Nature Genetics：膀胱腫瘤基因組突變中DNA修復(fù)的關(guān)鍵角色

郭　鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安　710061)

?

Nature Genetics：膀胱腫瘤基因組突變中DNA修復(fù)的關(guān)鍵角色

郭鵬 介評(píng)

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安710061)

膀胱癌；癌癥基因；DNA突變；DNA修復(fù)

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.07.016

來自美國(guó)麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)的研究者對(duì)尿路上皮腫瘤進(jìn)行深度基因組分析發(fā)現(xiàn)：ERCC2核苷切除修復(fù)酶基因突變與特定的基因組標(biāo)記密切相關(guān)，該標(biāo)記還與吸煙高度關(guān)聯(lián)；揭示出DNA損傷和后續(xù)的修復(fù)在癌癥基因組突變?nèi)?landscape)的形成過程中發(fā)揮重要作用。成果在線發(fā)表在《自然·遺傳學(xué)》(KIM J, MOUW KW, POLAK P，et al. Somatic ERCC2 mutations are associated with a distinct genomic signature in urothelial tumors. Nature Genetics, doi:10.1038/ng.3557, 2016)雜志上。

什么樣的生物學(xué)過程會(huì)引發(fā)DNA發(fā)生突變？為了重新追蹤引發(fā)癌癥基因突變的生物學(xué)過程，研究者Getz同其他癌癥基因組研究者共同研究了所謂的突變標(biāo)記，突變標(biāo)記是腫瘤DNA遺留的突變模式，其反映了不同的引發(fā)突變的事件或暴露情況：比如吸煙會(huì)對(duì)肺癌細(xì)胞的基因組產(chǎn)生一種特有的標(biāo)記，而研究者就可以通過進(jìn)行大規(guī)模測(cè)序檢查肺部腫瘤的基因組來對(duì)這種標(biāo)記進(jìn)行揭示，隨后再利用先進(jìn)的計(jì)算機(jī)算法來揭示吸煙引發(fā)的不同遺傳類型的精確排列。在一項(xiàng)大量的尿路上皮癌隊(duì)列研究中分析了DNA突變的特性模式，他們發(fā)現(xiàn)了四種腫瘤的關(guān)鍵特性，隨后研究者又搜尋了和膀胱癌患者機(jī)體中癌癥標(biāo)記5活性增加的相關(guān)突變基因，發(fā)現(xiàn)了ERCC2突變，并且還在兩項(xiàng)獨(dú)立隊(duì)列中驗(yàn)證。

他們發(fā)現(xiàn)核苷切除修復(fù)(NER途徑)途徑的核心組分ERCC2基因在尿路上皮癌中頻繁突變，更重要的是，截至目前為止，這是唯一僅ERCC2基因明顯突變的腫瘤類型；此外還通過研究揭示了ERCC2基因突變和膀胱癌患者對(duì)癌癥療法反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)，他們發(fā)現(xiàn)，攜帶ERCC2突變的患者往往對(duì)順鉑比較敏感，順鉑是一種基于鉑的化療方法，其可以誘導(dǎo)DNA發(fā)生損傷，而這種損傷通常可以通過NER途徑和其他修復(fù)途徑來修復(fù)，因此這就表明，DNA修復(fù)或許在膀胱癌中扮演著重要角色。

很多年來，我們都知道吸煙會(huì)增加個(gè)體患膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)，盡管這是臨床中所觀察到的結(jié)果，目前并沒有大量證據(jù)可以證實(shí)吸煙對(duì)膀胱癌的生物學(xué)影響；在研究中，Getz及其同事并沒有觀察到膀胱腫瘤基因組中的任何典型“吸煙”特性，這些特性包括標(biāo)記4以及和嚼煙相關(guān)的特性標(biāo)記等；然而研究者揭開了這些典型的“吸煙”特性和標(biāo)記5活性的明確關(guān)聯(lián)，不管腫瘤是否含有ERCC2突變，相比不吸煙患者而言，吸煙患者都會(huì)表現(xiàn)出標(biāo)記5突變的明顯高度流行。研究者指出，標(biāo)記5突變的原因或許會(huì)DNA修復(fù)直接相關(guān)，論文第一作者KIM表示，我們假設(shè)這些突變都是在吸煙或其它誘變劑誘導(dǎo)的DNA損傷水平增加的情況下所產(chǎn)生，在很多癌癥中，DNA修復(fù)系統(tǒng)通常會(huì)很好地發(fā)揮作用并且修復(fù)大部分的損傷，然而在ERCC2突變的膀胱癌中，DNA的修復(fù)系統(tǒng)處于功能障礙狀態(tài)，因此標(biāo)記5的DNA突變會(huì)持續(xù)存在。更有意思的是，少數(shù)腫瘤在不同的NER通路基因上會(huì)出現(xiàn)突變，盡管數(shù)目比較少，但足以證明DNA修復(fù)在膀胱癌發(fā)生中的角色。其他NER通路基因突變也可能與標(biāo)記5的DNA突變發(fā)生有關(guān)。相關(guān)研究結(jié)果也不斷補(bǔ)充了科學(xué)家們關(guān)于錯(cuò)誤DNA修復(fù)與突變特性關(guān)聯(lián)的研究。

點(diǎn)評(píng)：這項(xiàng)研究確定了DNA修復(fù)酶和吸煙與尿路上皮腫瘤基因組突變標(biāo)簽的高度關(guān)聯(lián)，揭示了尿路上皮腫瘤基因組中很多突變可能由于DNA被化合物誘導(dǎo)損傷后，DNA修復(fù)系統(tǒng)如果不能正常運(yùn)轉(zhuǎn)而產(chǎn)生。而DNA修復(fù)可能在膀胱腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用，DNA修復(fù)系統(tǒng)中的突變或缺失可以提供一種易感性作為靶向療法的新策略。

(編輯何宏靈)

2016-05-10

郭鵬(1976-),男(漢族),博士,教授.研究方向:泌尿系腫瘤基礎(chǔ)與臨床.E-mail:guopeng661@mail.xjtu.edu.cn

R737

E

前沿·動(dòng)態(tài)·熱點(diǎn)