靶向治療時代轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌減瘤手術(shù)的選擇

熊偉　鐘雅文　彭然　趙曉昆　鐘朝暉

?

·綜述·

靶向治療時代轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌減瘤手術(shù)的選擇

熊偉鐘雅文彭然趙曉昆鐘朝暉

410011 長沙，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院泌尿外科(熊偉、彭然、趙曉昆、鐘朝暉)；中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院(鐘雅文)

一、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的治療現(xiàn)況

腎細(xì)胞癌約占成人惡性腫瘤總量的3%，歐盟成員國在其范圍內(nèi)的最新統(tǒng)計顯示，每年新確診腎細(xì)胞癌患者約6萬例，每年死于腎細(xì)胞癌者約2.6萬例[1]。在所有腎細(xì)胞癌患者中，約30%在初次確診時已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中約95%為多處轉(zhuǎn)移[2]。腎細(xì)胞癌是對放、化療最不敏感的惡性腫瘤之一。在靶向治療藥物出現(xiàn)以前，轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的系統(tǒng)性治療主要為細(xì)胞因子治療，如α-干擾素、白介素-2等。現(xiàn)有研究已經(jīng)明確，靶向治療藥物能為轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者帶來更好的治療效果，延長其無進展生存期(PFS)與總生存期(OS)。隨著眾多靶向治療藥物的相繼問世，細(xì)胞因子制劑已逐漸被靶向藥物所取代，轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的治療現(xiàn)已進入“靶向時代”。

二、腎細(xì)胞癌減瘤手術(shù)

當(dāng)腫瘤體積較大或單靠手術(shù)無法根治惡性腫瘤時，可行腫瘤大部分切除，術(shù)后繼以其他非手術(shù)治療以控制殘留的腫瘤細(xì)胞，稱為減瘤手術(shù)。減瘤手術(shù)作為轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者綜合治療的組成部分，其依據(jù)主要來自于兩項著名的臨床實驗，即SWOG(8949)實驗[3]與EORTC(30947)實驗[4]。此兩項實驗的結(jié)果均顯示，通過減瘤手術(shù)可使轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的OS延長，延長最多不超過6個月。此外，研究者認(rèn)為應(yīng)根據(jù)患者的個體預(yù)后因素決定其是否實施減瘤手術(shù)，同時還提出與患者預(yù)后相關(guān)的因素，包括體能狀態(tài)評分、MSKCC風(fēng)險評分、原發(fā)腫瘤負(fù)荷、合并癥情況、中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移情況等[5-6]，即應(yīng)該有選擇地為合適的患者實施減瘤手術(shù)。

三、靶向藥物

目前獲批用于治療腎細(xì)胞癌的靶向藥物主要是以血管生成過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)為靶點，根據(jù)其靶點部位的不同，又可分為三大類，即酪氨酸激酶抑制劑(TKI)、血管內(nèi)皮生長因子抗體及雷帕霉素靶蛋白抑制劑。

TKI舒尼替尼于2007年率先在美國及歐洲獲批用于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的治療，隨后的研究顯示，相較于同期接受α-干擾素治療的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者，服用舒尼替尼治療患者的OS明顯更長[10]。然而在這些實驗中接受靶向藥物治療的腎細(xì)胞癌患者，絕大部分均進行過腎細(xì)胞癌根治性切除手術(shù)。例如，在一項Ⅲ期臨床試驗中，接受過腎癌根治性切除手術(shù)的入組患者比例達(dá)67%～100%[11]。因此，目前我們通常所認(rèn)為的“靶向藥物治療效果更佳”，嚴(yán)格來說應(yīng)為“靶向藥物聯(lián)合減瘤手術(shù)效果更佳”。減瘤手術(shù)是否為轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者療效的獨立影響因素，目前尚無循證依據(jù)。

盡管如此，人們對此仍做了大量回顧性研究，其中多數(shù)研究結(jié)論認(rèn)為減瘤手術(shù)能為患者帶來更大的生存獲益。在2014年的一項回顧性研究中，982例轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者接受減瘤手術(shù)+靶向藥物治療，676例患者僅接受靶向治療，結(jié)果顯示，前者的中位OS較后者更長(20.6 vs 9.5個月)[12]。另一項回顧性研究顯示，入組的314例轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者中，201例接受了減瘤手術(shù)，相較未接受減瘤手術(shù)的患者，其中位OS明顯延長(19.8 vs 9.4個月)[13]。加拿大研究者的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者在開始TKI治療之前接受減瘤手術(shù)，可在OS上明顯獲益，且認(rèn)為減瘤手術(shù)是患者生存獲益的獨立影響因素[14]。從以上研究結(jié)果看，減瘤手術(shù)對部分轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者是有益的。

與此同時，英、法兩國已于2009年開始了探索減瘤手術(shù)意義的非劣性隨機對照Ⅲ期臨床研究—“CARMENA”。該研究已入組576例轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者，這些患者均已通過活檢確診為轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌，且之前均未接受過任何手術(shù)或系統(tǒng)性藥物治療。這些患者被隨機分為兩組，其中一組患者在減瘤手術(shù)后開始舒尼替尼治療，另一組患者不進行手術(shù)，僅用舒尼替尼治療。研究的主要終點為患者的OS。該研究預(yù)計將于2016年完成[15]。

在進一步的Ⅲ期臨床試驗證據(jù)獲得之前，我們認(rèn)為減瘤手術(shù)仍然是部分轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的標(biāo)準(zhǔn)處理方法。

四、合理選擇減瘤手術(shù)

合理地選擇減瘤手術(shù)對于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的綜合治療尤為關(guān)鍵。研究認(rèn)為，與轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者術(shù)后生存情況相關(guān)的危險因素包括轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目、原發(fā)腎細(xì)胞癌的臨床表現(xiàn)、體能狀態(tài)、腫瘤分級以及腫瘤病理分型等因素[16]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，相較于腎細(xì)胞癌根治術(shù)，腎癌減瘤手術(shù)本身的并發(fā)癥發(fā)生率更高。這或許與后者的腫瘤分期更高、局部侵犯更嚴(yán)重以及體能狀態(tài)更差有關(guān)。統(tǒng)計顯示，17 600例接受腎切除的患者中，減瘤手術(shù)患者較腎細(xì)胞癌根治術(shù)患者的住院死亡率高2倍，并發(fā)癥發(fā)生率高1.3倍，輸血率高 2.4倍[17]。此外，患者自身的許多因素也同樣重要，如患者年齡、合并癥情況及手術(shù)次數(shù)等，這些都是影響患者住院死亡率、手術(shù)并發(fā)癥情況及術(shù)中、術(shù)后是否需要輸血的獨立影響因素[17]。

1.原發(fā)腫瘤臨床表現(xiàn)：腰痛、腹部包塊及肉眼血尿是臨床晚期腎細(xì)胞癌的典型三聯(lián)征。出現(xiàn)臨床癥狀的腎細(xì)胞癌患者，通常原發(fā)腫瘤瘤體大，且侵犯鄰近組織。馬里蘭安德森癌癥中心對23例伴有原發(fā)腫瘤局部侵犯的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者(臨床分期T4NxM1)進行了隨訪調(diào)查，發(fā)現(xiàn)接受減瘤手術(shù)后其中位OS僅約7.1個月，且手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率明顯較無局部侵犯的患者高[18]。同時，許多患者還因發(fā)生手術(shù)并發(fā)癥而影響到系統(tǒng)性輔助治療的正常進行，從而影響到患者術(shù)后生存情況[17]。因此，對于臨床癥狀明顯、原發(fā)灶局部有侵犯的患者，我們應(yīng)該仔細(xì)權(quán)衡減瘤手術(shù)的利弊，許多學(xué)者甚至提出采用更為安全的介入栓塞法替代傳統(tǒng)減瘤手術(shù)，以達(dá)到減輕腫瘤負(fù)荷、減少患者創(chuàng)傷的目的，還能很大程度上避免對正常輔助治療帶來的影響[19]。

2.轉(zhuǎn)移灶情況：人們很早就意識到轉(zhuǎn)移癌灶的數(shù)目、大小及部位與患者的預(yù)后有關(guān)，并將其作為預(yù)后因素納入相關(guān)研究之中，其相關(guān)性現(xiàn)已得到證實[16]。

減瘤負(fù)荷量是人們十分關(guān)心的一項指標(biāo)，多個回顧性研究已就減瘤負(fù)荷量與患者生存獲益的關(guān)系進行了探索：Pierorazio等[20]發(fā)現(xiàn)，如果通過減瘤手術(shù)將腫瘤負(fù)荷減少90%以上，術(shù)后輔以細(xì)胞因子治療，則患者的OS將明顯延長(11.6 vs 2.9個月)；而美國克利夫蘭診所的研究則發(fā)現(xiàn)，在使用靶向藥物治療的情況下，通過減瘤手術(shù)減去的腫瘤負(fù)荷越多，患者的PFS則越長，當(dāng)患者腫瘤負(fù)荷減少量超過95%時，其中位PFS接近2年(2 vs 12個月)[21]。對于轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者而言，腎臟原發(fā)腫瘤通常情況占其總體腫瘤負(fù)荷的70%～80%，減瘤手術(shù)主要是指針對原發(fā)腫瘤的切除，因此轉(zhuǎn)移灶越大，減瘤手術(shù)效果越差。

對于可通過手術(shù)將轉(zhuǎn)移灶完全切除的患者，回顧性研究發(fā)現(xiàn)其減瘤手術(shù)后5年生存率達(dá)到50%[22]。Karam等[23]對22例患者進行了生存調(diào)查，調(diào)查對象均為轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者，確診后進行至少一個周期的靶向藥物治療后將所發(fā)現(xiàn)之癌灶完全切除，術(shù)后繼續(xù)進行靶向藥物治療。結(jié)果顯示，50%患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)的平均時間間隔為術(shù)后42周；21例患者在術(shù)后第109周時仍然存活，另有1例患者因腎細(xì)胞癌復(fù)發(fā)死于術(shù)后第105周。Kavolius等[24]回顧性分析了278例腎細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，認(rèn)為單器官轉(zhuǎn)移、單發(fā)轉(zhuǎn)移、腫瘤切除完整性及前次術(shù)后無瘤生存期的長短均是影響患者預(yù)后的獨立因素。另有回顧性分析則認(rèn)為，即使是多部位出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者，若能通過手術(shù)將轉(zhuǎn)移灶完全切除，仍能得到生存獲益[25]。因此，目前許多學(xué)者仍推薦為此類患者選擇減瘤手術(shù)。

3.危險因素評分：MSKCC危險因素評分是目前最廣為接受的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者預(yù)后評估方法，其評估項目共含有5項指標(biāo)，即Karnofsky體能評分、腎細(xì)胞癌確診至開始首次系統(tǒng)性治療的時間間隔、血紅蛋白含量、血清鈣濃度及血清乳酸脫氫酶水平。根據(jù)該評分標(biāo)準(zhǔn)，患者被劃分為低危、中危及高危三類。研究發(fā)現(xiàn)，危險評級與轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的生存期直接相關(guān)，危險程度越高，生存預(yù)后越差，低危、中危、高?；颊叩闹形籓S分別為30、14及5個月[26]。雖然該評分方法的提出是建立在使用細(xì)胞因子進行系統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上，但隨后的研究發(fā)現(xiàn)，該評分方法對使用靶向藥物治療的患者同樣適用[27]。

在MSKCC評分方法被廣泛采用的同時，許多學(xué)者還對其作了進一步改進，如克利夫蘭診所的研究者在MSKCC評分方法的基礎(chǔ)上加入了血小板計數(shù)與中性粒細(xì)胞計數(shù)兩項指標(biāo)[28]；Culp等[29]則對MSKCC評分方法進行了修改，提出其評估項目應(yīng)包括血清乳酸脫氫酶水平、血清白蛋白水平、轉(zhuǎn)移灶部位、轉(zhuǎn)移灶是否產(chǎn)生癥狀及腫瘤TNM分期。

臨床實際情況，多數(shù)轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的MSKCC評級為中、低危，高危患者相對較少，這與許多文獻報道的分布一致[22，26-27]。結(jié)合文獻資料，鑒于MSKCC高?；颊叩纳嫫谶^短，我們不建議對其進行減瘤手術(shù)。

4.腫瘤組織學(xué)分型：腎透明細(xì)胞癌是腎細(xì)胞癌中最常見的組織學(xué)類型，約占所有腎細(xì)胞癌患者的85%。其他類型腎癌包含腎乳頭狀腺癌、腎嫌色細(xì)胞癌、腎未分化癌等，統(tǒng)稱為非透明細(xì)胞腎癌。非透明細(xì)胞腎癌的預(yù)后較腎透明細(xì)胞癌差，同時，大量研究發(fā)現(xiàn)靶向藥物對非透明細(xì)胞腎癌的療效遠(yuǎn)不如對腎透明細(xì)胞癌好，而在所有的非透明細(xì)胞腎癌中，腎肉瘤樣癌的療效最差，其減瘤術(shù)后生存期亦顯著短于其他類型腎細(xì)胞癌[16-17,30]。Kroeger等[31]分析了國際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌數(shù)據(jù)庫(IMDC)中2 215例患者的生存資料，其中1 963例為腎透明細(xì)胞癌，另外252例為非透明細(xì)胞腎癌，所有患者術(shù)后均使用靶向藥物治療。調(diào)查結(jié)果顯示，前者的平均中位OS為22.3個月，后者僅為12.8個月。Kassouf等[32]也對接受過減瘤手術(shù)的92例非透明細(xì)胞腎癌患者與514例腎透明細(xì)胞癌患者進行了分析，發(fā)現(xiàn)前者的發(fā)病年齡更小，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更常見，生存預(yù)后也更差。

鑒于轉(zhuǎn)移性非透明細(xì)胞腎癌患者預(yù)后差，系統(tǒng)性治療效果不佳，減瘤手術(shù)獲益有限，有學(xué)者認(rèn)為，對于這類患者應(yīng)謹(jǐn)慎選擇是否進行減瘤手術(shù)，并建議若不能通過減瘤手術(shù)及轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)將病灶完全清除，宜不處理原發(fā)灶，直接進行全身性系統(tǒng)治療[22]。

5.藥物治療反應(yīng)率：腎癌減瘤手術(shù)后需要繼續(xù)給予患者其他非手術(shù)治療以控制殘留的腫瘤細(xì)胞。因此，我們在判斷患者是否進行減瘤手術(shù)時，必須考慮患者對輔助非手術(shù)治療是否敏感，即通過一定的非手術(shù)治療，觀察腫瘤灶是否發(fā)生變化。《實體腫瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)》(RECIST)是目前使用最廣的腫瘤反應(yīng)率評估方法，根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)，癌灶在經(jīng)過一定周期的靶向藥物治療后，可將其分為疾病進展(PD)、疾病穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)及完全緩解(CR)四類[33]。隨著靶向治療藥物的出現(xiàn)與普及，許多學(xué)者對接受減瘤手術(shù)配合靶向藥物治療的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的生存情況進行了研究。Motier等[34]的研究結(jié)果示，大約20%的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者對于一線靶向藥物治療是無效的，且癌灶進展很快。Powles等[9]對兩項前瞻性Ⅱ期臨床試驗的數(shù)據(jù)進行Meta分析后給出了以下建議：在預(yù)行減瘤手術(shù)之前，可通過一定時間的靶向藥物治療篩選出非手術(shù)治療無效的患者，從而避免“無意義”減瘤手術(shù)的進行。需要注意的是，在現(xiàn)有的絕大部分研究中，多以舒尼替尼作為減瘤手術(shù)術(shù)前靶向治療藥物，僅少數(shù)例外，如Boleti等[35]使用帕唑帕尼作為減瘤術(shù)前靶向治療藥物進行相關(guān)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)帕唑帕尼在安全性與藥物毒性上的表現(xiàn)也滿意，這或許可為一線靶向藥物治療無效的患者提供另一種選擇。

在減瘤術(shù)前用藥方案上，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。一項題為SURTIME的Ⅲ期臨床試驗試圖探索有效靶向治療(舒尼替尼)進行多長時間之后進行減瘤手術(shù)能使患者獲得最大生存優(yōu)勢，目前該實驗正在進行之中，結(jié)果值得期待[15]。另有研究發(fā)現(xiàn)，患者在服用舒尼替尼的第一個周期內(nèi)原發(fā)腫瘤體積縮小的速度最快，但最佳“縮瘤”效果卻是在連續(xù)進行3個周期的舒尼替尼治療之后獲得[36-37]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在舒尼替尼停藥24 h后進行手術(shù)，不會增加嚴(yán)重手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險[38-39]，顯然這一發(fā)現(xiàn)有利于精確控制患者藥物治療與手術(shù)之間的銜接。

五、總結(jié)

綜上，減瘤手術(shù)對轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的利弊是建立在對患者的臨床表現(xiàn)、體能狀態(tài)及腫瘤病理分型等諸多因素的綜合評估之上的，不可一概而論；對于適合接受腎癌減瘤手術(shù)的患者，靶向藥物治療有利于其術(shù)后生存表現(xiàn)。隨著臨床經(jīng)驗的積累，臨床試驗結(jié)果的發(fā)布，以及靶向藥物的發(fā)展，新治療理念的提出，腎細(xì)胞癌的減瘤手術(shù)將會變得更加合理而有益。

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(本文編輯：徐漢玲)

通信作者：趙曉昆，E-mail:xiaokunzhao2015@163.com

doi：10.3870/j.issn.1674-4624.2016.02.014

(收稿日期：2015-10-16)