小板或非甾體類抗炎藥）或嗜酒（各占1分）。該評(píng)分系統(tǒng)簡(jiǎn)單易使用，因此在臨床上也廣泛被使用。但是結(jié)合前文所述的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)與出血風(fēng)險(xiǎn)可以看出，真正腦卒中高風(fēng)險(xiǎn)人群往往也是出血高風(fēng)險(xiǎn)人群，導(dǎo)致臨床醫(yī)師和患者在選擇抗凝治療時(shí)有所擔(dān)憂，也就限制抗凝藥物在臨床中的使用。但是研究證實(shí)，真正腦卒中高風(fēng)險(xiǎn)人群接受抗凝治療的臨床凈獲益可能更大［13］。因此，在給予這部分人群口服抗凝藥之前，為了避免其出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)先糾正可逆的出血風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)加強(qiáng)患者健康教育和自身管理，并定期監(jiān)測(cè)。

2.1抗血小板藥物根據(jù)指南建議，CHADS2/CHA2DS2-VASc＝1的患者推薦口服抗凝藥物或口服阿司匹林或不服用任何抗栓藥物。有研究比較了CHADS2/CHA2DS2-VASc＝1的房顫患者口服阿哌沙班和阿司匹林的效果，結(jié)果證實(shí)，對(duì)于腦卒中低?；颊呖诜⑺酒チ挚赡芨芴岣呋颊叩纳A(yù)期并且使患者經(jīng)濟(jì)上獲益［14］。但是，隨著近年來更多的對(duì)證實(shí)阿司匹林或氯吡格雷的薈萃分析，均證實(shí)其并不能降低房顫的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，而且其在老年患者中導(dǎo)致嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)與華法林無顯著差異；同時(shí)聯(lián)合雙聯(lián)抗血小板治療獲益也不會(huì)優(yōu)于口服抗凝藥物，反而增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)［15-17］。因此，對(duì)于真正低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)患者不建議口服阿司匹林，而對(duì)于高腦卒中風(fēng)險(xiǎn)患者建議口服華法林或其他新型口服抗凝藥（NOAC）。也正因?yàn)槿绱耍?008年日本心臟病學(xué)會(huì)并不推薦阿司匹林作為房顫患者的抗血栓治療。目前，在我國(guó)指南中對(duì)于抗血小板治療的推薦也進(jìn)一步降低，推薦僅當(dāng)患者拒絕服用抗凝藥物時(shí)可考慮給予抗血小板藥物。

2.2華法林對(duì)于CHADS2/CHA2DS2-VASc≥2的房顫患者，建議口服抗凝藥物。華法林作為最經(jīng)典最古老的抗凝藥物，其作用機(jī)制是通過抑制維生素K多靶點(diǎn)抑制凝血因子達(dá)到抗凝作用。大量研究均證實(shí)，華法林能顯著降低房顫患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)及全因死亡率，使房顫患者從中獲益［5］。但華法林治療的有效性及安全性必須依賴于INR控制在最佳治療范圍內(nèi)（2～3），在此范圍內(nèi)并不明顯增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)［18］。華法林用量個(gè)體差異大，易受到多種食物及藥物的影響，需長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)INR，治療劑量和中毒劑量之間的窗口很窄。一旦INR波動(dòng)較大，不但預(yù)防腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的作用有限，而且將明顯增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，華法林在中國(guó)房顫患者中的使用率不超過5%［19］。Ullah等［20］對(duì)205例符合評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的房顫患者研究發(fā)現(xiàn)，僅僅只有27.5%的患者口服華法林或其他NOAC治療，而有高于70%的患者仍選擇口服雙聯(lián)抗血小板治療。

2.3新型口服抗凝藥華法林的上述缺點(diǎn)限制了其臨床應(yīng)用，且其INR達(dá)標(biāo)率更是有限。目前NOAC如直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群，凝血因子Ⅹa抑制劑利伐沙班、阿哌沙班等在克服華法林的缺點(diǎn)的同時(shí)，還具有不需要定期隨訪凝血象、起效迅速、治療窗寬、無明顯藥物相互作用等優(yōu)點(diǎn)，且其預(yù)防非瓣膜性房顫腦卒中的效果并不差于華法林。新型凝血酶直接抑制劑達(dá)比加群酯長(zhǎng)期抗凝治療的隨機(jī)評(píng)價(jià)（RE-LY）、利伐沙班用于房顫患者卒中預(yù)防的Ⅲ期臨床研究（ROCKET-AF）、阿哌沙班在房顫患者中的應(yīng)用（AVERROES）等大型研究均證實(shí)，新型口服抗凝藥預(yù)防腦卒中及栓塞性疾病的風(fēng)險(xiǎn)不差于華法林，甚至其預(yù)防腦卒中風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)于華法林，并且沒有增加其出血風(fēng)險(xiǎn)（包括致死性出血和顱內(nèi)出血），但也有研究稱，相比華法林，它們可能會(huì)略微增加消化道出血風(fēng)險(xiǎn)［21-23］。

綜上所述，抗血小板藥物運(yùn)用于房顫患者并不能使患者受益，其在房顫患者的抗凝治療中的地位也明顯下降，華法林作為經(jīng)典抗凝藥物因其自身藥物特點(diǎn)也相對(duì)受限，隨著新型口服抗凝藥物的出現(xiàn)，臨床醫(yī)生可以做出更多選擇。且我國(guó)房顫患者的抗凝藥物使用率較低，因此臨床醫(yī)生仍需加強(qiáng)對(duì)房顫患者的宣教。

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