中醫(yī)藥治療Th1/Th2細(xì)胞因子失衡致先兆流產(chǎn)的機(jī)理研究

蘇艷姣　劉宏奇

（1山西中醫(yī)學(xué)院碩士研究生2013級(jí)，太原　030619；2山西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，太原　030024）

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中醫(yī)藥治療Th1/Th2細(xì)胞因子失衡致先兆流產(chǎn)的機(jī)理研究

蘇艷姣1劉宏奇2*

（1山西中醫(yī)學(xué)院碩士研究生2013級(jí)，太原030619；2山西中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，太原030024）

摘要：自然流產(chǎn)是婦產(chǎn)科較常見(jiàn)的妊娠病，其發(fā)病的機(jī)制至今不甚明確，病因也較復(fù)雜，其中免疫學(xué)因素是目前認(rèn)為比較重要的原因之一。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)妊娠結(jié)局與Th1/Th2平衡有很大的相關(guān)性，正常妊娠是以Th2型細(xì)胞因子占優(yōu)勢(shì)，當(dāng)Th1/Th2型細(xì)胞因子平衡偏向Th1型細(xì)胞因子移動(dòng)，即Th1型細(xì)胞因子過(guò)度表達(dá)時(shí)則會(huì)損害妊娠，將會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)[1]。研究表明中醫(yī)藥治療本病已取得確切的療效，且用藥安全，副作用較小。

關(guān)鍵詞：自然流產(chǎn)；Th1/Th2平衡；中醫(yī)藥療法

1　中醫(yī)學(xué)對(duì)本病的病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

1.1腎虛腎藏精氣，分為先天之精和后天之精。先天之精授之于父母的生殖之精，這是構(gòu)成胚胎發(fā)育的原始物質(zhì)，若先天不足、或房事不節(jié)，損傷腎氣，腎元不能養(yǎng)胎，則發(fā)為流產(chǎn)?！杜平?jīng)煒》所述：“女子腎藏系于胎，是母之真氣，子之所賴，若腎氣虧損，便不能固攝胎元。”

1.2血熱素體陽(yáng)氣偏盛或嗜食辛辣刺激食物或陰虛內(nèi)熱，或情志內(nèi)傷，郁久化熱，熱擾沖任，下注胞宮，損傷胎元，致自然流產(chǎn)。

1.3血瘀素體氣血虛弱或寒凝致瘀或跌撲摔倒等各種原因?qū)е碌挠傺?，日久必然致胞宮閉塞，經(jīng)絡(luò)阻滯，損傷胎氣發(fā)為流產(chǎn)。

2　現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)自然流產(chǎn)的認(rèn)識(shí)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為導(dǎo)致自然流產(chǎn)不外乎遺傳因素、感染因素、內(nèi)分泌因素、解剖因素、胚胎因素、心理應(yīng)激、環(huán)境因素與免疫因素。免疫因素是目前認(rèn)為比較重要的原因之一，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)妊娠結(jié)局與Th1/Th2平衡有很大的相關(guān)性，下面重點(diǎn)闡述免疫因素。

1　Th1/Th2型細(xì)胞因子分類

T淋巴細(xì)胞中的CD4+T細(xì)胞可分為兩個(gè)功能亞群：即Th1型細(xì)胞亞群和Th2型細(xì)胞亞群，前者主要分泌白細(xì)胞介素-2(IL-2)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等，主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)能使巨噬細(xì)胞活化，產(chǎn)生強(qiáng)烈的超敏反應(yīng)并能促進(jìn)細(xì)胞素作用，參與炎癥和組織損傷。后者Th2型細(xì)胞因子主要分泌白細(xì)胞介素-4、6、10(IL-4、I L-6、IL-10)等因子，并主要介導(dǎo)體液免疫反應(yīng)，能促進(jìn)抗體形成，使嗜酸性細(xì)胞和肥大細(xì)胞分化而抑制免疫炎癥發(fā)生，以減少細(xì)胞過(guò)度損傷。Th1型細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答可被Th2型細(xì)胞因子限制，對(duì)Th1型細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答所引起的病理?yè)p傷而起到保護(hù)性免疫，Th1型細(xì)胞因子與Th2型細(xì)胞因子免疫應(yīng)答之間有互相抑制的作用，所以二者之間的動(dòng)態(tài)平衡是妊娠成功的保障。

2　Th1/Th2型細(xì)胞因子與自然流產(chǎn)的關(guān)系

妊娠期蛻膜中的腫瘤壞死因子TNF-α，主要由活化的巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，在生理水平下的可調(diào)節(jié)妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞的生長(zhǎng)分化，能促進(jìn)孕酮的分泌，有利于胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，所以適量的TNF-α對(duì)正常妊娠的維持及機(jī)體的免疫和代謝功能的調(diào)節(jié)有重要的作用，對(duì)機(jī)體維持穩(wěn)定的狀態(tài)及對(duì)各種疾病的致病因子的抑制也有重要意義，但是過(guò)多的TNF-α可誘導(dǎo)產(chǎn)生某些有害物質(zhì)，其激活巨噬細(xì)胞中的一氧化氮合成酶(NOS)，最終結(jié)果產(chǎn)生更多的TNF-α，其可使內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，造成缺血、出血，致血栓形成組織壞死，排斥胚胎組織而發(fā)為流產(chǎn)[2]；還能促進(jìn)蛻膜和絨毛膜中的前列腺素E2的合成及釋放，并刺激蛻膜及羊毛膜細(xì)胞分泌大量的PGE2，導(dǎo)致子宮平滑肌收縮[3]。白介素-2（IL-2）是Th1細(xì)胞生長(zhǎng)的一種重要因子，主要由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，具有免疫殺傷作用，適量濃度的IL-2在局部抗感染和特異性免疫屏障的構(gòu)成、胎兒造血方面有積極的重要作用，但若IL-2上調(diào)異常會(huì)進(jìn)一步激活單核細(xì)胞和巨唾細(xì)胞的活性，并與TNF-α有協(xié)同作用，進(jìn)而損害胎盤(pán)組織，可能會(huì)損傷胚胎組織而導(dǎo)致早期流產(chǎn)的發(fā)生[4]。實(shí)驗(yàn)證明，給孕鼠注射IL-2后，可使蛻膜組織中單核-巨噬細(xì)胞活化，產(chǎn)生的IFN-γ、TNF-α都能導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生[5]。母胎界面白介素-4（IL-4）主要由絨毛滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌。IL-4能誘導(dǎo)Th0細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化，機(jī)理可能主要是通過(guò)與IL-4受體結(jié)合，激活傳導(dǎo)信號(hào)和轉(zhuǎn)錄蛋白-6，而使STAT-6絡(luò)氨酸快速磷酸化，而下調(diào)Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答[6]。周英[7]等人的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：通過(guò)羥基脲聯(lián)合米非司酮造模后的流產(chǎn)孕鼠母胎界面蛻膜組織中的Th1型細(xì)胞因子（IL-2、TNF-α）表達(dá)較高，而Th2型細(xì)胞因子表達(dá)較低，細(xì)胞因子間的平衡趨向Th1型細(xì)胞因子飄移。白介素-6（IL-6）主要通過(guò)分泌調(diào)節(jié)胎盤(pán)激素的合成，參與調(diào)節(jié)血管生成因子的合成及胚胎的著床，介導(dǎo)體液免疫調(diào)節(jié)胚胎植入，抑制母體排斥反應(yīng)，從而妊娠繼續(xù)[8]。IFN-γ可抑制IL-1B和TGFNB的表達(dá)，影響妊娠的維持和胚胎的正常發(fā)育。此外，它能夠?qū)е略型姆置诮档?，而孕酮?duì)于胚胎著床、妊娠的維持及分娩等過(guò)程都起著調(diào)控作用[9]。研究表明，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者體內(nèi)絨毛組織中的IL-6mRNA減少，機(jī)理可能是削弱了對(duì)胚囊發(fā)育、子宮胎盤(pán)的絨毛血管生成等作用，導(dǎo)致胎盤(pán)血管形成障礙，影響了胚胎的生長(zhǎng)發(fā)育[10]白介素-10（IL-10）是母胎界面重要的Th2型細(xì)胞因子，主要由蛻膜NK細(xì)胞分泌，對(duì)下調(diào)炎癥反應(yīng)及限制宿主病理過(guò)程有著及其重要的作用，研究已證實(shí)[11]，能有效的選擇性抑制IFN-γ、IL-2等細(xì)胞因子的免疫應(yīng)答，降低巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞活性，使平衡趨向于Th2型細(xì)胞因子偏移，使母-胎界面能更好的優(yōu)勢(shì)表達(dá)，其受體在蛻膜細(xì)胞的分泌顯著高于增生期及分泌期的子宮內(nèi)膜細(xì)胞，對(duì)正常妊振的建立和維持有重要意義。

3　相關(guān)中醫(yī)藥治療

王海燕[12]對(duì)30例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者用補(bǔ)腎益氣方治療此病2周，并檢測(cè)服藥前后外周血Th1、Th17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的細(xì)胞數(shù)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Th1和Th17細(xì)胞數(shù)量與治療前相比明顯降低，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析有顯著性差異(P＜0.05)，Treg數(shù)量明顯高于服藥前(P＜0.05)說(shuō)明該方可能通過(guò)調(diào)整母體內(nèi)Treg/Th1/Th17水平的表達(dá)，來(lái)改變其細(xì)胞因子分泌模式，誘導(dǎo)母體抗炎微環(huán)境，抑制母體對(duì)胚胎的攻擊損害，使妊娠繼續(xù)進(jìn)行。田蔥[13]等人使用院內(nèi)制劑安胎種子丸來(lái)治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)安胎種子丸可顯著降低患者Th1型細(xì)胞因子的表達(dá)水平，而Th2型細(xì)胞因子表達(dá)水平明顯升高，Th1/Th2型細(xì)胞因子平衡向Th2型細(xì)胞因子漂移，有利于妊娠的成功進(jìn)行，提示安胎種子丸可調(diào)節(jié)Th1/ Th2型細(xì)胞因子之間的平衡，對(duì)不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的治療效果確切。黃春優(yōu)[14]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，將妊娠大鼠分為5組（即壽胎丸組、黃體酮組、腎虛流產(chǎn)組、流產(chǎn)組、正常妊娠組）對(duì)未造流產(chǎn)模型前的各組大鼠測(cè)其血清中Th1、Th2型細(xì)胞因子濃度，經(jīng)分析比較濃度均無(wú)顯著性差異（P>0.05），而造模后的各組大鼠血清中Th1、Th2型細(xì)胞因子的濃度與造模前相比有顯著性差異。壽胎丸組中的IL-4濃度較造模前相比有顯著性差異（P<0.05），說(shuō)明壽胎丸可能提高了流產(chǎn)動(dòng)物模型的血清IL-4濃度，使Th1/Th2型細(xì)胞因子平衡向Th2型偏移，而降低了流產(chǎn)率；IL-2/IL-4的比值壽胎丸組最低，與腎虛流產(chǎn)組、流產(chǎn)組相比有顯著性差異（P< 0.05），提示壽胎丸對(duì)流產(chǎn)大鼠血清中IL-2/IL-4具有調(diào)整作用。王玲[15]將41例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，分為治療組（助孕寧I號(hào)方聯(lián)合地屈孕酮組21例）及對(duì)照組（地屈孕酮組20例），兩組總有效率分別是有效率95%、75%；治療組IL-10水平明顯著高于對(duì)照組(P＜0.05)；治療組TNF-α水平治療后明顯低于治療前(P＜0.01)，對(duì)照組治療前后TNF-α水平無(wú)明顯差異（P>0.05）；41例患者的Th1（TNF-α）/Th2（IL-10）的比值在治療后均有不同程度的降低。助孕寧I號(hào)方能降低Th1（TNF-α）的水平，并能提高Th1（IL-10）的水平，扭轉(zhuǎn)Th1/Th2型細(xì)胞因子平衡偏移水平，即趨向Th2型細(xì)胞因子方向移動(dòng)，改善妊娠微環(huán)境而有利于維持妊娠的進(jìn)行。

4　問(wèn)題與展望

綜上所述知Th1/Th2細(xì)胞因子失衡與自然流產(chǎn)有密切的關(guān)系，目前對(duì)不同種類的細(xì)胞因子在生殖過(guò)程中的表達(dá)、分布等研究多為探索性，有關(guān)免疫的其他治療多處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)階段；雖然中醫(yī)藥保胎歷史悠久，療效肯定，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和現(xiàn)代中藥藥理學(xué)研究已發(fā)現(xiàn)中藥對(duì)Th1/Th2細(xì)胞因子平衡有著重要的影響，使中醫(yī)藥在診治和預(yù)防流產(chǎn)疾病方面，根據(jù)細(xì)胞因子的類型、表達(dá)而找到有效的作用靶點(diǎn)而有望達(dá)到治愈和預(yù)防的目的，但由于其作用機(jī)理不甚明確，還需我們共同努力進(jìn)一步深入研究探索，以更好的在臨床上推廣，造福于人類。

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Study on the Mechanism of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Incipient Abortion Caused by the Imbalance of Th1/Th2 Cells

SU Yanjiao1,LIU Hongqi2
(1.Grade 2013 Graduate,Shanxi University of Traditional Chinese Medicine,Taiyuan 030619,China; 2.Department of Obstetrics and Gynecology,The Affiliated Hospital of Shanxi Universityof Traditional Chinese Medicine,Taiyuan 030024,China)

Abstract:Spontaneous abortion is a common disease of obstetrics and gynecology.Its mechanism is not clear.Etiology is also more complex,and one of the main reasons is the immunological factor.In recent years,the study found that the pregnancy outcome and the balance of Th1/Th2 have a great relationship.Normal pregnancy is a factor of Th2 type of cell activity,when the Th2 Th1/type cell activity balance tends to shift to the Th1 type cell activity,that is,Th1 type cell activity over expression of the damage to the pregnancy,will lead to miscarriage.This research showed that Chinese medicine in the treatment of this disease has achieved the exact curative effect.The medicine is safe,and has fewer side effects.

Keywords:spontaneous abortion;Th2/Th1 equilibrium;therapy of TCM

收稿日期：（本文編輯：李海燕本文校對(duì)：李海燕2015-11-18）

*通訊作者：15303417371@163.com

doi:10.3969/j.issn.1672-2779.2016.04.070

文章編號(hào)：1672-2779（2016）-04-0146-03