糖尿病及其降糖藥物對前列腺癌的影響

曾勝　李卓平　申慧青　馬志方

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·綜述·

糖尿病及其降糖藥物對前列腺癌的影響

曾勝李卓平申慧青馬志方

030001太原，山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院泌尿外科

前列腺癌(prostate cancer，PCa)和糖尿病(diabetes mellitus，DM)是兩種常見的慢性疾病。2007 年我國14 個省市DM流行病學(xué)調(diào)查報告表明,患DM的成年人約有9 240萬[1]。研究表明，在歐美國家，PCa是男性生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，其死亡率居男性癌癥死亡率的第二位，僅次于肺癌[2]。大量的流行病學(xué)研究表明DM與PCa存在相關(guān)性，DM影響PCa的發(fā)生，同時治療DM藥物的安全性也一直備受關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)DM藥物影響PCa的發(fā)生及進展，DM治療藥物種類繁多，不同種類的藥物對PCa可能存在著不同的影響。本文就DM及其相關(guān)藥物與PCa的相關(guān)性的研究進展作一簡要綜述。

一、DM對PCa的影響

多項流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)DM患者患惡性腫瘤的概率比未患DM者高，腫瘤包括DM受累靶器官的胰腺癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、肝癌和子宮內(nèi)膜癌等，但是患PCa的風(fēng)險卻降低[3-4]。然而有些研究結(jié)果相反，提示DM增加患PCa的風(fēng)險。Wang等[5]基于中國大陸327 268例 2型DM患者患癌癥風(fēng)險的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)DM能增加患PCa等腫瘤的風(fēng)險；Long等[6]發(fā)現(xiàn)DM能增加亞洲人患PCa的風(fēng)險。目前DM對PCa發(fā)病的影響仍有爭議，其機制仍不清楚，可能與DM患者血糖控制水平、胰島素(insulin,INS)抵抗、高INS血癥等因素有關(guān)。

二、雙胍類藥物對PCa的影響

雙胍類的代表藥物為二甲雙胍，其作用是提高INS的敏感性、降低2型DM患者的循環(huán)INS。高INS血癥會增加DM患者患PCa的風(fēng)險[7]，口服降糖藥，增加內(nèi)源性INS可能為患PCa的危險因素，與此相反，減少內(nèi)源性INS(如二甲雙胍)可能會成為患PCa的保護因素。大量的臨床研究認為二甲雙胍可以降低DM患者患PCa的風(fēng)險。Tseng等[8]一項針對臺灣男性的研究表明，二甲雙胍能降低2型DM患者患PCa的風(fēng)險；Spratt等[9]對合并DM的319例接受放射治療的局限性PCa患者的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能降低PCa患者生化復(fù)發(fā)率、遠處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險及特異性死亡率，與未服用二甲雙胍患者相比到達去勢抵抗階段的患者少。然而也有研究認為，二甲雙胍對PCa患者的生存無益處，至少對接受前列腺根治術(shù)的患者無益處。Patel等[10]對616例接受前列腺根治術(shù)的DM患者的隊列研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍不能降低PCa患者生化復(fù)發(fā)的風(fēng)險；Kaushik等[11]對梅奧診所885例行前列腺根治術(shù)的DM患者研究發(fā)現(xiàn)，使用二甲雙胍與PCa生化復(fù)發(fā)沒有關(guān)聯(lián)，此外，使用二甲雙胍與Gleason評分、病理分期、切緣的陽性率、腫瘤體積無相關(guān)性。

二甲雙胍降低PCa的發(fā)病率及提高患者特異性生存率的機制仍不清楚，一方面可能通過介導(dǎo)磷酸腺苷(adenosinemonphosphate，AMP)活化的蛋白激酶(AMP—activated protein kinase，AMPK)抑制肝臟的糖異生和刺激肌肉葡萄糖攝取量，從而降低空腹血糖和INS水平；另一方面是不依賴于INS的直接作用，二甲雙胍激活A(yù)MPK，AMPK抑制哺乳動物西羅莫司靶蛋白(ma-mmaliantarget of rapamycin complex，mTOR)途徑，降低mTOR下游效應(yīng)器磷酸化水平達到抑制多種癌細胞系蛋白合成和增殖功能[12];也有可能是二甲雙胍使雄激素的代謝產(chǎn)生變化，達到去雄的效果，進而影響PCa的進展。二甲雙胍對接受放射治療與行前列腺根治術(shù)的PCa患者影響不同，二甲雙胍并沒有提高前列腺根治術(shù)患者的生存率，二甲雙胍可能有放射增敏的效果。

三、噻唑烷二酮類對PCa的影響

噻唑烷二酮類(thiazolidinediones，TZDs)代表藥物為羅格列酮和吡格列酮，通過與細胞核中的過氧化合物酶增殖活化受體(peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPARγ)結(jié)合，激活下游基因，減輕INS抵抗。大量研究表明TZDs能降低患PCa的風(fēng)險。羅格列酮和環(huán)格列酮能抑制PCa PC-3細胞系和PCa C4-2細胞系及原代前列腺細胞的增殖；曲格列酮也已顯示出抑制PC-3、LNCaP和DU145細胞系生長的作用[13]。臨床試驗已證實TZDs有治療PCa的作用。Hisatake等[14]研究發(fā)現(xiàn)曲格列酮能使75歲以上的PCa患者的PSA處于一個穩(wěn)定水平，而且Mueller等[15]二期臨床研究發(fā)現(xiàn)晚期PCa患者經(jīng)曲格列酮治療后，大部分患者的PSA處于一個穩(wěn)定水平，甚至有患者的PSA水平下降到檢測不出的程度?？梢钥闯鯰ZDs等延緩PCa的進展，但是機制仍不十分明確，可能與以下機制有關(guān)：①PPARγ在前列腺的正常組織和癌組織的上皮細胞中表達，PPARγ是在脂肪細胞的分化中起關(guān)鍵作用的一個核激素受體，曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮等與PPARγ結(jié)合能阻止細胞分化和增殖[15]；②曲格列酮能使PCa細胞的c-Myc(原癌基因)磷酸化，導(dǎo)致c-Myc降解，進而使 c-Myc下游靶點表達發(fā)生改變，從而調(diào)劑細胞周期的進展，抑制細胞增殖[16]；③TZDs可通過抑制bcl-xL和 bcl-2抗凋亡的能力，介導(dǎo)PCa細胞的凋亡[17]；④TZDs通過調(diào)節(jié)Akt-GSK3B途徑誘導(dǎo)PCa細胞死亡[18]。但是TZDs對PCa影響的研究結(jié)果并不一致。Govindarajan等[19]發(fā)現(xiàn)TZDs使非裔美國人患PCa的風(fēng)險升高18%，白種人患PCa的風(fēng)險升高15%，但是對于其機制仍需進一步研究，可能和種族有關(guān)。同時還有研究表明TZDs與PCa沒有相關(guān)性。Bosetti等[20]研究發(fā)現(xiàn)TZDs與PCa的發(fā)生、發(fā)展沒有關(guān)聯(lián)；Smith等[21]研究表明羅格列酮沒有使PSA倍增時間增加或延遲PCa的進展。

這些研究的結(jié)果并不一致，可能與種族、用藥時間以及劑量有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)劑量為10 μM的曲格列酮能使PSA的水平下降，但不能抑制AR的表達以及雙氫睪酮的活性。高劑量的曲格列酮能抑制AR的表達，但在臨床上很難到達這個劑量。血清PSA水平下降可能并不真正反映前列腺腫瘤的生長狀況[13]，所以以PSA水平來衡量PCa是否有進展，可能會導(dǎo)致研究結(jié)果的偏差。同時基因突變也是一個不可忽略的因素。Lin等[22]研究發(fā)現(xiàn)9%的PCa患者腫瘤組織與相鄰的良性組織相比失去了一個TR4基因的等位基因；在體外細胞系和體內(nèi)小鼠的研究還發(fā)現(xiàn)， TZD能否誘導(dǎo)PCa的進展取決于TR4基因的表達情況。 目前關(guān)于TZD類藥物與PCa風(fēng)險的臨床研究仍存在諸多爭議，因此,此類藥物與腫瘤風(fēng)險的研究仍需進一步深入開展。

四、INS或INS類似物對PCa的影響

INS是一種促進合成的激素，具有促進生長、刺激細胞的增殖與分化的作用。1型DM和病史較長的2型DM中有相當部分患者最終會采用INS治療。不同于高血糖刺激內(nèi)源性INS分泌的生理特點，皮下注射INS后可引起循環(huán)中INS水平升高，由此可能會放大高INS血癥和癌癥發(fā)生風(fēng)險間的關(guān)系。研究證實高INS血癥能刺激肝臟分泌INS生長因子-1(IGF-1)，其為體內(nèi)多種惡性腫瘤的生長因子；INS和IGF-1能刺激細胞增殖，并促進血管生成和腫瘤發(fā)展[23]。例如，INS和飲食誘導(dǎo)大鼠導(dǎo)致高INS血癥能促進PCa細胞的生長[24]；INS促進類固醇激素合成誘導(dǎo)體外PCa細胞的生長[25]；瑞典一個前瞻性隊列研究表明，在前列腺疾病中，高INS水平可以預(yù)測PCa發(fā)病率[26]。但也有研究表明INS與增加患PCa風(fēng)險無關(guān)，甚至能降低患PCa的風(fēng)險。Tseng等[27]對498 407例患2型DM的臺灣男性隨訪6年，發(fā)現(xiàn)INS的使用沒有增加患PCa的風(fēng)險，INS與增加患PCa的風(fēng)險之間缺少相關(guān)性。Karlstad等[28]通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)INS能降低患PCa的風(fēng)險。同時也有研究表明INS對不同PCa細胞系的影響也不同。高濃度INS通過抑制INSR介導(dǎo)的Ras-MEK-ERK通路的活性抑制雄激素依賴性PCa LNCaP細胞的增殖、活力、遷移及侵襲能力；對新進展的雄激素非依賴性PCa LNCaP-AI細胞無明顯作用；而對于激素難治性PCa PC-3細胞表現(xiàn)為促進作用[29]，這為PCa內(nèi)分泌治療提供了新的方向，同時也為PCa由雄激素依賴轉(zhuǎn)變?yōu)榉且蕾嚨臋C制提供了一定的線索，但是INS對PCa影響的更深層機制還有待進一步研究。

INS類似物中，甘精INS與腫瘤風(fēng)險的關(guān)系備受關(guān)注。與非甘精INS相比,作為長效INS,甘精INS在治療DM上因其較高的促有絲分裂效力，具有潛在的致癌作用。研究表明既往未使用過甘精INS的DM患者，使用甘精INS后能增加患PCa的風(fēng)險，可能與甘精INS抑制睪酮作用弱有關(guān)[30]。但是對于甘精INS能否增加患PCa的風(fēng)險仍有爭議。Ruiter等[31]研究發(fā)現(xiàn)一般情況下，使用甘精INS較使用人INS患癌癥的風(fēng)險顯著降低，且沒有證據(jù)表明持續(xù)時間較長的甘精INS的使用會增加患PCa的風(fēng)險[32]。值得注意的是，理論上分析甘精INS的致癌風(fēng)險時發(fā)現(xiàn)，與體外環(huán)境不同，甘精INS在體內(nèi)迅速代謝成為與其本身有同等代謝作用的產(chǎn)物環(huán)已基羥甲基衍生物(M1)、羧化衍生物(M2)，而后兩者與IGF-1受體親和力很低；體內(nèi)甘精INS及M1、M2共同起作用的情況下，其總體與IGF-1結(jié)合力甚至低于人INS；且體內(nèi)自身的IGF-1有更強的競爭性結(jié)合IGF-1受體的能力，也不支持甘精INS致癌的可能性。因此，目前甘精INS是否增加腫瘤風(fēng)險的質(zhì)疑尚無定論。

總體而言，目前尚無有效證據(jù)證明INS及INS類似物會增加DM患者患PCa的風(fēng)險，但是研究多為回顧性，研究方法不統(tǒng)一，隨訪時間短，還需要更多長期、隨機、雙盲對照前瞻性研究來證實INS及其類似物與PCa風(fēng)險的關(guān)系，指導(dǎo)DM的INS治療。

綜上所述，現(xiàn)有的多數(shù)研究結(jié)果支持二甲雙胍降低或不增加PCa發(fā)生及死亡風(fēng)險的觀點，因此有學(xué)者提出二甲雙胍是合并DM的PCa患者的首選降糖藥。但是二甲雙胍、TZDs、INS及INS類似物(尤其是甘精INS)等降糖藥是否會影響患PCa的風(fēng)險，目前仍不十分清楚，目前大部分的流行病學(xué)研究未能考慮到所有的混淆因素，包括病例選擇的偏倚、DM病程、所用藥物的相互作用、代謝控制的程度以及伴發(fā)疾病等，同時DM與PCa內(nèi)在的異質(zhì)性又增加了這兩種疾病相關(guān)性研究的難度，因此DM及其降糖藥物與PCa發(fā)生的關(guān)系還需要更充分、更慎重、更深層次的長期的隨機對照研究來進一步明確，繼而指導(dǎo)臨床實踐。

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(本文編輯：徐漢玲)

通信作者：馬志方，E-mail：zhifangma@163．corn

doi：10.3870/j.issn.1674-4624.2016.02.017

(收稿日期：2016-02-12)