慢性硬膜下血腫的發(fā)病機(jī)制及藥物治療進(jìn)展

劉杜強(qiáng)綜述，李定君審校（.四川醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，四川瀘州646000；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，四川成都60075）

慢性硬膜下血腫的發(fā)病機(jī)制及藥物治療進(jìn)展

劉杜強(qiáng)1綜述，李定君2Δ審校（1.四川醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，四川瀘州646000；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，四川成都610075）

血腫，硬膜下，慢性；病理過程；白細(xì)胞介素類；抗纖維蛋白溶解藥；發(fā)病機(jī)制；藥物治療； 綜述

慢性硬膜下血腫（chronic subduralhematoma，CSDH）是神經(jīng)外科常見病，好發(fā)于中老年人［1］，隨著我國人口老齡化快速發(fā)展，其發(fā)病率有逐步上升趨勢［2-3］。手術(shù)是治療CSDH的主要方式，其中以成熟而經(jīng)典的鉆孔引流術(shù)為主。然而，不論選擇何種手術(shù)方式都存在一定的手術(shù)風(fēng)險，死亡率為1.5%～8.0%，術(shù)后復(fù)發(fā)率為3.8%～30.0%，嚴(yán)重影響了治療效果，特別對于高齡患者［3-6］。當(dāng)前明確的CSDH病理機(jī)制無疑對于制訂安全而有效的治療策略是有幫助的。

關(guān)于CSDH的病理機(jī)制迄今仍未明確，部分學(xué)者曾提出硬腦膜內(nèi)層炎性出血學(xué)說、橋靜脈緩慢滲出血學(xué)說、滲透壓及半透膜學(xué)說等不同的假說，但均未很好地解釋CSDH的病理機(jī)制［3］。近年來，隨著電子顯微鏡的應(yīng)用和分子生物學(xué)的發(fā)展，CSDH血腫腔的局部炎性反應(yīng)、局部纖溶亢進(jìn)、外膜新生不成熟血管形成等機(jī)制在解釋CSDH的病理生理發(fā)展過程方面逐漸被廣大學(xué)者認(rèn)識，藥物對CSDH的干預(yù)重新進(jìn)入人們的視野［3］。本文回顧性分析近年與之相關(guān)的國內(nèi)外文獻(xiàn)，綜合研究了CSDH的發(fā)病機(jī)制及藥物治療進(jìn)展。

1　局部炎性反應(yīng)及激素在CSDH治療中的應(yīng)用

1837年Baillarger首先發(fā)現(xiàn)CSDH的血腫腔內(nèi)存在“炎性反應(yīng)”，隨后1857年Virchow首次提出硬腦膜內(nèi)層炎性滲出血學(xué)說［7］。之后陸續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)在創(chuàng)傷等因素作用下，蛛網(wǎng)膜顆粒及橋靜脈被撕裂，蛛網(wǎng)膜產(chǎn)生裂隙，導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔的腦脊液和（或）橋靜脈的血液通過裂隙積聚在硬腦膜下腔，刺激硬膜邊界細(xì)胞發(fā)生炎性反應(yīng)，形成與肉芽組織相類似的CSDH血腫腔外膜［3］。外膜組織含大量嗜酸性粒細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，其中前者廣泛增多，顆粒大，部分與成纖維細(xì)胞接觸，而后者活化明顯，細(xì)胞體積大，細(xì)胞質(zhì)多，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)豐富，且呈增殖狀態(tài)。成纖維細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞參與分泌多種炎性細(xì)胞因子促進(jìn)硬腦膜及蛛網(wǎng)膜生發(fā)層細(xì)胞增生形成新生膜，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，已發(fā)現(xiàn)CSDH血腫液中多種炎性細(xì)胞因子含量明顯高于血液中，以白介素-6（IL-6）、IL-8最為明顯［3，8］。IL-8可誘導(dǎo)鄰近毛細(xì)血管向新生膜延伸，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞浸潤的作用，形成炎性、不成熟新生血管，在IL-6等多種炎癥因子作用下新生血管通透性明顯增高，導(dǎo)致形成新生血管不斷滲血-炎性反應(yīng)-血腫腔不斷擴(kuò)大的惡性循環(huán)［3，8-10］。糖皮質(zhì)激素可以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)與核內(nèi)受體相互結(jié)合形成激素-核受體復(fù)合物，通過抑制炎癥因子的表達(dá)，從而降低了炎性反應(yīng)的程度，在臨床上被廣泛應(yīng)用在各種炎癥性疾病治療過程中并取得了較好的效果［9］。1962年Ambrosetto首次報道應(yīng)用類固醇類激素成功保守治療4例CSDH。Sun等［5］報道應(yīng)用地塞米松保守治療26例CSDH，其中19例（76%）治愈。Sakakibara等［11］應(yīng)用類固醇類激素治療CSDH術(shù)后發(fā)現(xiàn)血腫內(nèi)IL-6等主要炎癥因子的濃度明顯降低，隨后有研究報道，CSDH中IL-6、IL-8的濃度與CSDH術(shù)后復(fù)發(fā)有明顯的相關(guān)性?；贑SDH外膜血管生成過程中普遍存在未成熟血管形成、血管通透性增高和成纖維細(xì)胞增生等局部炎性反應(yīng)現(xiàn)象，Emich等［12］通過回顧性分析認(rèn)為，抗炎藥物對CSDH的治療是有意義的。然而，目前臨床上對應(yīng)用類固醇類激素治療CSDH存在一定的爭議，法國有38%神經(jīng)外科醫(yī)生在CSDH術(shù)后應(yīng)用類固醇類激素治療，加拿大僅有13%神經(jīng)外科醫(yī)生在CSDH治療過程中使用類固醇類激素，英國和愛爾蘭有55%神經(jīng)外科醫(yī)生選擇應(yīng)用類固醇類激素治療［11-12］。2014年Emich等［12］開展前瞻性研究收集820例CSDH患者臨床資料，比較CSDH術(shù)后應(yīng)用地塞米松治療是否可降低其復(fù)發(fā)率。此外，Suzuki等［8］發(fā)現(xiàn)炎性細(xì)胞因子在硬膜下積液向CSDH的轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮重要作用，提出糖皮質(zhì)激素有助于防止硬膜下積液向CSDH的演變。

2　血腫外膜新生不成熟血管的形成及相關(guān)藥物在CSDH治療中的作用

20世紀(jì)60年代前后，隨著電子顯微鏡的應(yīng)用，廣大學(xué)者開始逐漸發(fā)現(xiàn)血腫外膜新生不成熟血管的形成、血管通透性增高等因素在CSDH病理機(jī)制中起著不可忽視的作用［6，13］。目前隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，對外膜新生不成熟血管形成的病理機(jī)制的研究及其相關(guān)的細(xì)胞因子作用機(jī)制的認(rèn)識均有很大突破［6，9］。CSDH血腫外膜超微結(jié)構(gòu)可觀察到大量新生不成熟血管形成的現(xiàn)象：大量的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間出現(xiàn)接觸崩解，細(xì)胞間無緊密連接，且間隙連接縫隙寬，基底膜瓦解，缺乏外膜細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)偽足樣突起等。然而相反血腫內(nèi)膜卻鮮有可觀察到的新生血管出現(xiàn)［14-15］。Suzuki等［8］首次報道血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）在CSDH血腫腔內(nèi)含量顯著高于外周血，并且在血管形成過程中起著重要的調(diào)控作用，現(xiàn)已被眾多研究所證實。VEGF是一種目前發(fā)現(xiàn)的、作用最強(qiáng)的促血管生長因子，也是最早被發(fā)現(xiàn)可增強(qiáng)血管通透性的細(xì)胞因子，對血管內(nèi)皮細(xì)胞有強(qiáng)烈的促分裂和趨化作用［14-16］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，在血管生成過程起著重要的調(diào)節(jié)作用的還有血管生成素（angiopoietins，ANG）及其受體 Tie2［9］。Hohenstein等［15］發(fā)現(xiàn)，編碼ANG及其受體Tie2的基因廣泛存在于CSDH外膜標(biāo)本中，其中ANG-1/ANG-2mRNA表達(dá)的比值為0.48，遠(yuǎn)低于正常腦組織水平。ANG-2通過活化Tie2、促進(jìn)血管形成和血管消退［4］。ANG-1則競爭性抑制ANG-2，促進(jìn)血管發(fā)生，維持血管的完整性和調(diào)節(jié)血管功能。ANG-2和VEGF二者相結(jié)合可協(xié)調(diào)促進(jìn)血腫外膜上新生不成熟血管發(fā)生［4，9］。前者在VEGF等促血管生成因子協(xié)助下抑制ANG-1的活性能力明顯增強(qiáng)，從而消除血管基底膜和周圍細(xì)胞對血管形成，促進(jìn)血管結(jié)構(gòu)松解，ANG-2則可增加內(nèi)皮細(xì)胞對后者的敏感性，形成新的毛細(xì)血管。血腫內(nèi)VEGF和ANG/Tie2等相關(guān)細(xì)胞因子的強(qiáng)表達(dá)，產(chǎn)生局部炎性反應(yīng)，形成新生不成熟血管，使血管通透性增高，血腫腔內(nèi)反復(fù)滲血，最終導(dǎo)致血腫不斷擴(kuò)大的惡性循環(huán)［4，9，13，16］。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）類藥物其降壓機(jī)制為抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性、降低ANG-2水平等，在臨床應(yīng)用于控制血壓的過程，發(fā)現(xiàn)其還有抑制病理性血管生成及促進(jìn)新生血管成熟的雙向調(diào)節(jié)作用［17］。有學(xué)者觀察應(yīng)用口服ACEI類藥物治療CSDH的療效過程中，發(fā)現(xiàn)其能夠顯著下調(diào)CSDH血腫液中VEGF的濃度和降低CSDH術(shù)后復(fù)發(fā)率［18］。此外，阿托伐他汀類藥物在高脂血癥及心血管疾病的治療過程中廣泛應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)其還有促進(jìn)新生血管成熟、抗炎癥和修復(fù)損傷內(nèi)皮等作用。天津醫(yī)科大學(xué)用成年雄鼠成功建立SDH模型并通過實驗研究證實了阿托伐他汀促進(jìn)新生血管成熟和抗炎性反應(yīng)的作用，能夠使成年雄鼠SDH血量明顯減少、吸收；2014年臨床觀察證實口服阿托伐他汀治療CSDH是有效的，23例中有效率達(dá) 95.7%［6］。對此，拮抗或下調(diào)VEGF的活性已成為目前治療腫瘤及缺血性疾病研究的熱門課題［19］，隨著VEGF等細(xì)胞因子在CSDH發(fā)病機(jī)制中作用的深入研究，作者認(rèn)為干預(yù)VEGF作用機(jī)制也將可能成為研究治療CSDH和預(yù)防其術(shù)后復(fù)發(fā)的未來發(fā)展方向。

3　局部纖溶亢進(jìn)和抗纖溶藥物在CSDH治療中應(yīng)用

1976年Ito等［18］實驗測定18例CSDH血腫內(nèi)纖維蛋白降解產(chǎn)物（fibrin degradation product，F(xiàn)DP）平均濃度為2 604μg/mL，遠(yuǎn)高于外周血水平，血腫內(nèi)每天平均約有10.2%血腫量的新鮮活動性出血，遂首次提出局部纖溶亢進(jìn)，血腫腔反復(fù)出血、滲血等可能因素導(dǎo)致血腫不斷擴(kuò)大。之后研究發(fā)現(xiàn)，CSDH血腫腔內(nèi)組織型纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen activator，t-PA）含量顯著高于外周血，其可能來源于外膜血管內(nèi)皮細(xì)胞被內(nèi)源性和外源性凝血系統(tǒng)的過度活化刺激而大量分泌產(chǎn)生［20-21］。有學(xué)者證實，CSDH外膜新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞可分泌大量的t-PA及VEGF等，并發(fā)現(xiàn)血腫腔內(nèi)的t-PA含量與術(shù)后復(fù)發(fā)率呈正相關(guān)［18］。CSDH血腫腔內(nèi)緩激肽（bradykinin，BK）含量明顯升高，BK系統(tǒng)在發(fā)病過程中也起著重要作用。BK作用主要增強(qiáng)血管通透性，還是t-PA的有效刺激劑［4］。t-PA、BK及FDP水平升高提示局部纖溶亢進(jìn)在CSDH的發(fā)病過程中起著極其重要的作用。血腫腔內(nèi)血凝塊的吸收需要適當(dāng)程度的纖溶反應(yīng)，但過度的纖溶活性則會導(dǎo)致外膜血管反復(fù)再出血。部分學(xué)者提出血腫腔內(nèi)存在纖溶亢進(jìn)-出血-凝血-纖溶亢進(jìn)惡性循環(huán)過程，出現(xiàn)緩慢而持續(xù)的出血，導(dǎo)致血腫腔不斷擴(kuò)大［18，20］。2013年Kageyama等［4］報道氨甲環(huán)酸治療了18 例CSDH，全部有效（100%），抗纖溶藥物氨甲環(huán)酸通過阻止纖溶酶、纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合，抑制纖溶亢進(jìn)，從而終止出血。K?nig等［21］報道對于凝血功能異常的CSDH，術(shù)前予糾正凝血功能能顯著減低術(shù)后再次手術(shù)風(fēng)險及術(shù)后復(fù)發(fā)率。此外，臨床報道CSDH的重要危險因素之一是抗凝劑和抗血小板藥物的使用［22］。

總之，CSDH形成是多因素之間相互影響、相互聯(lián)系；明確CSDH的病理機(jī)制有助于制訂更加有效而安全的治療策略。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展，對CSDH發(fā)病機(jī)制的研究已從宏觀轉(zhuǎn)向微觀，對血腫外膜超微結(jié)構(gòu)與各種通道開放研究等，將有助于藥物治療CSDH和預(yù)防其術(shù)后復(fù)發(fā)研究的發(fā)展。

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