心源性惡病質發(fā)病機制的研究進展

查鳳艷　綜述　覃數(shù)　審校

(1.重慶醫(yī)科大學研究生院，重慶400016；2. 重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內科，重慶400016)

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心源性惡病質發(fā)病機制的研究進展

查鳳艷1綜述覃數(shù)2審校

(1.重慶醫(yī)科大學研究生院，重慶400016；2. 重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內科，重慶400016)

【摘要】心源性惡病質是慢性充血性心力衰竭晚期的并發(fā)癥之一，表現(xiàn)為體質量下降、人體組分改變及多系統(tǒng)平衡紊亂。其發(fā)病機制復雜，目前尚未完全明確，普遍認為是多因素綜合影響所致。

【關鍵詞】心力衰竭；心源性惡病質；發(fā)病機制

心源性惡病質是慢性充血性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)晚期的一種嚴重并發(fā)癥，表現(xiàn)為進行性體質量下降，伴有人體組分改變和多個系統(tǒng)的平衡紊亂，是病情危重的預測指標之一。心源性惡病質的定義尚無統(tǒng)一標準，目前較廣泛應用的是Anker等[1]的標準，需同時滿足以下兩點：(1)患者CHF病程超過6個月 ，除外其他可造成惡病質的疾病(如惡性腫瘤、嚴重感染、甲狀腺功能亢進癥、肝臟疾病、慢性腎臟病等)；(2)與原體質量相比，非水腫狀態(tài)的體質量(即凈體質量)減少超過7.5%，前者定義為心臟病發(fā)生前的體質量， 若疾病早期患者體質量增加，則以起病后最高體質量為準。近年來，隨著對心源性惡病質的廣泛關注，其發(fā)病機制逐漸成為研究熱點，現(xiàn)闡述其發(fā)病機制的研究進展。目前普遍認為心源性惡病質是營養(yǎng)不良、胃腸道改變、代謝失衡、免疫-神經激素激活等多因素綜合影響所致。

1營養(yǎng)不良

終末期心力衰竭患者常伴有厭食、惡心等消化道癥狀及胃腸道的淤血、水腫，前者可導致營養(yǎng)攝入不足，后者可造成消化吸收功能障礙，從而易出現(xiàn)營養(yǎng)不良，致使體質量下降，是嚴重心力衰竭患者發(fā)生心源性惡病質的主要原因之一。其中，心力衰竭患者出現(xiàn)厭食等消化道癥狀的可能原因有：(1)體質及精神性因素如疲乏、虛弱、呼吸困難、抑郁常導致食欲不振；(2)醫(yī)源性因素： 日常多次服藥、低鹽飲食以及服用洋地黃類、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、利尿劑等，洋地黃類藥物常導致惡心、嘔吐，ACEI如卡托普利可影響味覺，長期大劑量使用利尿劑可降低血鉀及鋅濃度，進而分別影響腸道蠕動功能及味覺[1]；(3)神經內分泌性因素 von Haehling等[2]認為，下丘腦是調節(jié)食欲的重要部位，下丘腦側葉的“攝食區(qū)域”受刺激時促進攝食，下丘腦中葉的“飽食中樞”受刺激時則攝食終止。多種神經肽參與下丘腦對食欲的調節(jié)，如神經肽Y、瘦素、黑皮質素、脂聯(lián)素、胃促生長素等。在心力衰竭患者中，調節(jié)食欲的神經肽作用失衡[2]。

2胃腸道改變

越來越多證據表明胃腸道改變(包括胃腸道結構改變、功能改變、腸道血流減少)在心源性惡病質的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。(1)胃腸道結構改變：Sandek等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者的胃腸道結構改變，如腸道粘膜水腫，可導致腸壁增厚，腸壁內膠原含量增加，毛細血管壁與腸道細胞間距離增加，最終引起腸道細胞本身營養(yǎng)不良及腸道吸收障礙；(2)胃腸道功能改變：據Arutyunov等[4]的文獻報道，心力衰竭患者可發(fā)生腸道功能改變，使腸道細胞旁通透性增加，從而對蛋白質及脂肪的吸收減少；(3)腸道動脈血流減少：Sandek等[5]對65例心力衰竭患者及25例正常對照者進行研究，分別測定其腸道血流、腸壁厚度、血清脂多糖抗體等，結果發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，心力衰竭患者腸系膜上、下動脈及腹腔動脈收縮期血流降低30%～43%(P>0.01)，其中，心源性惡病質患者最低，從而提出心源性惡病質的發(fā)生可能與心力衰竭患者腸道動脈血流減少相關。

3代謝失衡

早在1964年就有學者分析了心源性惡病質的發(fā)病機制并提出，心源性惡病質的主要致病因素是細胞缺氧。細胞缺氧造成中間代謝效率低下，機體的分解代謝增加，合成代謝降低。分解及合成代謝的平衡狀態(tài)在骨骼肌降解中有突出作用，使其獲得了越來越多的關注。在骨骼肌內存在多種蛋白水解通路，其中，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)是負責橫紋肌細胞內蛋白質降解的最重要途徑之一[6]。有研究證明，肌肉蛋白質水解是由心力衰竭系統(tǒng)性的影響產生活性氧所誘導的?；钚匝跫せ詈艘蜃应蔅(nuclear factor-kappa B，NF-κB)，隨后激活泛素-蛋白酶體通路，造成收縮蛋白降解，肌肉減少[7]。許多其他相互關聯(lián)的激素系統(tǒng)促進消耗過程，比如生長激素、胰島素等。GH是一種肽類激素，參與能量調節(jié)、人體生長和成熟。GH的合成代謝作用主要是通過激活促生長因子發(fā)揮作用，尤其是胰島素樣生長因子-1(insulin like growth factor-1，IGF-1)，IGF-1在骨骼肌生長方面起關鍵作用。Isgaard等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，與非惡病質心力衰竭患者及正常對照組相比，心源性嚴病質患者體內生長激素水平升高，但IGF-1水平降低。有學者提出假設，生長激素與IGF-1水平不一致可能提示心源性惡病質患者存在獲得性的生長激素抵抗。胰島素具有調節(jié)血糖、促進底物利用等功能，是最強的合成代謝激素。Swan等[9]早在20多年前就提出CHF時胰島素信號功能受損。有文獻報道，在CHF患者中，胰島素抵抗與CHF的嚴重程度直接相關。Donehner等[10]在一項納入41例CHF患者及21例對照者的研究中發(fā)現(xiàn)，和對照組相比，CHF患者的血清胰島素水平升高，胰島素敏感性降低31%(P<0.01)，胰島素抵抗可影響到合成代謝，并促進肌肉萎縮[11]。近來，許多其他激素被發(fā)現(xiàn)參與調節(jié)飲食攝入及能量平衡，如胃促生長素、神經肽Y、瘦素等[2]。

4免疫及神經激素激活

4.1免疫激活

Levine等[12]發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者尤其是惡病質患者血清腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)質量濃度升高。SOLVD[13]及VEST[14]等研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α是心力衰竭預后標志物之一，也是心源性惡病質中體質量減輕的最強的預測因子之一。在動物實驗中，將產生TNF-α的細胞分別植入動物骨骼肌和腦組織中，前者將誘發(fā)惡病質，而后者則產生嚴重的厭食[15]。目前，TNF-α導致心源性惡病質的機制尚未完全明確，可能與NF-κB激活[2]、腸道通透性改變、內皮功能障礙、紅細胞生成抑制、自由基清除酶活性降低、骨骼肌血流量減少、肌肉蛋白質功能變化、骨骼肌程序性細胞死亡和肌肉蛋白水解等[16]相關。近年來，其他細胞因子，如促炎因子白介素-6(interleukin 6，IL-6)和IL-1家族以及抗炎癥因子IL-10家族和轉化生長因子β，也先后被證實與心源性惡病質的發(fā)生相關。心力衰竭患者體內細胞因子增多可能與多種因素相關[17]，如：(1)損傷心肌細胞本身可以表達并產生炎癥介質；(2)心力衰竭時血流動力學負荷、神經激素的激活、缺血缺氧和組織低灌注促進炎癥介質產生釋放；(3)腸道細菌內毒素的吸收增加，有研究證實，心力衰竭時腸壁水腫及腸道通透性增加，大量內毒素進入血液循環(huán)[18]，血漿內毒素濃度升高。von Haehling等[19]的研究表明，內毒素是強效的免疫激活物，可以促進各種細胞因子產生。

4.2神經激素激活

嚴重心力衰竭多表現(xiàn)為低心排血量、低血壓、低組織灌注，從而導致神經激素的激活，包括交感神經系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、鈉尿肽系統(tǒng)、精氨酸血管加壓素系統(tǒng)等[20]。有假說認為，心力衰竭中神經激素的激活可導致食欲改變、基礎代謝率升高，還可誘發(fā)炎癥介質的活化，參與心源性惡病質的發(fā)生發(fā)展。

4.2.1交感神經系統(tǒng)激活

Anker等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，與非惡病質的心力衰竭患者相比，心源性惡病質患者體內去甲腎上腺素、腎上腺素血漿濃度升高，提示交感神經系統(tǒng)激活可能參與惡病質的發(fā)生。心力衰竭患者去甲腎上腺素及腎上腺素均可造成合成代謝增加，基礎能量消耗增加[22]。離體實驗證實，兒茶酚胺也可誘導炎癥細胞激活，促進細胞因子產生，促進惡病質的發(fā)生[23]。此外，神經系統(tǒng)激活常伴隨心力衰竭患者患病率及病死率的改變，應用抑制交感神經系統(tǒng)激活的藥物有效降低了心力衰竭的患病率及病死率，表明交感神經系統(tǒng)激活在心力衰竭的進展中有重要作用[24]。

4.2.2腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活

研究表明，心源性惡病質患者的血漿腎素、醛固酮及血管緊張素質量濃度升高，尤其是血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ)[25]。大量研究表明，AngⅡ可導致骨骼肌萎縮，參與心源性惡病質的形成。Yoshida等[26]提出，AngⅡ使血液循環(huán)中細胞因子及激素增加，如TNF-α、IL-6、血清淀粉樣蛋白A、糖皮質激素等參與調節(jié)骨骼肌蛋白合成及降解，可能機制有：(1)IGF-1信號通路改變、泛素-蛋白酶體系統(tǒng)活化等導致骨骼肌蛋白降解增加；(2)下丘腦促進食欲的神經肽(如神經肽Y、食欲素等)表達下調，導致食欲減退，骨骼肌蛋白合成下降。Du Bios等[25]的研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者AngⅡ濃度明顯升高，AngⅡ通過激活轉錄因子EB、蛋白激酶D1、組蛋白去乙?；?等信號通路，誘導骨骼肌萎縮，促進心源性惡病質形成。也有學者提出，AngⅡ通過與骨骼肌干細胞的血管緊張素受體結合，抑制骨骼肌干細胞增殖，使骨骼肌再生能力降低[27]。不同的受體在細胞分化的不同階段產生的效應不同[26]，Ang Ⅱ在調節(jié)骨骼肌細胞的再生中有重要地位。臨床試驗證實，使用ACEI[27]或者β受體阻滯劑[28]可以降低體質量下降的概率，延緩心力衰竭發(fā)展為心源性惡病質。

5小結

心源性惡病質的發(fā)病機制復雜，目前尚不完全清楚，普遍認為多種因素共同參與心源性惡病質的發(fā)生發(fā)展。隨著心源性惡病質發(fā)病機制的更多發(fā)現(xiàn)，為我們延緩及干預心源性惡病質提供了更多思路，如營養(yǎng)治療、微量營養(yǎng)元素的補充、刺激食欲；抑制腸道細菌生長，減少內毒素的生成，釋放及加速其清除；使用特異性的TNF-α抗體、改善胰島素及生長激素抵抗；使用免疫調節(jié)劑、神經激素系統(tǒng)封閉等。

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作者簡介：查鳳艷(1990—)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事心源性惡病質相關機制研究。Email：1252376327@qq.com 通信作者：覃數(shù)(1957—)，主任醫(yī)師，博士，主要從事心力衰竭的神經內分泌與心肌重塑機制研究。Email：1296224271@qq.com

【中圖分類號】R541.6

【文獻標志碼】A【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2016.03.017

收稿日期：2015-12-10修回日期：2016-01-21

Advances in Pathogenesis of Cardiac Cachexia

ZHA Fengyan1, QIN Shu2

【Abstract】Cardiac cachexia is a serious complication of advanced congestive heart failure that is characterized by reduced weight gain, changes in body composition and balance disorders. Its pathogenesis is complex and not yet entirely clear and is caused by multiple factors.

【Key words】Heart failure; Cardiac cachexia; Pathogenesis