擴(kuò)張型心肌病合并竇性心律的抗栓治療進(jìn)展

肖濱 陳愛民

擴(kuò)張型心肌病合并竇性心律的抗栓治療進(jìn)展

肖濱 陳愛民

擴(kuò)張型心肌病是原發(fā)性心肌疾病的常見類型，主要以左心室擴(kuò)大或雙心室擴(kuò)大以及收縮功能障礙為特征，逐漸導(dǎo)致進(jìn)行性心力衰竭、伴室性或室上性心律失常、血栓栓塞和猝死[1]。目前對于該疾病在心力衰竭、心律失常的藥物以及非藥物治療方面均有了很大的進(jìn)展和突破，且多已形成指南和共識，但在血栓栓塞的防治、尤其在合并竇性心律情況下如何抗栓處理尚存在一定爭議，本文就此問題的研究情況作一綜述。

1 擴(kuò)張型心肌病容易形成血栓的可能機(jī)制

擴(kuò)張型心肌病即使不伴心房顫動，也可能由于以下原因而容易出現(xiàn)血栓[2-4]：（1）心腔擴(kuò)大、心室壁運(yùn)動失調(diào)、心肌收縮力減弱等使心腔內(nèi)血流淤滯、血流動力學(xué)異常，進(jìn)而觸發(fā)凝血瀑式過程引起附壁或心腔內(nèi)漂浮血栓。（2）出現(xiàn)心力衰竭時(shí)，由于交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，使得縮血管物質(zhì)釋放增加，而一氧化氮、前列環(huán)素的合成和利用降低；同時(shí)心室壁張力增加、循環(huán)系統(tǒng)淤血也使得內(nèi)皮功能障礙，合成和分泌的多種促凝血物質(zhì)如P選擇素、血漿血管性假血友病因子等，均影響促凝或抗凝物質(zhì)代謝的平衡，導(dǎo)致易形成血栓。

2 擴(kuò)張型心肌病合并心臟血栓的發(fā)生率

國內(nèi)外有關(guān)擴(kuò)張型心肌病合并心臟血栓及并發(fā)栓塞事件的發(fā)生率報(bào)道不多，且多不一致。研究報(bào)道，擴(kuò)張型心肌病患者尸檢可見心腔內(nèi)附壁血栓形成，尤其心室心尖部常見，其原因有可能為心內(nèi)膜常局部增厚，也可能為血栓機(jī)化所致[5]。但在臨床超聲心動圖心腔內(nèi)血栓檢出率以及并發(fā)栓塞事件發(fā)生率上，早期小規(guī)模的病例觀察研究結(jié)果差異較大，血栓檢出率為11%～44%，真正血栓栓塞事件發(fā)生率為11%～20%[6]。李竹琴等[2]觀察190例擴(kuò)張型心肌病患者，隨訪時(shí)間3～26個(gè)月，血栓檢出率為1.57%，臨床栓塞事件發(fā)生率為1.05%，與國外早期研究相比明顯降低。之后，V-HeFT系列注冊研究中，心力衰竭患者（包含擴(kuò)張型心肌病）血栓栓塞每年發(fā)生率為2.1～2.7%，卒中的風(fēng)險(xiǎn)與左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）低有關(guān)[7]；SAVE研究主要觀察繼發(fā)于心肌缺血導(dǎo)致的心室擴(kuò)張的患者，結(jié)果栓塞致卒中事件發(fā)生率為每年1.5%，且LVEF越低，發(fā)生率越高，LVEF≤28%者是LVEF＞28%者的兩倍，平均LVEF每下降5%，則缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加18%，遺憾的是該研究納入了一定比例的心房顫動患者，卻未能進(jìn)一步分析這些心房顫動患者對整體研究結(jié)果的影響[8]。在SOLVD的研究中，所有患者入組時(shí)均為擴(kuò)張型心肌病伴竇性心律，其總體血栓事件發(fā)生率為2.3%，亞組分析提示具有明顯性別差異，女性風(fēng)險(xiǎn)（2.4%）大于男性（1.8%），在LVEF降低時(shí)尤其突出，研究者認(rèn)為這種差別可能要?dú)w因于女性激素對凝血/纖溶系統(tǒng)的干擾[9]。

3 擴(kuò)張型心肌病抗栓治療的風(fēng)險(xiǎn)、獲益分析

專門針對擴(kuò)張型心肌病抗栓獲益與風(fēng)險(xiǎn)比的研究較少，早期的病例對照研究顯示了抗栓治療的有效性，如Fuster等[10]報(bào)道103例未經(jīng)抗栓治療患者血栓事件為19例次，而同期32例口服華法林抗凝治療者未發(fā)生血栓事件（P＜0.05）。Natterson等[11]小規(guī)模研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)，是否抗栓的血栓事件比為1%（1/82）比4%（5/142）。此后在對一些較大規(guī)模臨床研究的回顧性分析中，由于起始設(shè)計(jì)存在缺陷，因而得出了互為矛盾的結(jié)論，如在V-HeFT系列研究中抗栓治療并不能減少，甚至?xí)黾友L(fēng)險(xiǎn)（V-HeFTⅠ2.9%比2.7%、P＞0.05；V-HeFTⅡ4.9% 比1.7%，P＜0.01），然而經(jīng)過仔細(xì)分析患者特征，可以看出在該研究中所有接受抗栓治療者均具有栓塞高危因素，如并發(fā)了心房顫動、超聲心動圖發(fā)現(xiàn)了心腔內(nèi)血栓以及具有機(jī)械瓣膜等，同時(shí)起始抗栓治療的時(shí)機(jī)以及抗凝強(qiáng)度的控制也未嚴(yán)格統(tǒng)一，因此該研究結(jié)論并不能使人信服。在SAVE研究中顯示抗栓治療可使腦卒中危險(xiǎn)下降達(dá)81%，即使單用阿司匹林，也可以使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)下降56%。HELAS是新近針對擴(kuò)張型心肌病抗栓治療的隨機(jī)對照研究[12]，在其中的原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病亞組研究中，82例患者隨機(jī)進(jìn)入華法林診療組或安慰劑組，隨訪18.5～21.9個(gè)月，結(jié)果顯示兩組在預(yù)防周圍動脈栓塞、非致命性卒中等主要終點(diǎn)事件方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而華法林組出血風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究中，項(xiàng)目監(jiān)督機(jī)構(gòu)因?yàn)椴±虢M速度太慢而提前終止了研究，導(dǎo)致樣本量偏少未達(dá)預(yù)期，故結(jié)果也需要以后進(jìn)一步的驗(yàn)證。

抗栓治療中，最主要的風(fēng)險(xiǎn)來自抗栓藥物引起的出血，尤其顱內(nèi)出血或其他部位出血需要輸血治療的主要出血事件，在HELAS研究中，華法林組（INR 2.0～3.0）相對安慰劑組，主要出血事件明顯增加（P＜0.05）。在其他竇性心律伴LVEF下降的心力衰竭（HFrEF）的研究中，也提示抗栓治療后主要出血事件增加。WATCH研究華法林（INR2.0～3.5）相對于阿司匹林（162mg）或氯吡格雷（75mg）雖然明顯減少缺血性卒中事件，但主要出血事件發(fā)生率（5.2%）也較后兩者（3.6%、2.1%）明顯增加[13]；WARCEF中華法林（INR 2.5～3.5）與阿司匹林（325mg）的數(shù)據(jù)則為5.8%比2.7%，提示心力衰竭本身可能增加華法林治療的出血風(fēng)險(xiǎn)[14]。

4 抗栓藥物的選擇

目前，常用的口服抗栓有血小板環(huán)氧化酶抑制劑（代表藥物阿司匹林）、血小板ADP受體拮抗劑（代表藥物氯吡格雷）以及依賴維生素K的凝血因子合成抑制劑（代表藥物華法林）。對于擴(kuò)張型心肌病伴有心房顫動的患者，在2013年ACCF/ACC/ HRS管理指南中有明確使用維生素K拮抗劑（華法林）的指征，維持目標(biāo)INR2.0～3.0[15]。但對于竇性心律者，使用何種藥物尚有不同意見，比如WATCH試驗(yàn)中，華法林（INR2.0～3.5）相對于阿司匹林（162mg）或氯吡格雷（75mg）可以明顯減少缺血性卒中事件（0.6%比2.3%、2.3%，P＜0.05）；WARCEF為前瞻性雙盲隨機(jī)對照研究，共納入2 305例（心力衰竭并竇性心律，LVEF≤35%），結(jié)果為華法林（INR2.5～3.5）較阿司匹林（325mg）明顯減少了缺血性腦卒中事件的發(fā)生率（P＜0.01），其中腦卒中確定來源于心源性血栓栓塞的發(fā)生率為0.55%比22%（P＜0.01），可能來源于心源性血栓栓塞為0.67%比37%（P＜0.01），因此研究支持在低LVEF的竇性心律、心力衰竭患者中使用華法林，以減少心源性腦卒中。而在HELAS研究中，華法林未取得較阿司匹林（325mg）或安慰劑更有效的預(yù)防栓塞結(jié)果，分析其原因可能為研究被提前終止、樣本量未達(dá)預(yù)期?；谏鲜鲆约案嘌芯抠Y料，近年歐洲和美國指南對于竇性心律、心力衰竭患者的抗栓治療也有不同意見；ESC2012心力衰竭指南認(rèn)為，與心房顫動患者不同，沒有證據(jù)證明口服抗凝藥物比阿司匹林或安慰劑能更加降低致死或致殘率[16]。但美國心力衰竭協(xié)會則更為積極，推薦以下4種情況應(yīng)使用口服抗凝藥物：（1）具有全身動脈栓塞（包括外周動脈、缺血性腦卒中或短暫性腦缺血）或肺動脈栓塞病史；（2）由于大面積前壁心肌梗死導(dǎo)致的缺血性心肌病或心肌梗死3個(gè)月后并發(fā)左心室血栓；（3）缺血或非缺血性心肌病具有血栓高風(fēng)險(xiǎn)；（4）原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病伴LVEF≤35%[17]。

5 小結(jié)

擴(kuò)張型心肌病由于心腔擴(kuò)大、室壁運(yùn)動異常以及血液成分改變等，即使在竇性心律情況下也容易形成附壁血栓或心腔內(nèi)漂浮血栓，這些血栓一旦脫落則導(dǎo)致肺循環(huán)或體循環(huán)栓塞，從而造成致殘甚至致死的后果嚴(yán)重；基于這一點(diǎn)，臨床對該疾病采取適當(dāng)抗栓措施是合理的。根據(jù)已有資料，對于擴(kuò)張型心肌病中以下高危人群：既往有血栓栓塞或短暫腦缺血事件、合并陣發(fā)性心房顫動、影像檢查發(fā)現(xiàn)心腔內(nèi)血栓和LVEF明顯減低（≤35%），建議華法林抗凝，推薦目標(biāo)INR2.0～3.0。在抗栓治療過程中，因存在潛在出血風(fēng)險(xiǎn)，因而對于年齡大、肝腎功能不全以及藥物治療復(fù)雜的患者，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測，盡量減少出血并發(fā)癥。

此外，由于藥物的發(fā)展，目前出現(xiàn)了以直接凝血酶抑制劑和X因子抑制劑新型口服抗凝藥物，已有證據(jù)證明他們在非瓣膜病心房顫動的抗栓效果并不遜于華法林，而且具有出血并發(fā)癥少和不需要頻繁監(jiān)測調(diào)整劑量等優(yōu)點(diǎn)，這使得人們對于此類藥物應(yīng)用于擴(kuò)張型心肌病抗栓治療充滿了期待；同時(shí)廣泛應(yīng)用的心臟再同步化治療（CRT）/植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）等器械治療擴(kuò)張型心肌病后對血栓并發(fā)癥的影響以及抗栓方案的合理選擇也需要更多臨床試驗(yàn)來明確。

[1]中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會,中華心血管病雜志編輯委員會,中國心肌病診斷與治療建議工作組.心肌病診斷與治療建議[J].中華心血管病雜志,2007,35（1）∶5-16.

[2]李竹琴,池洪杰,劉鳳歧,等.原發(fā)性擴(kuò)張型心肌病血栓栓塞[J].中國醫(yī)師雜志,2002（Z1）,74-75.

[3]Chong A Y，Blann A D,Patel J,et al.Endothelial dysfunction and damage in congestiveheart failure∶relation of flow-mediated dilation to circulatingendothelial cells,plasma indexesofendothelial damage, and brain natriuretic peptide[J].Circulation,2004,110（13）∶1794-1798.

[4]FreudenbergerR S,SchumaeckerMM,Homma S.Whatis theappropriate approach to prevention of thromboembolism in heart failure[J]. Thromb Haemost,2010,103（3）∶489-495.

[5]陳灝珠.實(shí)用心臟病學(xué)[M].4版.上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社, 2007,1068-1076.

[6]Wilensky R L,Jung S C.Thromboembolism in patientswith decreased left ventricular function∶incidence,risk and treatment[J].J CardiovascRisk,1995,2（2）∶91-96.

[7]Dunkman W B,Johnson G R,Carson P E,et al.Incidence of thromboembolic events in congestive heart failure.The V-HeFT VA Cooperative Studies Group[J].Circulation,1993,87（6 Suppl）∶VI94-101.

[8]Loh E，Sutton M S,Wun C C,et al.Ventricular dysfunction and the risk of stroke after myocardial infarction[J].N Engl J Med,1997,336 （4）∶251-257.

[9]Al-Khadra A S,Salem D N,Rand W M,et al.Warfarin anticoagulation and survival∶a cohort analysis from the Studies of Left Ventricular Dysfunction[J].J Am Coll Cardiol,1998,31（4）∶749-753.

[10]Fuster V,Gersh B J,Giuliani E R,et al.The natural history of idiopathic dilated cardiomyopathy[J].Am J Cardiol,1981,47（3）∶525-531.

[11]Natterson P D,Stevenson W G,Saxon L A,et al.Risk of arterial embolization in 224 patients awaiting cardiac transplantation[J].Am Heart J,1995,129（3）∶564-570.

[12]Cokkinos D V,Haralabopoulos G C,Kostis J B,et al.Efficacy of antithrombotic therapyin chronic heart failure:the HELAS study[J]. Eur J Heart Fail,2006,8（4）∶428-432.

[13]Massie B M,Collins J F,Ammon S E,et al.Randomized trial of warfarin,aspirin,and clopidogrel in patients with chronic heart failure∶the Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure（WATCH）trial[J].Circulation,2009,119（12）∶1616-1624.

[14]Homma S,Thompson J L,Pullicino P M,et al.Warfarin and aspirin in patients with heart failureand sinus rhythm:theWARCEF study [J].N Engl J Med,2012,366（20）∶1859-1869.

[15]Wann L S,Curtis A B,Ellenbogen K A,et al.Management of PatientsWith Atrial Fibrillation（Compilation of 2006 ACCF/AHA/ ESC and 2011 ACCF/AHA/HRS Recommendations）∶A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guideline[J].Circulation,2013,127（18）∶1916-1926.

[16]McMurray J J,Adamopoulos S,Anker S D,et al.ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012∶The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology.Developed in collaboration with the Heart Failure Association（HFA）of the ESC[J].Eur J Heart Fail,2012,14（8）∶803-869.

[17]Heart Failure Society of America,Lindenfeld J，Albert N M,et al. HFSA 2010 Comprehensive Heart Failure Practice Guideline[J].J Card Fail,2010,16（6）∶e1-194.

2016-04-20）

（本文編輯：楊麗）

312500浙江省新昌縣人民醫(yī)院心內(nèi)科

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