雙側(cè)上尿路尿路上皮癌危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

王　偉，曹冠姝，施國(guó)偉，何家揚(yáng)

(復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院泌尿外科，上?！?00240； 復(fù)旦大學(xué)泌尿外科研究所，上?！?00040)

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·綜述·

雙側(cè)上尿路尿路上皮癌危險(xiǎn)因素的研究進(jìn)展

王偉，曹冠姝，施國(guó)偉，何家揚(yáng)

(復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院泌尿外科，上海200240； 復(fù)旦大學(xué)泌尿外科研究所，上海200040)

摘要：上尿路的尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)單側(cè)發(fā)病多見，雙側(cè)發(fā)病較為少見，可能具有一些特定的危險(xiǎn)因素。本文從馬兜鈴酸、非那西丁、膀胱癌史和遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌等角度綜述了雙側(cè)UTUC發(fā)病的危險(xiǎn)因素，以期引起泌尿外科醫(yī)師的注意，尤其在診治、隨訪具有這些危險(xiǎn)因素的患者時(shí)需警惕雙側(cè)UTUC的可能性。

關(guān)鍵詞：尿路上皮癌；雙側(cè)；危險(xiǎn)因素;雙側(cè)上尿路

上尿路的尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)是指起源于腎盂和輸尿管尿路上皮的惡性腫瘤，臨床較少見，只占所有尿路上皮癌的5%～10%。其中，雙側(cè)上尿路的尿路上皮癌則更為罕見，發(fā)病率極低，僅占所有UTUC的1%～2.8%，可表現(xiàn)為同期發(fā)病或相繼發(fā)病。前者是指在初次診斷時(shí)即發(fā)現(xiàn)雙側(cè)均存在病灶，約占所有UTUC的1.6%[2]。后者是指單側(cè)UTUC的患者在隨訪期間對(duì)側(cè)上尿路發(fā)生UTUC，約占單側(cè)UTUC患者的3.1%[3]。

UTUC已確定的主要危險(xiǎn)因素為吸煙和長(zhǎng)期接觸工業(yè)化學(xué)產(chǎn)品等[4]。目前關(guān)于雙側(cè)UTUC的文獻(xiàn)大多集中在探討治療策略，很少研究致病的原因。本文將雙側(cè)UTUC的可能病因或危險(xiǎn)因素綜述如下，以期引起泌尿外科醫(yī)師的注意。

1馬兜鈴酸

馬兜鈴酸(aristolochic acid，AA)是馬兜鈴科馬兜鈴屬植物所含的共同成分, 是植物界中發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)硝基化合物。自然界含有AA的植物可能達(dá)600余種, 廣泛分布在熱帶和亞熱帶地區(qū)。我國(guó)含AA的植物以馬兜鈴、關(guān)木通、廣防己、青木香、天仙藤等含量較高，特別是具有利尿作用的關(guān)木通在中醫(yī)上廣泛用于治療泌尿系結(jié)石及尿路感染[5]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，AA具有顯著的致癌作用。當(dāng)用主要成分為AA的關(guān)木通浸膏水溶液灌注大鼠時(shí)，發(fā)現(xiàn)給藥后8周, 膀胱開始出現(xiàn)移行上皮增生、非典型增生及移行細(xì)胞癌, 至16周時(shí)全部大鼠均發(fā)生移行細(xì)胞癌，而對(duì)照組大鼠膀胱均無(wú)異常發(fā)現(xiàn)[5]。臨床研究也顯示，服用含AA的中草藥，不僅可導(dǎo)致急性腎小管壞死、急性腎功能衰竭(即AA腎病)，還會(huì)導(dǎo)致泌尿系統(tǒng)尿路上皮癌的發(fā)生率顯著增高[6]。研究發(fā)現(xiàn)，AA的致癌機(jī)制是其在體內(nèi)經(jīng)硝基還原后與DNA上的堿基芳香環(huán)外氨基基團(tuán)共價(jià)結(jié)合形成AA-DNA加合物, 然后使基因發(fā)生突變，原癌基因活化，抑癌基因失活, 從而引起細(xì)胞增殖和異常分化，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[5, 7]。全基因組和外顯子組測(cè)序分析顯示，與AA相關(guān)的UTUC患者中基因突變率要超過吸煙相關(guān)的肺癌和紫外線輻射相關(guān)的黑色素瘤，AA誘導(dǎo)的突變多見于基因剪切位點(diǎn)，常為A、T堿基的顛換[8]。

AA導(dǎo)致的UTUC易發(fā)生在雙側(cè)上尿路，包括同期發(fā)病和相繼發(fā)病。CHEN等[9]對(duì)152例UTUC患者進(jìn)行了研究，其中有14例為雙側(cè)UTUC，4例為同期發(fā)病，10例為相繼發(fā)病，其余為單側(cè)UTUC患者。研究者根據(jù)檢測(cè)腎皮質(zhì)是否存在AA-DNA加合物來(lái)確定既往有無(wú)AA攝入，發(fā)現(xiàn)所有14例雙側(cè)UTUC患者中均檢測(cè)到AA-DNA加合物，且AA-DNA加合物的沉積量大于單側(cè)UTUC患者。研究者還檢測(cè)了腫瘤是否存在TP53基因突變(即AA致尿路上皮癌的發(fā)病機(jī)制之一)，并根據(jù)是否存在腎皮質(zhì)AA-DNA加合物和腫瘤TP53基因突變將這些患者分為3組，二者同時(shí)存在的為AA組(40例，占26%)，存在其中一項(xiàng)的為可疑AA組(60例，占40%)，二者皆無(wú)的為非AA組(52例，占34%)，發(fā)現(xiàn)AA組患者更年輕，女性居多，發(fā)生雙側(cè)UTUC的幾率較可疑AA組和非AA組高(P=0.019和0.002)，而3組間膀胱癌復(fù)發(fā)幾率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究說(shuō)明，AA攝入可能增加雙側(cè)上尿路發(fā)生尿路上皮癌的風(fēng)險(xiǎn)。

含AA的中成藥臨床較為常用，其療效肯定，且大多數(shù)作為非處方藥銷售, 甚至在保健品和食品中加入, 因此應(yīng)引起泌尿外科醫(yī)師的重視。

2非那西丁

非那西丁于1887年問世，又稱醋酰氧乙苯胺，屬于解熱鎮(zhèn)痛藥，內(nèi)服易吸收，服后20～30 min顯現(xiàn)藥效，持續(xù)5～6 h。吸收后非那西丁大部分在肝臟迅速去乙基化生成對(duì)乙酰氨基酚而呈現(xiàn)解熱鎮(zhèn)痛作用，其解熱作用強(qiáng)于鎮(zhèn)痛作用，藥效強(qiáng)度與阿斯匹林相當(dāng)。非那西丁具有輕度的鎮(zhèn)痛作用，一般能維持3～4 h，與水楊酸類合用有協(xié)同作用，鎮(zhèn)痛效果可增強(qiáng)。

自1953年起，就陸續(xù)有學(xué)者報(bào)道長(zhǎng)期濫用含非那西丁的鎮(zhèn)痛藥易導(dǎo)致腎乳頭壞死、腎皮質(zhì)萎縮、腎功能衰竭、紫紺及溶血性貧血。直至1965年，開始有瑞典學(xué)者發(fā)現(xiàn)非那西丁與泌尿系統(tǒng)腫瘤高度相關(guān)。濫用非那西丁者的泌尿系統(tǒng)腫瘤發(fā)生率高達(dá)8.6%，而非濫用藥者泌尿系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生率僅1.27%，腫瘤的潛伏期與鎮(zhèn)痛藥物的日攝入量有關(guān)，而其他器官惡性腫瘤的發(fā)生率無(wú)顯著差異[10]。

研究發(fā)現(xiàn)，濫用含非那西丁的鎮(zhèn)痛藥物是雙側(cè)UTUC的危險(xiǎn)因素。瑞典有一項(xiàng)臨床研究對(duì)936例UTUC患者進(jìn)行了近30年的隨訪，其中15例為雙側(cè)同期發(fā)病，占1.6%，發(fā)病的中位年齡為68歲，80%為男性患者。以大致每10年為一個(gè)階段進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)同期發(fā)病UTUC的發(fā)病率70年代為2.6%，至80年代下降至1.3%，至90年代又降至1.2%，而相應(yīng)年代的含非那西丁鎮(zhèn)痛藥物濫用比例也呈下降趨勢(shì)，依次為10.3%、3.8%和1.2%，提示雙側(cè)UTUC發(fā)病率的下降可能與80年代停止出售該類藥物有關(guān)。在15例雙側(cè)同期發(fā)病的患者中，20%有明確的非那西丁濫用的病史，而另921例單側(cè)發(fā)病的UTUC患者中僅有4%有明確的非那西丁濫用病史，說(shuō)明濫用含非那西丁的鎮(zhèn)痛藥物可能導(dǎo)致雙側(cè)UTUC[2]。

由于非那西丁的潛在不良反應(yīng)大，又有其他更安全及同樣有效的藥物可以代替，所以許多國(guó)家如瑞典、德國(guó)于1980年已經(jīng)禁售含非那西丁的藥物。我國(guó)已經(jīng)開始淘汰一些含非那西丁的藥品，但目前并未完全禁止使用。

3膀胱癌病史

由于尿路上皮癌的多源性和易復(fù)發(fā)性，膀胱癌患者發(fā)生UTUC的危險(xiǎn)性明顯高于普通人群，罹患膀胱癌后繼發(fā)腎盂輸尿管癌的發(fā)生率為2% ～ 4%[11]。膀胱癌患者容易繼發(fā)UTUC的主要危險(xiǎn)因素有膀胱癌浸潤(rùn)輸尿管壁間段、膀胱腫瘤高分級(jí)、多次復(fù)發(fā)等。

研究顯示，同期發(fā)病的雙側(cè)UTUC患者中，既往患膀胱癌病史的比例較高。在前述瑞典人群的臨床研究中，15例同期發(fā)病的雙側(cè)UTUC患者中有6例(40%)既往有膀胱癌的病史，而單側(cè)UTUC的患者中32%有膀胱癌的病史，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.035)，說(shuō)明膀胱癌病史可能是同期發(fā)病雙側(cè)UTUC的危險(xiǎn)因素[2]。

膀胱癌病史也是對(duì)側(cè)上尿路繼發(fā)尿路上皮癌的危險(xiǎn)因素，即相繼發(fā)病雙側(cè)UTUC的危險(xiǎn)因素。HOLMNG等[3]對(duì)768例單側(cè)UTUC患者定期隨訪，發(fā)現(xiàn)無(wú)膀胱癌病史的患者中有1.1%(6/525)繼發(fā)對(duì)側(cè)UTUC，而具有膀胱癌病史的患者中有7.4%(18/243)隨后發(fā)生了對(duì)側(cè)UTUC，比無(wú)膀胱癌病史的患者要高很多?；颊哳净及螂装┖蛦蝹?cè)UTUC后，對(duì)側(cè)UTUC5年、10年和15年的發(fā)生率分別為6.5%，15.3%和15.3%。研究中共有24例患者(3.1%)繼發(fā)對(duì)側(cè)上尿路癌(13例發(fā)生在腎盂，11例發(fā)生在輸尿管)，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為46個(gè)月。其中20例(83%)合并有膀胱癌，這一比例較沒有繼發(fā)對(duì)側(cè)UTUC的患者高(合并膀胱癌的比例僅為31%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，說(shuō)明膀胱癌史也是相繼發(fā)病雙側(cè)UTUC的危險(xiǎn)因素。

4遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌

遺傳性非息肉病性結(jié)直腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)是一種常染色體顯性遺傳的家族性腫瘤綜合征，患者往往發(fā)生結(jié)直腸癌且發(fā)病年齡較早。該病由生殖細(xì)胞基因點(diǎn)突變導(dǎo)致hMSH2、hMLH1、hMSH6等堿基錯(cuò)配修復(fù)基因失活而引起。

HNPCC患者同時(shí)也易患其他腫瘤疾病，如子宮內(nèi)膜癌(約占9%)和UTUC(約占5%)。一項(xiàng)對(duì)HNPCC的家系研究顯示，HNPCC患者中腎盂和輸尿管尿路上皮癌的發(fā)病率較普通人群高22倍，且平均發(fā)病年齡為56歲，比普通人早10～15年。和散發(fā)病例相比，這些患者中女性比例較高，往往不吸煙，未接觸過職業(yè)性致癌物[12]。

與Von Hippel-Lindau綜合征患者易患雙側(cè)腎癌一樣，由于基因變異的內(nèi)在原因，HNPCC患者不僅容易患有UTUC，而且容易發(fā)生在雙側(cè)上尿路。因此有學(xué)者主張，在診治UTUC患者時(shí)，如果患者年齡小于60歲，或有HNPCC相關(guān)腫瘤病史，或有1個(gè)直系親屬年齡小于50歲且有HNPCC相關(guān)腫瘤病史，或兩個(gè)直系親屬有HNPCC相關(guān)腫瘤病史，則要懷疑是否為遺傳性UTUC[13]。對(duì)這些患者應(yīng)進(jìn)行基因測(cè)序以確定是否為遺傳性UTUC患者。一旦診斷為遺傳性UTUC患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)隨訪是否合并對(duì)側(cè)UTUC和其他系統(tǒng)腫瘤。

5結(jié)語(yǔ)

本文闡述了雙側(cè)UTUC的病因或危險(xiǎn)因素，包括AA、非那西丁、膀胱癌病史和HNPCC。雖然由于雙側(cè)UTUC發(fā)病率極低，可供研究的病例少，其病因和發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究完善，但目前研究顯示雙側(cè)UTUC確有一些危險(xiǎn)因素。泌尿外科醫(yī)師在診治和隨訪具有這些危險(xiǎn)因素的單側(cè)UTUC患者時(shí)，需警惕對(duì)側(cè)上尿路發(fā)病的可能性，以免遺漏診斷和耽誤治療。

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(編輯何宏靈)

收稿日期：2015-05-08修回日期：2015-07-24

基金項(xiàng)目:上海市醫(yī)學(xué)重點(diǎn)?？苹?No.ZK2012A22)

通訊作者:施國(guó)偉，主任醫(yī)師.E-mail: dr.sgw@189.cn

作者簡(jiǎn)介:王偉(1979-)，男(漢族)，主治醫(yī)師，碩士.研究方向：泌尿系腫瘤與結(jié)石.E-mail：ericwang79@126.com

中圖分類號(hào):R737.13

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.02.023