Cancer Cell: DNA-PKcs是驅(qū)動(dòng)前列腺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵分子

郭　鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安　710061)

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Cancer Cell: DNA-PKcs是驅(qū)動(dòng)前列腺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵分子

郭鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安710061)

關(guān)鍵詞:前列腺癌；癌靶標(biāo)；腫瘤轉(zhuǎn)移；癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因子；DNA-PKcs

大多數(shù)癌癥從其原發(fā)位置擴(kuò)散到全身各處時(shí)，才會(huì)變得致命。最近，美國(guó)托馬斯杰弗遜大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，一個(gè)分子可能是驅(qū)動(dòng)前列腺癌轉(zhuǎn)移的重要調(diào)控因子。這一成果近期發(fā)表在《癌癥·細(xì)胞》雜志(GOODWIN JF, KOTHARI V, DRAKE JM， et al. DNA-PKcs-mediated transcriptional regulation drives prostate cancer progression and metastasis.Extramural Cancer Cell，2015，28: 97-113)，為開(kāi)發(fā)藥物防止前列腺癌及其他癌癥的轉(zhuǎn)移提供了一個(gè)新的靶標(biāo)。

轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是癌癥的最后階段。腫瘤細(xì)胞DNA經(jīng)過(guò)許多突變，是細(xì)胞具有更高的移動(dòng)性，能夠進(jìn)入血液，然后還有足夠的粘性，能夠錨定在下一個(gè)新的位置，如骨骼、肺臟、肝臟或其他器官，在這些部位，新的腫瘤開(kāi)始生長(zhǎng)。雖然這些過(guò)程早已發(fā)現(xiàn)，但仍有很多不同的通路，最終會(huì)導(dǎo)致這些過(guò)程發(fā)生。

KNUDSEN博士和他的同事們發(fā)現(xiàn)，一個(gè)分子對(duì)癌癥擴(kuò)散所需的多個(gè)過(guò)程非常重要。這個(gè)分子是一種DNA修復(fù)酶，稱為DNA-PKcs。這種激酶可使癌細(xì)胞中破碎或突變的DNA鏈重新聚合起來(lái)，成為許多破碎片段的“膠水”，并使本應(yīng)自毀的細(xì)胞保持活性。事實(shí)上，以前的研究已表明DNA-PKcs與前列腺癌的治療耐藥相關(guān)，部分是因?yàn)樗梢孕迯?fù)放射治療和其他治療對(duì)腫瘤造成的致命傷害。而現(xiàn)在，研究人員發(fā)現(xiàn)DNA-PKcs對(duì)腫瘤還有其他的深遠(yuǎn)影響。DNA-PKcs能與雄激素受體(AR)及AR突變體AR-V7相互作用，能被招募到AR結(jié)合的靶基因啟動(dòng)子區(qū)域并有利于p300與轉(zhuǎn)錄復(fù)合體結(jié)合，使用DNA-PKcs特異性抑制劑NU7441能抑制雙氫睪酮激活的AR活性；DNA-PKcs可以作為一個(gè)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的主調(diào)控器，打開(kāi)轉(zhuǎn)移過(guò)程的整個(gè)程序，尤其值得注意的還有DNA-PKcs可調(diào)節(jié)Rho/Rac酶，這種酶能使很多癌細(xì)胞變得移動(dòng)能力更強(qiáng)，而其他受調(diào)控基因網(wǎng)絡(luò)也參與腫瘤轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)的其他步驟，如細(xì)胞遷移和侵襲。

除了在前列腺癌細(xì)胞中的實(shí)驗(yàn)，研究人員還在攜帶人前列腺癌細(xì)胞移植瘤小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，抑制DNA-PKcs表達(dá)或使用抑制其功能的藥物，能阻止腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)展。在攜帶侵襲性人前列腺癌移植瘤的小鼠中，DNA-PKcs抑制劑NU7441可降低轉(zhuǎn)移部位的整體腫瘤負(fù)荷。

為了進(jìn)一步證明DNA-PKcs在人類前列腺癌中的重要性，研究人員在232個(gè)來(lái)自前列腺癌患者的腫瘤樣本中，檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)DNA-PKcs表達(dá)量，并與患者的臨床表現(xiàn)綜合分析，發(fā)現(xiàn)其表達(dá)水平與前列腺癌轉(zhuǎn)移和預(yù)后不良顯著正相關(guān)，是前列腺癌轉(zhuǎn)移的強(qiáng)大預(yù)測(cè)因子，并且DNA-PKcs在去勢(shì)抵抗型前列腺癌中表達(dá)更高。

領(lǐng)導(dǎo)本研究的KNUDSEN博士表示：“這些研究結(jié)果表明，DNA-PKcs是導(dǎo)致前列腺癌轉(zhuǎn)移發(fā)展的通路和信號(hào)的主調(diào)節(jié)器，高水平的DNA-PKcs，可以預(yù)測(cè)哪些早期腫瘤可能會(huì)轉(zhuǎn)移。”

目前至少有一家制藥公司已開(kāi)發(fā)出能夠抑制DNA-PKcs、正處于臨床試驗(yàn)階段的藥物。KNUDSEN博士解釋說(shuō)：“我們對(duì)下一步的DNA-PKcs抑制藥物的臨床評(píng)估充滿了熱情。一個(gè)新的試驗(yàn)將使用Celgene cc-15 DNA-PKcs抑制劑，這個(gè)試驗(yàn)將招募正在接受標(biāo)準(zhǔn)療法的患者。雖然新藥的審批可能需要很多年，但這個(gè)新的試驗(yàn)，將對(duì)DNA-PKcs抑制劑作為抗腫瘤藥物，提出新見(jiàn)解?！?/p>

點(diǎn)評(píng)：本研究意外發(fā)現(xiàn)DNA修復(fù)酶DNA-PKcs是驅(qū)動(dòng)前列腺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因子，不僅可以作為標(biāo)志物預(yù)測(cè)前列腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性，幫助醫(yī)生選擇治療方案，而且可能作為前列腺癌治療的靶點(diǎn)，減少前列腺癌患者的腫瘤轉(zhuǎn)移。這些研究成果有希望很快應(yīng)用于臨床，成為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的成功案例。

(編輯何宏靈)

收稿日期：2016-03-21修回日期：2016-03-25

作者簡(jiǎn)介:郭鵬(1976-),男(漢族),博士,教授,研究方向:泌尿系腫瘤基礎(chǔ)與臨床.E-mail:guopeng661@mail.xjtu.edu.cn

中圖分類號(hào):R737

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:E

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.05.017

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