農(nóng)吉利甲素及其衍生物抗癌效果研究進(jìn)展

許曉紅浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州　310053

農(nóng)吉利甲素及其衍生物抗癌效果研究進(jìn)展

許曉紅
浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江杭州310053

農(nóng)吉利甲素是中草藥農(nóng)吉利的有效成分，具有明顯的抗癌作用，有關(guān)農(nóng)吉利甲素及其衍生物抗癌效果的實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展，該文基于農(nóng)吉利的藥理活性，對(duì)農(nóng)吉利甲素的作用機(jī)制及其衍生物的研究情況進(jìn)行綜述，以期增進(jìn)對(duì)藥物成分的了解。

農(nóng)吉利；有效成分；甲素；衍生物；抗癌

［Abstract］Monocrotaline is the active components of Chinese herbal medicine Crotalaria sessiliflora L，which has significant anti-cancer effect，Monocrotaline and its derivatives anticancer effect of experimental studies have been made great progress.In this paper，the pharmacological activities of Monocrotaline，the element's mechanism of action and its derivatives are reviewed.According to the above research，in order to enhance the understanding of the pharmaceutical ingredients.

［Key words］Monocrotaline；Mechanism of action；Derivatives；Anticancer

近年來(lái)，有關(guān)抗癌藥物臨床應(yīng)用情況的報(bào)道較多，其中多數(shù)是通過(guò)干擾瘤細(xì)胞核酸生物合成不同部位來(lái)起到抗癌作用，大量實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，農(nóng)吉利甲素與干擾瘤細(xì)胞核酸代謝存在一定的關(guān)聯(lián)，對(duì)多種實(shí)驗(yàn)性腫瘤有抑制作用，臨床主要用于治療皮膚磷狀細(xì)胞癌和基底細(xì)胞癌，療效比較好，對(duì)急性白血病、子宮頸癌也有一定療效。該文主要綜述國(guó)內(nèi)外關(guān)于農(nóng)吉利甲素的化學(xué)成分、藥理活性及其衍生物抗癌的相關(guān)研究情況，為更深入的開(kāi)展關(guān)于農(nóng)吉利甲素研究提供參考。

1　農(nóng)吉利成分、機(jī)制

1.1農(nóng)吉利的藥理活性及有效成分

農(nóng)吉利是豆科植物農(nóng)吉利 （Crotalaria sessiliflora L）的全草，又名有野百合、佛指甲等，主要分布于東北、華北、華南以及西南各地［1］。農(nóng)吉利的全草均可入藥，具有清火、除濕、解毒等多種功效，以往多用于治療痢疾、喘咳等疾病。在現(xiàn)代藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)中，農(nóng)吉利的化學(xué)成分主要是生物堿（alkaloids）和黃酮類（flavonoids），其中有效成分為堿性部分，可分離出農(nóng)吉利堿Ⅰ和農(nóng)吉利堿Ⅱ，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，農(nóng)吉利堿Ⅰ抗腫瘤活性明顯，將該有效成分稱為農(nóng)吉利甲素（monocrotaline，也稱野百合堿）［2］。農(nóng)吉利全草中，種子提取的農(nóng)吉利甲素含量最高，其余成分為毛束草堿和全緣千里光堿。從農(nóng)吉利的有效成分來(lái)看，牡荊素和全緣千里光堿可對(duì)心臟產(chǎn)生影響，前者可對(duì)心肌組織產(chǎn)生保護(hù)作用，后者具有較好的降血壓效果［3-4］。農(nóng)吉利甲素和全緣千里光堿均具有抗腫瘤作用，其中農(nóng)吉利甲素的抗腫瘤作用更為明顯，其在體外實(shí)驗(yàn)中，對(duì)皮膚癌、宮頸癌的療效均得到證實(shí)，周敏敏和劉會(huì)等人［5-6］用農(nóng)吉利甲素為主要成分的藥物制成凝膠外敷可有明顯的抗皮膚癌效果。因其同時(shí)可引起肺動(dòng)脈高壓和右心室肥大等副作用，在醫(yī)學(xué)研究中還可以用來(lái)建立肺動(dòng)脈高壓模型。農(nóng)吉利甲素除了具有抗腫瘤作用外，還可促進(jìn)平滑肌收縮，暫時(shí)輕度抑制呼吸頻率和深度，對(duì)呼吸產(chǎn)生一定的影響［7］。

2　農(nóng)吉利甲素抗癌的作用機(jī)制及其衍生物

2.1作用機(jī)制

相關(guān)研究顯示，農(nóng)吉利制成的各種試劑治療惡性腫瘤，總有效率接近70%［8］。農(nóng)吉利甲素對(duì)多種實(shí)驗(yàn)性腫瘤具有良好的治療作用，臨床主要用于治療皮膚磷狀細(xì)胞癌和基底細(xì)胞癌，相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究表明，農(nóng)吉利甲素對(duì)急性白血病、子宮頸癌和陰莖癌也有很好的治療效果［9］。體外某些實(shí)驗(yàn)表明，農(nóng)吉利甲素對(duì)人肝癌細(xì)胞株BEL740有比較顯著的細(xì)胞毒作用［10-12］。體內(nèi)某些試驗(yàn)表明，農(nóng)吉利甲素對(duì)S180等多種瘤株的抑制作用也比較顯著：同時(shí)還可以較好的抑制淋巴肉瘤腹水型L1、S37、淋巴細(xì)胞白血病L1210、艾氏腹水癌、黑色素瘤B16、地鼠漿細(xì)胞瘤和腺癌755等［13］。

農(nóng)吉利本身具有一定的毒性，藥理學(xué)研究證實(shí)，農(nóng)吉利甲素可致肝毒性，引發(fā)肺動(dòng)脈高壓，這也是其目前在臨床上推廣受到限制的主要原因，如何在保證抗腫瘤活動(dòng)的同時(shí)，還能夠降低毒性，成為該領(lǐng)域研究的一項(xiàng)重要課題。從雙稠吡咯啶類化合物的結(jié)構(gòu)來(lái)看，抗腫瘤的活性部位為伯羥基酯化的烯丙酯基團(tuán)和雙稠吡咯啶環(huán)1、2位的雙鍵，該雙鍵既是發(fā)揮抗癌作用的活性基團(tuán)，也是導(dǎo)致肝臟毒性的原因所在，若單純針對(duì)這一雙鍵結(jié)構(gòu)作出調(diào)整，欲降低肝臟毒性，那么抗癌活性也會(huì)相應(yīng)消失［14-15］。研究發(fā)現(xiàn)，農(nóng)吉利甲素單體并不會(huì)對(duì)肺組織造成實(shí)質(zhì)性損害，能夠產(chǎn)生肺毒性的化學(xué)物質(zhì)為農(nóng)吉利甲素的代謝物。Yijia Xiang［16］等人認(rèn)為其毒性機(jī)制為：作為農(nóng)吉利甲素代謝物的運(yùn)載體，紅細(xì)胞將其運(yùn)送到其他器官，即構(gòu)成致肺毒性的一個(gè)重要因素。至于農(nóng)吉利甲素引發(fā)肺動(dòng)脈高壓的研究，Jing Huang等人［17］一致認(rèn)為與一氧化氮的低生物利用度有關(guān)，氧化應(yīng)激可以明顯導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓。

Homma［18］等研究者認(rèn)為農(nóng)吉利甲素發(fā)揮抗癌作用的機(jī)制是其在肝內(nèi)代謝為具有很強(qiáng)烷化能力的雙稠吡咯啶衍生物導(dǎo)致的，該衍生物可選擇性地烷化細(xì)胞DNA分子上的特定區(qū)，進(jìn)而阻止細(xì)胞DNA的合成，并阻止其進(jìn)入有絲分裂區(qū)，從而引起染色體畸變或斷裂，進(jìn)而達(dá)到抑制DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄、干擾細(xì)胞蛋白質(zhì)合成的目的。

2.2衍生物

農(nóng)吉利甲素有較好的抗癌效果，但其在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化成吡咯衍生物會(huì)導(dǎo)致肝毒性，因而限制了其在臨床上的運(yùn)用。探尋一種新的衍生物，降低其肝臟毒性的同時(shí)保留或增加抗癌效果，將是一項(xiàng)十分有意義的研究。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外有關(guān)農(nóng)吉利甲素衍生物合成與提取的研究越來(lái)越多，在農(nóng)吉利甲素的衍生物中，以分子中羥基的衍生物和分子中氮的衍生物最為常見(jiàn)，以二氫農(nóng)吉利甲素為例，該衍生物為雙鍵飽和，但仍可保留抗癌作用。農(nóng)吉利的毒性作用較為明顯，國(guó)內(nèi)已不再使用，目前研究的重點(diǎn)集中在農(nóng)吉利抗癌有效成分的分離、相關(guān)衍生物的合成以及提取方法的選擇上。對(duì)于農(nóng)吉利甲素的提取，實(shí)驗(yàn)基本過(guò)程為：取適量農(nóng)吉利種子（多為干粉），經(jīng)石油醚脫脂后，加入到60%乙醇與0.5%醋酸混合液中，滲濾，減壓濃縮后過(guò)濾；經(jīng)鹽酸酸化，以氯仿提取，水洗后與濾液合并，再經(jīng)銨堿化，以氯仿提取，減壓濃縮后，至干、析出，獲得結(jié)晶。農(nóng)吉利甲素衍生物的合成涉及的內(nèi)容有甲基硫磺酸酯（C17H26NO8S）、碳酸酯（C17H21NO7S）、甲烷季銨鹽（C20H30NO7Br）、澳乙酞麟季銨鹽（C18H2-8NO7Br）、氯代甲酸乙醋季銨鹽（C19H28NO8Cl）以及I氮氧化合物。農(nóng)吉利甲素的提取可采用甲醇超聲提取法、響應(yīng)面法、乙醇-硫酸銨雙水相體系、微波輻射溶劑法、C18色譜柱等［19］。近年來(lái)，指紋圖譜的研究取得了很大的進(jìn)展，采用C18色譜柱，以常用溶液（甲醇-0.5%乙酸溶液/0.04%氨水溶液）作為流動(dòng)相梯度洗脫，以DAD檢測(cè)，農(nóng)吉利甲素作為生物堿的參照峰，能夠獲得農(nóng)吉利中生物堿有效成分的色譜分離條件［20］。農(nóng)吉利在我國(guó)分布較為廣泛，不同產(chǎn)地的農(nóng)吉利藥材存在一定的差異，可通過(guò)相關(guān)指紋圖譜的鑒定，對(duì)藥材質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。朱丹、王李平等人［21-22］的衍生物研究也有一定成效，他將農(nóng)吉利甲素催化氫化，合成了二氫農(nóng)吉利甲素，該衍生物的雙鍵飽和，但是仍然具有抗腫瘤的療效。隨后他又制備了其他幾種農(nóng)吉利甲素的衍生物，因一部分衍生物未見(jiàn)報(bào)道，具體藥理效應(yīng)情況不太清楚。Culvenor等研究者［15］曾制得1，2-二氫lα，2α-環(huán)氧農(nóng)吉利堿和3'-O-三氟乙酰農(nóng)吉利堿三氟乙酸鹽，具體制備的方法是先將1，2-二氫吡咯里西啶氧化，再經(jīng)多步的脫氫作用，烷化后得到的衍生物是6，7-二氫-5H-吡咯里西啶，但因該衍生物在臨床試用時(shí)仍有較大副作用，因此未能推廣投入使用。黃量［23］等研究者也曾制備了農(nóng)吉利甲素的衍生物，大體可以分為兩類：其中一類是分子中羥基的衍生物，另一類為分子中氮的衍生物。他的研究中表明一共有3種衍生物保留了抗癌活性，但因?yàn)樗鼈兌拘暂^大未能投入臨床使用。樊輕亞等人［25］也對(duì)農(nóng)吉利甲素的衍生物進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)農(nóng)吉吡咯衍生物在發(fā)揮抗癌作用的同時(shí)，對(duì)肝的毒性傷害不大于常用抗腫瘤藥物更生霉素和環(huán)磷酚胺的毒性作用。

3　討論與展望

綜上所述，農(nóng)吉利甲素的抗腫瘤作用較為明顯，其抗癌作用通過(guò)干擾抗癌細(xì)胞核酸生物合成來(lái)實(shí)現(xiàn)，作用機(jī)制為抑制癌細(xì)胞RNA生物合成，其具體作用點(diǎn)還有待進(jìn)一步研究。但是農(nóng)吉利甲素衍生物的副作用也不容忽視，目前在臨床上已限制使用，隨著相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究的日益深入，正在逐步從有效成分分析、質(zhì)量控制研究逐步延伸到藥理藥效，農(nóng)吉利甲素及其衍生物的合成和提取成為研究的重點(diǎn)。綜合來(lái)看，農(nóng)吉利甲素的開(kāi)發(fā)利用價(jià)值仍備受看好，對(duì)農(nóng)吉利甲素衍生物的研究，可對(duì)相關(guān)藥物研發(fā)提供一定的幫助，意義重大。

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Research Progress on Monocrotaline and Its Derivatives Anticancer Mechanism

XU Xiao-hong
The second clinical medical college of Zhejiang Chinese Medical University，Hangzhou，Zhejiang Perovince，310053 China

R284

A

2096-1782（2016）08-0166-03

10.19368/j.cnki.2096-1782.2016.08.166

許曉紅（1995.2-），女，湖北荊州人，本科，研究方向：臨床醫(yī)學(xué)。

2016-05-05）